متلازمة فاغنر (Wagner syndrome) هي مرض تنكس شبكي وراثي يتميز بتسييل الجسم الزجاجي. تم الإبلاغ عنها لأول مرة بواسطة Wagner في عام 1938. السبب هو طفرة في جين VCAN (CSPG2) الذي يشفر بروتيوغليكان كبريتات الكوندرويتين فيرسيكان. يظهر وراثة جسمية سائدة مع اختراق كامل، أي أن جميع المرضى الذين لديهم طفرة VCAN يصابون بالمرض بدرجات متفاوتة.
يقدر معدل الانتشار بأقل من 1 لكل مليون شخص، وهو مرض نادر جدًا، مع حوالي 100 حالة فقط مبلغ عنها في الأدبيات بما في ذلك العائلات والحالات المتفرقة. لا يوجد انحياز عرقي معين، وقد تم الإبلاغ عنه في أعراق متنوعة مثل الأوروبيين والآسيويين والأفارقة. لا توجد أعراض خارج العين ولا مضاعفات جهازية.
تم اكتشاف أن اعتلال الشبكية الزجاجي التآكلي (ERVR) السائد جسديًا، الذي أبلغ عنه براون وآخرون في عام 1994، يحدث لنفس السبب الوراثي لمتلازمة فاغنر. كما أنه يظهر مظاهر سريرية مشابهة للنوع العيني المحدد من متلازمة ستيكلر، مما جعله يُعتبر نفس المرض قبل تحديد الجين.
نظرًا لأنها وراثة جسدية سائدة، فإن احتمال وراثة طفرة VCAN من أحد الوالدين المصابين هو 50%. إذا لم يتم العثور على طفرة لدى أي من الوالدين (طفرة جديدة)، فإن خطر الإصابة لدى الأشقاء منخفض، لكنه أعلى قليلاً من عامة السكان بسبب احتمال وجود فسيفساء الخلايا الجرثومية. خطر إصابة أطفال الشخص المصاب هو 50%.
تتنوع مظاهر العين في متلازمة فاغنر. يمكن تقسيمها إلى مجموعتين رئيسيتين.
نتائج الجسم الزجاجي
الجسم الزجاجي الفارغ بصريًا: نتيجة تعريفية تُرى بالمصباح الشقي. يحدث تسييل شديد للجسم الزجاجي مع اختفاء ظاهرة تيندال.
حبال وأغطية زجاجية لاوعائية: عتامات غشائية وحبلية داخل الجسم الزجاجي المسال تلتصق بشبكية المنطقة الاستوائية.
تنكس زجاجي حلقي لاوعائي محيطي: نمط حلقي من التنكس الزجاجي بالقرب من خط الاستواء.
نتائج قاع العين والشبكية
انعكاس مسار الأوعية الدموية في القرص البصري: يُسمى أيضًا الحليمة المقلوبة، وهو علامة مميزة لمتلازمة فاغنر.
ضمور المشيمية والشبكية التدريجي: يظهر بتغيرات متنوعة تشمل تجمع الصباغ، أغلفة الأوعية، التنكس الشبكي المشبكي، والضمور المحيطي.
الغشاء فوق الشبكي والتغيرات الجرّية: في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، يُلاحظ بنية عاكسة عالية تشبه الغشاء ملتصقة حول النقرة (نمط مختلف عن انفصال الجسم الزجاجي الخلفي المرتبط بالعمر).
انفصال الشبكية: يحدث كلا النوعين: الانفصال الشبكي الناتج عن تمزق (RRD) والانفصال الجرّي. بعض الحالات تظهر بقع نضحية تشبه مرض كوتس.
حول تواتر انفصال الشبكية: في متابعة عائلة سويسرية، كان معدل RRD 14% (متوسط عمر البداية 20 عامًا)، والانفصال الشبكي الجرّي المحيطي في 25% من جميع العيون (55% لمن تزيد أعمارهم عن 45 عامًا). في دراسة لعائلة فرنسية، وُجد انفصال الشبكية في 9 من 12 شخصًا، بمتوسط عمر بداية 8 سنوات.
من النتائج النادرة: العدسة الكروية، النقرة المنتبذة، التحلل الزجاجي الوميضي، ضمور العصب البصري، اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي، والتهاب العنبية.
أعلى بكثير مقارنة بعامة السكان. في متابعة عائلة سويسرية، وُجد انفصال شبكي جرّي محيطي في 55% من المرضى فوق 45 عامًا. في عائلة فرنسية، حدث انفصال الشبكية في 9 من 12 شخصًا، بمتوسط عمر بداية 8 سنوات. يختلف التواتر بشكل كبير بين العائلات.
سبب متلازمة فاغنر هو الاستعداد الوراثي فقط، ولا توجد عوامل خطر أخرى معروفة.
يقع جين VCAN على الكروموسوم 5q13-15، ويشفر بروتيوغليكان المصفوفة خارج الخلية فيرسيكان. يوجد للفيرسيكان أربعة أنماط فرعية (V0-V3) اعتمادًا على وجود تسلسل الإكسون 7 أو 8. في متلازمة فاغنر، ينخفض النمطان الفرعيان اللذان يحتويان على الإكسون 8 (V0 وV1) بشكل مميز.
جميع الطفرات الممرضة المبلغ عنها في VCAN هي طفرات في مواقع الوصل (مستقبلات أو مانحات الالتصاق) في الإنترونات 7 و8، مما يسبب خللاً في التوصيل البديل.
يأتي العديد من المرضى الذين يخضعون لتقييم متلازمة فاغنر ولديهم تاريخ عائلي مؤكد. إذا كان التاريخ العائلي إيجابيًا مع وجود نتائج سريرية مقابلة، يمكن إجراء التشخيص السريري. في حالة عدم وجود تاريخ عائلي، يساعد الاختبار الجيني في تأكيد التشخيص.
تُستخدم الفحوصات التالية للتشخيص والتقييم:
| الفحص | النتائج / الغرض |
|---|---|
| تخطيط كهربية الشبكية لكامل المجال | انخفاض سعة الموجات a و b (في كل من النظام العصوي والمخروطي) |
| تصوير الأوعية بالفلوريسين | ضمور الظهارة الصباغية للشبكية وفقدان الشعيرات الدموية المشيمية |
| OCT / OCTA | بنية غشائية، ترقق الشبكية، فقدان حول الأوعية الدموية |
لتأكيد التشخيص، فإن تحليل تسلسل مواقع الوصل (المستقبل والمانح) في الإنترون 7 و8 من جين VCAN هو الخطوة الأولى المثلى. يتم تضخيم منطقة الحدود بين الإنترون 7 والإكسون 8 أو بين الإكسون 8 والإنترون 8 بواسطة PCR، وتشخيص التغير المتغاير في تسلسل القواعد (شذوذ الوصل). نظرًا لأن الفيرسيكان يُعبر عنه أيضًا في كريات الدم البيضاء المحيطية، يمكن استخراج RNA من الدم وتشخيص انخفاض التعبير عن الإكسون 8 بواسطة PCR اللحظي. إذا لم يكن الاختبار المستهدف متاحًا، يتم إجراء تحليل تسلسل لجين VCAN بأكمله. تتوفر أيضًا لوحات متعددة الجينات تشمل VCAN وجينات المتلازمات الأخرى المدرجة في التشخيص التفريقي.
يشبه التنكس الزجاجي الشبيه بالحجاب اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي (FEVR)، ومتلازمة ستيكلر، ومتلازمة غولدمان-فافر. عندما يتقدم التنكس الشبكي، يصبح التمييز بين التهاب الشبكية الصباغي والكورويديريميا صعبًا. الأمراض التفريقية الرئيسية هي كما يلي:
إذا كان التاريخ العائلي إيجابيًا وكانت هناك نتائج سريرية مميزة (جسم زجاجي فارغ بصريًا، ضمور المشيمية والشبكية)، يمكن إجراء التشخيص السريري. للتأكيد، يتم إجراء اختبار جيني لتحديد الطفرات في مواقع الوصل في الإنترون 7 و8 من جين VCAN. نظرًا لتشابه النتائج السريرية مع النوع العيني المحدود لمتلازمة ستيكلر، فإن التمييز عن طريق الاختبار الجيني ضروري.
لا يوجد علاج جذري (معدل للمرض) لمتلازمة فاغنر. يعتمد العلاج على علاج الأعراض وفقًا للحالات المرضية المصاحبة، ويتطلب فحوصات عينية دورية من قبل أخصائي الشبكية والجسم الزجاجي مرة واحدة على الأقل سنويًا. كما يجب إحالة المريض إلى أخصائي الوراثة السريرية ومستشار الوراثة.
التعامل مع إعتام عدسة العين (الساد)
جراحة إعتام عدسة العين (زرع العدسة داخل العين): تُجرى في حالات إعتام عدسة العين التي تسبب ضعفًا كبيرًا في الرؤية. يُوصى بإجراء الاستخراج خارج المحفظة لمنع حدوث أوعية دموية جديدة في القزحية أو الجلوكوما الوعائية الجديدة.
إعتام عدسة العين الثانوي (PCO): إذا حدث بعد الجراحة، يُعالج باستخدام الليزر YAG لشق المحفظة الخلفية.
التعامل مع أمراض الشبكية
تمزق الشبكية (بدون انفصال): يُعالج بالتخثير الضوئي بالليزر أو التجميد.
انفصال الشبكية، الجر الزجاجي البقعي، الغشاء فوق الشبكي: يُستخدم استئصال الزجاجية (PPV) أو رأب الشبكية الهوائي (pneumopexy). في حالات انفصال الشبكية الجري، يلزم إزالة الأغشية والالتصاقات الزجاجية الشبكية، وقد يتطلب ذلك بضع الشبكية (retinotomy).
الجلوكوما (المياه الزرقاء): تخضع للعلاج الجراحي.
تشمل المضاعفات الرئيسية لاستئصال الزجاجية (PPV) لإصلاح انفصال الشبكية: تمزقات شبكية جديدة، اعتلال الشبكية الزجاجي التكاثري (PVR)، وثقب البقعة. غالبًا ما يحتاج المرضى الذين يعانون من تمزقات متكررة إلى حقن زيت السيليكون أو الغاز.
يتمحور مرض متلازمة فاغنر حول خلل في التوصيل الجيني لـ VCAN مما يغير بنية الفيرسيكان ويؤدي إلى التميع المبكر للجسم الزجاجي.
يقع جين VCAN على الكروموسوم 5q13-15 ويشفر الفيرسيكان، وهو بروتيوغليكان كبير في المصفوفة خارج الخلية. يوجد للفيرسيكان أربعة أنماط فرعية (V0-V3) اعتمادًا على وجود الإكسون 7 أو 8. في الحالة الطبيعية، تمنع منطقة الجليكوزامينوغليكان في الفيرسيكان التصاق ألياف الكولاجين الدقيقة، مما يحافظ على الطبيعة الهلامية للجسم الزجاجي.
في متلازمة فاغنر، تؤدي الطفرات في مواقع الوصل (المستقبل أو المانح) في الإنترون 7 أو 8 إلى خلل في التوصيل البديل، مما يقلل من الأنماط الفرعية التي تحتوي على الإكسون 8 (V0 و V1). ونتيجة لذلك، ينخفض محتوى الجليكوزامينوغليكان في الفيرسيكان بشكل كبير، مما يسبب تجمع ألياف الكولاجين الدقيقة ويؤدي إلى التميع المبكر للجسم الزجاجي. تبقى عكارة غشائية وحبلية في التجويف الزجاجي المميع، وتلتصق بشبكية خط الاستواء أو الشبكية المتغيرة، مما يسبب الجر.
هذه السلسلة من التغيرات هي أساس المرض الذي يؤدي إلى التميع الزجاجي، وتشكل الحجاب، وجر الشبكية، وفي النهاية ضمور المشيمية والشبكية. نظرًا لكونه كامل النفاذية، فإن جميع الأفراد الذين يحملون طفرة VCAN يظهرون بعض التنكس الزجاجي.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
