متلازمة آشر (Usher syndrome; USH) هي مرض وراثي نادر يتميز بفقدان البصر التدريجي وفقدان السمع الحسي العصبي (sensorineural hearing loss; SNHL). قد يصاحبه أيضًا خلل في الوظيفة الدهليزية. وصفها لأول مرة فون غريفه (Albrecht von Graefe) في عام 1858، وأوضح طبيب العيون الاسكتلندي تشارلز آشر (Charles Usher) طبيعتها الوراثية1).
في اليابان، تم تصنيفها كمرض نادر محدد من قبل الدولة (أحد 110 مرضًا بموجب قانون الأمراض النادرة) بشكل منفصل عن RP. يبلغ معدل الانتشار في اليابان حوالي 6.7 لكل 100,000 نسمة، وهو ضمن النطاق العالمي المقدر بـ 4-17 لكل 100,000 نسمة1).
تسبب متلازمة آشر (USH) أكثر من 50% من حالات فقدان السمع الوراثي المصحوب بضعف البصر، وتشارك في 3-6% من حالات فقدان السمع الخلقي 1). يُقدر معدل الإصابة في الولايات المتحدة بحوالي 1 من كل 23,000 شخص.
تتبع متلازمة آشر نمط وراثة جسمي متنحي، ويزداد معدل الإصابة في المجتمعات التي يكثر فيها زواج الأقارب 2). تم تحديد 13 جينًا مسببًا و16 موقعًا جينيًا حتى الآن.
سريريًا، تُصنف إلى ثلاثة أنماط فرعية رئيسية، وقد تم اقتراح النمط USH4 مؤخرًا 1).
| النوع | خصائص فقدان السمع | الوظيفة الدهليزية | وقت ظهور التهاب الشبكية الصباغي |
|---|---|---|---|
| USH1 | خلقي، شديد إلى عميق | غائبة | حوالي سن 10 سنوات |
| USH2 | خلقي، خفيف إلى شديد | طبيعية | بعد البلوغ |
| USH3 | تقدمي | متفاوت | متفاوت |
متلازمة آشر معترف بها كأحد الأمراض النادرة المحددة (110 مرضًا بموجب قانون الأمراض النادرة) التي تحددها الدولة. يتم تصنيفها كمفهوم مرض مستقل عن التهاب الشبكية الصباغي، وتكون مؤهلة للحصول على دعم التكاليف الطبية.
في متلازمة آشر، تشكل فقدان السمع، وانخفاض الرؤية، واضطراب التوازن الأعراض الثلاثة الرئيسية. يختلف وقت ظهور الأعراض وشدتها بشكل كبير حسب النوع الفرعي.
الأعراض المتعلقة بفقدان السمع
الأعراض المتعلقة بالرؤية
أعراض اضطراب التوازن
تتركز العلامات السريرية على نتائج فحص قاع العين المرتبطة بالتهاب الشبكية الصباغي.
نتائج فحص قاع العين
تضيق الأوعية الدموية الشبكية: تصبح الشرايين ضيقة بشكل ملحوظ.
ترسبات صبغية على شكل شويكات عظمية: تظهر ترسبات صبغية على شكل شويكات عظمية في الشبكية الطرفية المتوسطة. يحدث ذلك نتيجة هجرة الخلايا الظهارية الصبغية الشبكية إلى الشبكية العصبية.
شحوب القرص البصري: يشير إلى ضمور العصب البصري، ويظهر بلون شاحب شمعي.
الوذمة البقعية الكيسية (CME): تحدث في 8-60% من جميع الحالات، وهي سبب مهم لانخفاض حدة البصر.
الفيزيولوجيا الكهربية والتصوير
تخطيط كهربية الشبكية (ERG): يحدث انخفاض في سعة استجابة العصي أولاً، يليه انخفاض في استجابة المخاريط. وهو ضروري للتشخيص الوظيفي لالتهاب الشبكية الصباغي.
التألق الذاتي لقاع العين (FAF): مناطق منخفضة التألق بشكل بقعي تعكس ضمور الظهارة الصبغية الشبكية.
فحص المجال البصري: يبدأ بعيوب في المجال البصري المحيطي المتوسط، ثم يتقدم بشكل مركزي. في محيط جولدمان، تكون “العتمة الحلقية” مميزة.
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): مفيد لتقييم الوذمة البقعية وتأكيد ترقق طبقة المستقبلات الضوئية.
قد تظهر حاملات متلازمة آشر كالتهاب الشبكية الصباغي بدون صباغ (sin pigmento). تم الإبلاغ عن حالات لحاملات جين USH1C تفتقر إلى التصبغ العظمي وتصل حدة البصر إلى حوالي 0.1، مما يشير إلى أن الحاملات قد تظهر نمطًا ظاهريًا مشابهًا لالتهاب الشبكية الصباغي 2).
قد تترافق متلازمة آشر نادرًا مع التهاب القزحية المتغاير اللون لفوكس (FHU) أو انقلاب القزحية الخلقي (ectropion uvea). نسبة مرضى التهاب الشبكية الصباغي الذين يتفاعلون مع المستضد S (retinal S-antigen) مرتفعة لدى مرضى آشر (حوالي 80%)، مما يشير إلى وجود صلة بين آشر وFHU 5).
كما تم الإبلاغ عن حالة ورم وعائي متكاثر في الشبكية (VPT) ثنائي الجانب مرتبط بـ MYO7A المرتبط بآشر. أنثى تبلغ من العمر 13 عامًا أصيبت بورم وعائي متكاثر مدمر في العين اليسرى (OS) وزرق وعائي حديث، وبعد حوالي 3 سنوات تم اكتشاف ورم وعائي متكاثر بدون أعراض في العين اليمنى (OD) 3). من المهم عدم إرجاع انخفاض حدة البصر لدى مرضى التهاب الشبكية الصباغي إلى التهاب الشبكية الصباغي فقط، بل البحث بنشاط عن مضاعفات مثل الورم الوعائي المتكاثر 3).
تحدث الوذمة البقعية الكيسية لدى 8-60% من مرضى آشر، ولا تحدث لدى جميع الحالات. الوذمة البقعية الكيسية هي سبب مهم لانخفاض حدة البصر، ويوصى بالكشف المبكر من خلال فحوصات OCT المنتظمة. راجع قسم “طرق العلاج القياسية” للحصول على التفاصيل.
متلازمة آشر هي مرض وراثي يتبع نمط الوراثة الجسدية المتنحية، ولا توجد عوامل خطر بيئية. إذا كان كلا الوالدين حاملين، فإن احتمال إصابة الطفل هو 25%.
حاليًا، تم تحديد 13 جينًا مسببًا.
الجينات المرتبطة بـ USH1 (6 أنواع): MYO7A، USH1C، CDH23، PCDH15، USH1G (SANS)، CIB2
تمثل طفرات MYO7A حوالي 50% من حالات USH1، وهي الأكثر شيوعًا 1). طفرات USH1C تشفر بروتين هارمونين، وهو ضروري للاستقبال الميكانيكي في الخلايا الشعرية للقوقعة 2). طفرات CDH23 تسبب USH1 وترتبط أيضًا بأعراض تشبه الفصام والاضطراب ثنائي القطب 4). طفرات USH1G (بروتين SANS) نادرة (0-4% من USH1) ولكنها قد تظهر نمطًا ظاهريًا شديدًا 6).
جينات مرتبطة بـ USH2 (3 أنواع): USH2A (usherin)، ADGRV1 (GPR98)، WHRN (whirlin)
USH2A هو الأكثر شيوعًا، وهو الجين الرئيسي المسبب لـ USH21). الطفرة الممرضة الأكثر شيوعًا هي c.2299delG، وتكثر في المجموعات الأوروبية1). يمكن أن تسبب طفرات USH2A أيضًا التهاب الشبكية الصباغي غير المتلازمي، وفي هذه الحالة تكون الطفرات غالبًا من النوع المحافظ جزئيًا على الوظيفة، مما يسبب تنكس الشبكية فقط مع الحفاظ على البنية السمعية1).
جينات مرتبطة بـ USH3 (نوعان): CLRN1 (clarin-1)، HARS1
يشكل USH3 2-4% من جميع الحالات، وهو الأكثر ندرة، ويكثر في اليهود الأشكناز والفنلنديين (تأثير المؤسس)1).
USH4 (النمط غير النمطي): تؤدي طفرات جين ARSG (arylsulfatase G) إلى ظهور فقدان السمع وضعف البصر حوالي سن الأربعين. يتميز تغير الشبكية بضمور حلقي حول البقعة، وهو مختلف عن الأنواع الفرعية الأخرى لـ USH1,7).
ليس بالضرورة. بعض طفرات USH2A (خاصة الطفرات المغلوطة المحافظة جزئيًا على الوظيفة) تسبب التهاب الشبكية الصباغي غير المتلازمي دون فقدان السمع. بينما ترتبط طفرات فقدان الوظيفة (القطع، طفرات الوصل الشديدة) بالنمط الظاهري النموذجي لـ USH2 الذي يشمل السمع والبصر1).
يتطلب التشخيص المؤكد لمتلازمة آشر تقييمًا متكاملًا من عدة تخصصات.
تعتمد معايير التشخيص على النتائج الجينية، وشدة الأعراض، ونمط التقدم، وعمر البداية، ووجود اضطراب دهليزي1). في الآونة الأخيرة، تم التشكيك في موثوقية التمييز بين الأنواع الفرعية بناءً على اختلاف النمط الظاهري الدهليزي، وأصبح التأكيد بالفحص الجيني مهمًا1).
الفحوصات العينية
فحوصات السمع والتوازن
الفحص الجيني
الفحص الجيني هو الأداة التشخيصية الأكثر تأكيدًا 2). يُوصى باستخدام لوحة جينية تضم 14 جينًا أو أكثر بتقنية التسلسل من الجيل التالي (NGS) 6).
كأمثلة على أهمية التشخيص الجيني، تم الإبلاغ عن حالات عديدة اشتبه فيها إصابة بمتلازمة آشر (USH) بسبب الصمم الخلقي، ضعف البصر، واضطراب التوازن، ولكن تحليل الإكسوم كشف عن أمراض أخرى غير USH (مثل متلازمة ألستروم أو طفرة TUBB4B) 8). عندما يتداخل الصمم الوراثي مع ضعف البصر، يجب أيضًا مراعاة جينات غير USH مثل ALMS1 وTUBB4B وCEP78 وABHD12 وPRPS1 في التشخيص التفريقي 8).
حاليًا، لا يوجد علاج جذري لمتلازمة آشر. الهدف من الإدارة هو تعظيم الوظائف الحسية المتبقية وتحسين جودة الحياة.
تم الإبلاغ عن حالة لطفلة تبلغ من العمر 4 سنوات لديها طفرة في USH2A، حيث تحسنت قدرتها السمعية بعد زرع قوقعي، مما أدى إلى تحسين مهارات اللغة والتواصل. يُوصى بالتدخل المبكر قدر الإمكان (قبل سن الثانية) في حالات فقدان السمع الخلقي9).
مزيج من تضيق المجال البصري (الرؤية النفقية) والعشى الليلي المرتبط بالتهاب الشبكية الصباغي مع الخلل الدهليزي يزيد بشكل كبير من خطر الحوادث. يُوصى بممارسة الأنشطة الرياضية تحت إشراف مناسب مع الاستفادة من الإحساس الجسدي كتعويض. من المهم اتخاذ تدابير لمنع السقوط عند تقدم تضيق المجال البصري.
زراعة القوقعة تستحق النظر في جميع الأنواع. في USH1، تكون المعينات السمعية محدودة الفعالية، لذا فإن زراعة القوقعة مهمة بشكل خاص. في USH2 وUSH3، غالبًا ما تكون المعينات السمعية فعالة، لكن زراعة القوقعة تظل خيارًا. التدخل المبكر (قبل سن الثانية) يساهم بشكل كبير في تطور اللغة 9).
تُصنف متلازمة آشر على أنها اضطراب في وظيفة الأهداب الأولية (ciliopathy)، حيث يكمن أساس المرض في خلل وظيفي في مركب بروتيني مشترك بين الخلايا الحسية في الأذن الداخلية والشبكية 1).
تعتمد حزم الأهداب الساكنة (stereocilia bundles) في الخلايا الشعرية القوقعية على شبكة بروتينات أشر للحفاظ على سلامتها الهيكلية. تؤدي طفرات جينات USH إلى إعاقة آليتين رئيسيتين في الأذن الداخلية:
يشكل USH1 و USH2 مركبات بروتينية مختلفة. مركب USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) ضروري لاستقرار الوصلات الكاحلية (ankle links) للأهداب الساكنة، وتدميره يعطل النقل الميكانيكي الحسي 1).
يوجد في الوصلة بين القطعة الداخلية والخارجية للخلايا المستقبلة للضوء مركب الغشاء المحيط بالهدب (periciliary membrane complex; PMC)، والذي يعمل كحاجز انتشار يتحكم في النقل إلى القطعة الخارجية.
يحتوي جين USH2A على حوالي 800 كيلو قاعدة و 72 إكسونًا. بروتين Usherin المشفر هو بروتين عبر غشائي متعدد المجالات (يشتمل على زخارف لامينين EGF، وتكرارات فيبرونيكتين من النوع الثالث، ومجال بنتاكسين)، ويعمل في كل من القوقعة والشبكية 1). طفراته واسعة الطيف، حيث تسبب طفرات الاقتطاع النمط الظاهري الكامل لـ USH2، بينما قد تسبب طفرات الاستبدال (missense) اعتلال الشبكية الصباغي غير المتلازمي فقط 1).
مركب بروتينات أشر هو تجمع متعدد البروتينات ضروري لوظيفة الأهداب، ويشبه BBSome في موقعه، وتدميره يؤدي إلى تنكس حسي متلازمي 1).
يقع جين USH1G على الكروموسوم 17q24-25، ويشفر بروتين SANS (بروتين سقالة يحتوي على تكرارات أنكرين ومجال SAM) 6). يُعبر عن SANS في الخلايا الشعرية القوقعية، والأعضاء الدهليزية، والشبكية، والمخيخ، والخصيتين، ويتعاون مع بروتين USH1C (هارمونين) لتشكيل مركب USH1. طفرات USH1G نادرة (0-4%) ولكنها تظهر النمط الظاهري الشديد النموذجي لـ USH1 6).
تم الإبلاغ عن أنه عندما يتواجد طفرة في جين MYO7A مع طفرة في جين Calreticulin (CALR) لدى مرضى متلازمة آشر، يمكن أن يؤدي ذلك إلى ضعف التصاق خلايا عضلة القلب وخلل وظيفي في الميتوكوندريا، مما قد يسبب اعتلال عضلة القلب التوسعي الفريد 10). في الخلايا الليفية للمرضى، انخفضت قدرة إنتاج ATP بنحو 20-30%، ولوحظ انخفاض إضافي بنسبة 30% تحت تحميل الجالاكتوز 10). يساهم ضعف ديناميكيات الهيكل الخلوي الناتج عن طفرة MYO7A أيضًا في توزيع غير طبيعي للميتوكوندريا في عضلة القلب 10).
نعم، تم الإبلاغ عن وجود أعراض نفسية (مثل الاكتئاب والقلق وأعراض تشبه الفصام) لدى 4-23% من مرضى متلازمة آشر 4). تم اقتراح ثلاث فرضيات كأسباب: ① الإجهاد النفسي المصاحب لفقدان الحواس، ② التشوهات العصبية (مثل ضمور المخيخ والدماغ)، ③ التعبير المتعدد لجينات متلازمة آشر (مثل ارتباط طفرة CDH23 بالفصام) 4). التقييم المستمر للصحة النفسية مهم.
العلاج الجيني بـ AAV لـ MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): تجارب المرحلة 1/2 جارية باستخدام ناقل AAV يحمل جين MYO7A. نظرًا لأن تسلسل الترميز لـ MYO7A يبلغ حوالي 6.7 كيلو قاعدة، وهو ما يتجاوز سعة التعبئة القياسية لـ AAV، تم تطوير استراتيجيات ناقل مزدوج مجزأ ونواقل لنتي فيروسية كبيرة السعة 1).
العلاج بالأوليغونوكليوتيدات المضادة للاتجاه (ASO): تم تطوير مستحضر ASO يستهدف طفرة الإنترون العميقة في إكسون 13 من جين USH2A (c.7595-2144A>G). هذا هو علاج موجه لواحدة من أكثر الطفرات المسببة للأمراض شيوعًا في USH2A 1).
N-أسيتيل سيستئين (NAC): يتم تقييم تأثيره كمضاد أكسدة فموي في إبطاء تقدم التنكس الشبكي.
BF844: مركب جزيئي صغير يستهدف طفرة CLRN1 المرتبطة بـ USH3 في مرحلة ما قبل السريرية 1).
بفضل التقدم في تقنيات الفحص الجيني، أصبح من الممكن إجراء تشخيص جيني دقيق يشمل الأنواع غير النمطية مثل USH4. يتطور تطوير العلاجات الجزيئية المستهدفة بناءً على النمط الجيني بسرعة، ومن المتوقع أن يكون العلاج الجيني علاجًا مستقبليًا واعدًا 1). إن أهمية التشخيص الجيني الدقيق في هذه المرحلة كبيرة، حيث يمكن من خلال التشخيص الجيني المبكر تحديد المؤهلين للعلاجات الجينية المستهدفة التي سيتم تطويرها في المستقبل 8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
