Wagner sendromu (Wagner syndrome), vitreus sıvılaşması ile karakterize herediter retina dejeneratif hastalığıdır. İlk kez 1938’de Wagner tarafından bildirilmiştir. Nedeni, kondroitin sülfat proteoglikan versikanı kodlayan VCAN (CSPG2) genindeki mutasyondur. Otozomal dominant kalıtım gösterir ve tam penetranslıdır; yani VCAN mutasyonu olan tüm hastalar, şiddeti değişmekle birlikte hastalanır.
Tahmini prevalansı milyonda 1’den az olup oldukça nadir bir hastalıktır; literatürde ailesel ve sporadik olgular dahil yaklaşık 100 vaka bildirilmiştir. Belirli bir etnik gruba yatkınlık yoktur; Avrupa, Asya ve Afrika kökenli gibi çeşitli ırklarda rapor edilmiştir. Göz dışı bulgu yoktur ve sistemik komplikasyon görülmez.
Brown ve arkadaşları tarafından 1994’te bildirilen otozomal dominant eroziv vitreoretinopati (ERVR), Wagner sendromu ile aynı genetik nedenden kaynaklandığı bulunmuştur. Ayrıca, Stickler sendromunun oküler sınırlı tipine benzer klinik bulgular gösterdiğinden, gen tanımlanmadan önce aynı hastalık olarak kabul edilmiştir.
Otozomal dominant kalıtım nedeniyle, etkilenmiş bir ebeveynden VCAN mutasyonu alma olasılığı %50’dir. Ebeveynlerin hiçbirinde mutasyon bulunmazsa (de novo mutasyon), kardeşler için risk düşüktür ancak germ hattı mozaisizmi olasılığı nedeniyle genel popülasyondan biraz daha yüksektir. Etkilenmiş bireyin çocuğunun hastalığa yakalanma riski %50’dir.
Wagner sendromunun oküler bulguları çeşitlidir. Aşağıdaki iki gruba ayrılabilir.
Vitreus bulguları
Optik olarak boş vitreus: Yarık lamba mikroskobunda doğrulanan tanımlayıcı bulgu. Vitreus belirgin şekilde sıvılaşmıştır ve Tyndall fenomeni kaybolmuştur.
Avasküler vitreus bantları ve peçeleri: Sıvılaşmış vitreus içinde, ekvatoral retinaya yapışık membranöz ve kord benzeri opasiteler.
Periferik avasküler halkasal vitreus dejenerasyonu: Ekvator yakınında halkasal vitreus dejenerasyon paterni görülür.
Fundus ve retina bulguları
Optik sinir başında damar inversiyonu: inverted papilla olarak da adlandırılır, Wagner sendromu için karakteristik bir bulgudur.
Progresif koroid ve retina atrofisi: Pigment agregasyonu, vasküler kılıflanma, pigmenter latis dejenerasyonu ve periferik atrofi dahil olmak üzere çeşitli değişiklikler gösterir.
Epiretinal membran ve traksiyonel değişiklikler: OCT’de foveaya yapışık, yüksek reflektif membran benzeri bir yapı görülür (yaşa bağlı PVD’den farklı bir patern).
Retina dekolmanı: Hem regmatojen (RRD) hem de traksiyonel tipler görülür. Bazı vakalarda Coats benzeri eksüdatif plaklar da eşlik edebilir.
Retina dekolmanı sıklığı hakkında, İsviçreli bir ailenin takip çalışmasında RRD %14 (ortalama başlangıç yaşı 20), periferik traksiyonel retina dekolmanı tüm gözlerin %25’inde (45 yaş üstünde %55) bulunmuştur. Fransız bir aile çalışmasında, incelenen 12 kişiden 9’unda retina dekolmanı görülmüş ve medyan başlangıç yaşı 8 olmuştur.
Nadir bulgular arasında sferofaki, ektopik fovea, sintilasyonlu vitreus likefaksiyonu, optik atrofi, eksüdatif vitreoretinopati ve üveit de rapor edilmiştir.
Genel popülasyona göre belirgin şekilde daha yüksektir. İsviçreli aile takibinde 45 yaş üstü hastaların %55’inde periferik traksiyonel retina dekolmanı saptanmıştır. Fransız ailede 12 kişiden 9’unda retina dekolmanı gelişmiş ve medyan başlangıç yaşı 8 olmuştur. Sıklık aileler arasında büyük farklılık gösterir.
Wagner sendromunun nedeni yalnızca genetik yatkınlıktır ve bilinen başka bir risk faktörü yoktur.
VCAN geni kromozom 5q13-5q15 üzerinde yer alır ve hücre dışı matriks proteoglikanı olan versikanı kodlar. Versikan, ekzon 7 veya 8 dizisinin varlığına bağlı olarak dört alt tipe (V0-V3) sahiptir. Wagner sendromunda, ekzon 8 içeren alt tiplerin (V0 ve V1) azalması karakteristiktir.
Bildirilen tüm VCAN patojenik varyantları, intron 7 ve 8’deki splice alıcı veya splice verici bölgelerindeki mutasyonlardır ve alternatif splicing anormalliğine neden olur.
Wagner sendromu değerlendirmesi için başvuran hastaların çoğu, yerleşik bir aile öyküsü ile gelir. Aile öyküsü pozitif ve ilgili klinik bulgular varsa klinik tanı mümkündür; aile öyküsü yoksa genetik test kesin tanıya yardımcı olur.
Tanı ve değerlendirme için aşağıdaki testler kullanılır:
| Test | Bulgular / Amaç |
|---|---|
| Tam Alan Elektroretinografi | a ve b dalga genliklerinde azalma (hem çubuk hem koni sistemleri) |
| Floresein Anjiyografi | RPE atrofisi ve koroid kapillerlerinin kaybı |
| OCT / OCTA | Membranöz yapı, retina incelmesi, perivasküler kayıp |
Kesin tanı için en iyi ilk adım, VCAN geninin intron 7 ve 8’deki splice alıcı/verici bölgelerinin dizi analizidir. PCR ile intron 7-ekzon 8 veya ekzon 8-intron 8 sınır bölgeleri çoğaltılır ve heterozigot dizi değişikliği (splice anormalliği) teşhis edilir. Versikan periferik kan lökositlerinde de eksprese edildiğinden, kandan RNA izole edilerek real-time PCR ile ekzon 8 ekspresyonundaki azalma teşhis edilebilir. Hedefli test mevcut değilse, VCAN geninin tam dizi analizi yapılır. VCAN ve ayırıcı tanıdaki diğer sendromların genlerini içeren çoklu gen panelleri de mevcuttur.
Peçe benzeri vitreus dejenerasyonu, familyal eksüdatif vitreoretinopati (FEVR), Stickler sendromu ve Goldmann-Favre sendromuna benzer. Retinal dejenerasyon ilerledikçe, retinitis pigmentosa ve koroidermiden ayırt etmek zorlaşır. Başlıca ayırıcı tanılar şunlardır:
Pozitif aile öyküsü ve karakteristik klinik bulgular (optik olarak boş vitreus, koroidoretinal atrofi) varlığında klinik tanı mümkündür. Kesin tanı için genetik test yapılır ve VCAN geni intron 7-8 splice bölgelerinde mutasyon saptanır. Stickler sendromunun oküler sınırlı tipi klinik olarak benzer olduğundan, genetik test ile ayırım şarttır.
Wagner sendromu için kesin (hastalığı değiştiren) bir tedavi yoktur. Tedavi, eşlik eden durumlara yönelik semptomatik tedavidir ve yılda en az bir kez vitreoretinal uzmanı tarafından düzenli göz muayenesi gereklidir. Ayrıca klinik genetik uzmanına ve genetik danışmana yönlendirme yapılmalıdır.
Katarakt Yönetimi
Katarakt Cerrahisi (GİL yerleştirilmesi): Belirgin rahatsızlığa neden olan kataraktlarda uygulanır. İris neovaskülarizasyonu ve neovasküler glokomu önlemek için ekstrakapsüler ekstraksiyon önerilir.
Arka Kapsül Kesafeti (PCO): Cerrahi sonrası oluşursa YAG lazer arka kapsülotomi ile tedavi edilir.
Retina Hastalıkları Yönetimi
Retina Yırtığı (dekolmansız): Lazer fotokoagülasyon veya kriyoterapi ile tedavi edilir.
Retina Dekolmanı, Makula Traksiyonu, Epiretinal Membran: Vitrektomi (PPV) veya pnömopeksi (retinanın yerine oturtulması) endikedir. Traksiyonel dekolmanda membran ve vitreoretinal adezyonların temizlenmesi gerekir ve retinotomi gerekebilir.
Glokom: Cerrahi gerektirir.
Retina dekolmanı onarımı için PPV’nin başlıca komplikasyonları yeni retina yırtıkları, proliferatif vitreoretinopati (PVR) ve makula deliğidir. Tekrarlayan yırtığı olan hastalarda sıklıkla silikon yağı veya gaz enjeksiyonu gerekir.
Wagner sendromunun patofizyolojisinin merkezinde, VCAN genindeki birleştirme (splicing) anormalliğinin versikan yapısını değiştirerek vitreusun erken sıvılaşmasına yol açması yer alır.
VCAN geni, kromozom 5q13-15 üzerinde bulunur ve hücre dışı matriksin büyük bir proteoglikanı olan versikanı kodlar. Versikan, ekzon 7 veya 8’in varlığına bağlı olarak dört alt tipe (V0-V3) sahiptir. Normalde, versikanın glikozaminoglikan (GAG) bölgesi, kollajen fibrillerinin yapışmasını engelleyerek vitreusun jel benzeri yapısını korur.
Wagner sendromunda, intron 7 veya 8’deki splice alıcı/verici bölge mutasyonları, alternatif birleştirmede anormalliğe yol açar ve ekzon 8 içeren alt tipler (V0 ve V1) azalır. Sonuç olarak, versikandaki glikozaminoglikan miktarı büyük ölçüde azalır, kollajen fibrilleri agregasyona uğrar ve vitreusun erken sıvılaşması meydana gelir. Sıvılaşmış vitreus boşluğunda membranöz ve kord benzeri opasiteler kalır ve bunlar ekvatoriyal retinaya veya dejeneratif retinaya yapışarak traksiyona neden olur.
Bu dizi değişiklik, vitreus sıvılaşması, perde oluşumu, retina traksiyonu ve daha ileri retinokoroidal atrofiye giden patofizyolojinin temelini oluşturur. Tam penetrans gösterdiğinden, VCAN mutasyonu taşıyan tüm bireyler bir miktar vitreus dejenerasyonu sergiler.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
