A síndrome de Usher (Usher syndrome; USH) é uma doença hereditária rara caracterizada por perda progressiva da visão e perda auditiva neurossensorial (sensorineural hearing loss; SNHL). Em alguns casos, também há disfunção vestibular. Foi relatada pela primeira vez por von Graefe (Albrecht von Graefe) em 1858, e o oftalmologista escocês Charles Usher elucidou sua natureza hereditária1).
No Japão, é designada como uma doença rara específica (uma das 110 doenças da Lei de Doenças Raras) separadamente da RP. A prevalência no Japão é de aproximadamente 6,7 por 100.000 habitantes, dentro da faixa estimada global de 4 a 17 por 100.000 habitantes1).
A USH representa mais de 50% dos casos de perda auditiva e deficiência visual hereditárias, e está envolvida em 3–6% dos casos de perda auditiva congênita 1). Nos EUA, estima-se uma incidência de cerca de 1 em 23.000 pessoas.
A USH segue um padrão de herança autossômico recessivo, e a incidência é maior em populações com alta taxa de casamentos consanguíneos 2). Atualmente, 13 genes causadores e 16 loci gênicos foram identificados.
Clinicamente, é classificada em três subtipos principais, e recentemente o USH4 foi proposto 1).
QA síndrome de Usher é uma doença rara designada no Japão?
A
A síndrome de Usher é reconhecida como uma das doenças raras designadas (110 doenças pela Lei de Doenças Raras) pelo governo. É designada como um conceito de doença independente da RP e é elegível para auxílio financeiro médico.
Na síndrome de Usher, perda auditiva, diminuição da visão e distúrbio de equilíbrio são os três sintomas principais. A idade de início e a gravidade dos sintomas variam amplamente de acordo com o subtipo.
Sintomas relacionados à perda auditiva
USH1: SNHL bilateral grave a profundo desde o nascimento. O efeito dos aparelhos auditivos é limitado e o desenvolvimento da linguagem é significativamente prejudicado.
USH2: SNHL congênito, mas leve a grave. Frequentemente apresenta um audiograma inclinado com preservação relativa das frequências baixas e perda auditiva acentuada nas frequências altas 1). Em muitos casos, não piora com o tempo.
USH3: SNHL progressivo ocorre após a aquisição da linguagem, levando eventualmente a perda auditiva grave 1).
Sintomas relacionados à visão
Cegueira noturna (nictalopia): Diminuição da visão em locais escuros. Reflete a diminuição da função dos bastonetes e aparece como um sintoma precoce da RP.
Estreitamento do campo visual: Progride gradualmente da periferia para o centro. Pode levar à visão em túnel (campo visual estreito como um tubo).
Diminuição da acuidade visual: Com a progressão da doença, a acuidade visual central também diminui.
Sintomas relacionados ao distúrbio de equilíbrio
USH1: Devido à perda da função vestibular, o início da marcha é atrasado (frequentemente não andam até os 18 meses) e o equilíbrio é significativamente prejudicado1).
USH2: Função vestibular normal.
USH3: Cerca de 50% dos pacientes apresentam disfunção vestibular1).
Os achados clínicos centram-se nos achados de fundo de olho da RP.
Achados de fundo de olho
Estreitamento dos vasos retinianos: As artérias tornam-se acentuadamente finas.
Depósitos pigmentares em forma de espícula óssea: Observam-se depósitos pigmentares em forma de espícula óssea na retina periférica média. Resultam da migração das células do epitélio pigmentar da retina para a retina neural.
Palidez do disco óptico: Indica atrofia do nervo óptico, com coloração pálida cerosa.
Edema macular cistóide (EMC): Ocorre em 8-60% de todos os casos e é uma causa importante de diminuição da acuidade visual.
Eletrofisiologia e imagem
Eletrorretinografia (ERG): A diminuição da amplitude da resposta dos bastonetes ocorre primeiro, seguida pela diminuição da resposta dos cones. Essencial para o diagnóstico funcional da RP.
Autofluorescência de Fundo (FAF): Áreas hipofluorescentes em placas que refletem atrofia do EPR.
Exame de Campo Visual: Inicia com defeitos no campo visual periférico médio, progredindo centripetamente. No perímetro de Goldmann, o “escotoma anular” é característico.
OCT: Útil para avaliar edema macular e confirmar afinamento da camada de fotorreceptores.
Portadores da síndrome de Usher podem, às vezes, manifestar-se como retinite pigmentosa sem pigmento (sin pigmento). Foram relatados casos em portadores do gene USH1C que não apresentam pigmento em espículas ósseas e com acuidade visual reduzida para cerca de 0,1, indicando que portadores de Usher podem apresentar fenótipos semelhantes à RP2).
A síndrome de Usher raramente pode ser acompanhada de uveíte heterocrômica de Fuchs (FHU) ou ectrópio da úvea congênito. A proporção de pacientes com RP que reagem ao antígeno S da retina é alta em pacientes com Usher (cerca de 80%), sugerindo uma associação entre Usher e FHU 5).
Também foi relatado um caso de tumor vasoproliferativo da retina (VPT) bilateral associado ao MYO7A Usher. Uma mulher de 13 anos desenvolveu VPT destrutivo e glaucoma neovascular no olho esquerdo (OS), e cerca de 3 anos depois, um VPT assintomático foi descoberto no olho direito (OD) 3). É importante não atribuir a perda de visão em pacientes com RP apenas à RP, mas procurar ativamente complicações como VPT 3).
QO edema macular cistóide (EMC) ocorre em todos os pacientes com Usher?
A
O edema macular cistóide ocorre em 8-60% dos pacientes com Usher, não ocorrendo em todos os casos. O edema macular cistóide é uma causa importante de redução da acuidade visual, e a detecção precoce por meio de exames de OCT regulares é recomendada. Consulte a seção “Métodos de Tratamento Padrão” para detalhes.
A síndrome de Usher é uma doença genética com padrão de herança autossômico recessivo, e não há fatores de risco ambientais. Se ambos os pais são portadores, a probabilidade de a criança ser afetada é de 25%.
Mutações no MYO7A representam cerca de 50% dos casos de USH1, sendo as mais frequentes 1). Mutações no USH1C codificam a proteína harmonina, essencial para a mecanotransdução nas células ciliadas da cóclea 2). Mutações no CDH23 causam USH1 e também foram relatadas como associadas a sintomas semelhantes à esquizofrenia e transtorno bipolar 4). Mutações no USH1G (proteína SANS) são raras (0-4% do USH1), mas podem apresentar fenótipos graves 6).
USH2A é o mais frequente e o principal gene causador do USH21). A mutação patogênica mais comum é c.2299delG, especialmente em populações europeias1). Mutações no USH2A também podem causar RP não sindrômica; nesse caso, as mutações são frequentemente do tipo que preserva parcialmente a função, causando apenas degeneração retiniana enquanto a estrutura auditiva permanece intacta1).
Genes relacionados ao USH3 (2 tipos): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 representa 2–4% de todos os casos, sendo o mais raro, e é mais comum em judeus asquenazes e finlandeses (efeito fundador)1).
USH4 (tipo atípico): Mutações no gene ARSG (arilsulfatase G) causam perda auditiva e deficiência visual por volta dos 40 anos. A alteração retiniana é caracterizada por atrofia anelar ao redor da mácula, diferente de outros subtipos de USH1,7).
QA mutação no USH2A sempre leva ao USH2?
A
Nem sempre. Algumas mutações no USH2A (especialmente mutações de sentido trocado que preservam parcialmente a função) causam RP não sindrômica sem perda auditiva. Por outro lado, mutações de perda de função (truncamento, mutações de splicing graves) estão associadas ao fenótipo típico do USH2 envolvendo tanto audição quanto visão1).
Os critérios diagnósticos baseiam-se em achados genéticos, gravidade dos sintomas, padrão de progressão, idade de início e presença de disfunção vestibular1). Recentemente, a confiabilidade da diferenciação de subtipos com base na diferença do fenótipo vestibular tem sido questionada, e a confirmação por teste genético é considerada importante1).
Exame de fundo de olho: Confirmar depósitos pigmentares em forma de espícula óssea, palidez do disco óptico e estreitamento vascular.
Eletrorretinografia (ERG): Avaliar respostas de bastonetes e cones. Essencial para o diagnóstico funcional da RP.
Autofluorescência de fundo (FAF): Áreas hipoautofluorescentes indicando atrofia do EPR.
Campimetria: Avaliar constrição concêntrica do campo visual com perímetro de Goldmann ou Humphrey.
OCT: Avaliar edema macular cístico e espessura da camada de fotorreceptores.
Exames auditivos e vestibulares
Audiometria tonal: Avaliar grau, natureza e padrão da perda auditiva.
BERA (Resposta Auditiva de Tronco Encefálico): Exame auditivo objetivo realizável até em lactentes.
Testes de função vestibular: Teste da cadeira rotatória e teste calórico auxiliam na diferenciação entre USH1 e USH2.
Teste genético
O teste genético é a ferramenta diagnóstica mais definitiva 2). Recomenda-se um painel genético com 14 ou mais genes usando sequenciamento de nova geração (NGS) 6).
Como exemplos da importância do diagnóstico genético, vários casos foram relatados em que pacientes com suspeita clínica de USH (surdez congênita, baixa visão, distúrbio de equilíbrio) foram diagnosticados, após análise do exoma, com outras doenças que não USH (como síndrome de Alström ou mutação TUBB4B) 8). Quando surdez hereditária e deficiência visual se sobrepõem, genes não USH como ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12 e PRPS1 também devem ser considerados no diagnóstico diferencial 8).
Atualmente, não existe terapia curativa para a síndrome de Usher. O objetivo do manejo é maximizar a função sensorial remanescente e melhorar a qualidade de vida.
Implante coclear: É uma opção terapêutica que deve ser seriamente considerada para todos os subtipos. No USH1, o efeito dos aparelhos auditivos é limitado devido à perda auditiva severa, mas o implante coclear contribui significativamente para o desenvolvimento da linguagem. No USH2 e USH3, os aparelhos auditivos são frequentemente eficazes.
Aparelhos auditivos: Eficazes em casos de perda auditiva leve a moderada no USH2 e USH3.
Foi relatado o caso de uma menina de 4 anos com mutação no USH2A cuja audição se recuperou após implante coclear, melhorando as habilidades de linguagem e comunicação. Recomenda-se intervenção precoce (antes dos 2 anos) para perda auditiva congênita9).
Correção refrativa: Para obter a melhor acuidade visual possível.
Tratamento da catarata: Se houver catarata, considerar cirurgia.
Monitoramento e tratamento do edema macular cistóide (EMC): Detecção precoce por exames regulares de OCT. Inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida oral ou colírio de dorzolamida) podem ser tentados. Em USH atípico relacionado ao ARSG, foi relatado que o edema macular respondeu de certa forma à administração de esteroides7).
Cuidados com baixa visão: O encaminhamento precoce é importante. Uso de lupas, óculos de proteção contra luz, bengala branca e auxílios visuais.
Manejo dos sintomas vestibulares e distúrbios de equilíbrio
A combinação de estreitamento do campo visual (visão tubular) e cegueira noturna na RP com disfunção vestibular aumenta significativamente o risco de acidentes. Recomenda-se a prática de esportes supervisionados utilizando a sensação somática como compensação. Medidas de prevenção de quedas são importantes quando o estreitamento do campo visual está avançado.
Aconselhamento genético e colaboração multiprofissional
Realizar aconselhamento com um especialista em genética clínica no momento do diagnóstico.
Apoio psicológico: Estima-se que 4-23% dos pacientes com USH apresentam sintomas psiquiátricos (depressão, ansiedade, sintomas semelhantes à esquizofrenia), sendo importante a avaliação contínua da saúde mental 4). Foram relatados casos de pacientes USH1 com mutação CDH23 que apresentaram mudanças comportamentais súbitas, agressividade e sintomas psiquiátricos 4).
QO implante coclear é eficaz para todos os tipos de síndrome de Usher?
A
O implante coclear é uma opção a ser considerada em todos os tipos. No USH1, os aparelhos auditivos têm eficácia limitada, tornando o implante coclear particularmente importante. No USH2 e USH3, os aparelhos auditivos geralmente funcionam, mas o implante coclear também é uma opção. A intervenção precoce (antes dos 2 anos) contribui significativamente para o desenvolvimento da linguagem 9).
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de ocorrência
A síndrome de Usher é classificada como uma ciliopatia, onde a disfunção de um complexo proteico comum às células sensoriais do ouvido interno e da retina está na base da patologia 1).
Os feixes de estereocílios das células ciliadas cocleares dependem da rede de proteínas de Usher para manter sua integridade estrutural. Mutações nos genes USH prejudicam dois mecanismos principais no ouvido interno:
Destruição da formação e estabilidade dos feixes de estereocílios: causando perda auditiva e disfunção vestibular.
Prejuízo na transmissão neural das células ciliadas para o nervo auditivo: agravando a perda auditiva progressiva.
USH1 e USH2 formam complexos proteicos diferentes. O complexo USH2 (Usherina–ADGRV1–Whirlin) é necessário para a estabilização das ligações do tornozelo (ankle links) dos estereocílios, e sua ruptura prejudica a transdução mecanorreceptora 1).
Na junção entre os segmentos interno e externo dos fotorreceptores existe o complexo de membrana periciliar (periciliary membrane complex; PMC), que funciona como uma barreira de difusão controlando o transporte para o segmento externo.
Produtos dos genes USH1 (MYO7A, harmonina, CDH23, PCDH15, SANS, etc.): prejudicam a organização e função do PMC, causando degeneração retiniana progressiva.
Produtos dos genes USH2 (Usherina, ADGRV1, Whirlin): danificam a integridade estrutural e estabilidade do PMC, contribuindo para a disfunção retiniana 1).
Mutações no MYO7A: causam defeitos no transporte de melanossomos e fotopigmentos no epitélio pigmentar da retina (EPR), prejudicando a regeneração do fotopigmento e acelerando a morte dos fotorreceptores.
O gene USH2A abrange aproximadamente 800 kb e contém 72 éxons. A proteína usherina codificada é uma proteína transmembrana de múltiplos domínios (incluindo motivos laminina EGF, repetições de fibronectina tipo III e domínio pentaxina), e funciona tanto na cóclea quanto na retina1). Suas mutações têm um espectro amplo; mutações de truncamento causam o fenótipo completo de USH2, enquanto mutações de sentido trocado (missense) podem causar apenas RP não sindrômica 1).
O complexo de proteínas de Usher é um conjunto multiproteico essencial para a função ciliar, semelhante ao BBSome, e sua ruptura causa degeneração sensorial sindrômica 1).
O gene USH1G está localizado em 17q24-25 e codifica a proteína SANS (uma proteína de suporte com repetições de anquirina e domínio SAM) 6). SANS é expresso nas células ciliadas cocleares, órgãos vestibulares, retina, cerebelo e testículos, e coopera com a proteína USH1C (harmonina) para formar o complexo USH1. Mutações no USH1G são raras (0-4%) mas apresentam o fenótipo grave típico de USH1 6).
Cardiomiopatia dilatada por mutação dupla em MYO7A e Calreticulina
Foi relatado que, quando pacientes com USH portadores de mutação no MYO7A apresentam também mutação no gene da Calreticulina (CALR), podem ocorrer defeitos de adesão dos cardiomiócitos e disfunção mitocondrial, resultando em uma cardiomiopatia dilatada peculiar 10). Em fibroblastos de pacientes, a capacidade de produção de ATP diminuiu cerca de 20-30%, e uma redução adicional de 30% foi observada sob sobrecarga de galactose 10). O comprometimento da dinâmica do citoesqueleto devido à mutação no MYO7A também contribui para a distribuição anormal das mitocôndrias no miocárdio 10).
QPodem surgir sintomas psiquiátricos na síndrome de Usher?
A
Sim, foi relatada a ocorrência de sintomas psiquiátricos (como depressão, ansiedade, sintomas semelhantes à esquizofrenia) em 4-23% dos pacientes com USH 4). Três hipóteses foram propostas como causas: ① estresse psicológico devido à perda sensorial, ② anormalidades neurológicas (como atrofia cerebelar/cerebral), ③ pleiotropia dos genes relacionados à USH (como associação da mutação CDH23 com esquizofrenia) 4). A avaliação contínua da saúde mental é importante.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Terapia gênica com AAV para MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): Ensaios de fase 1/2 estão em andamento usando vetor AAV carregando o gene MYO7A. Como a sequência codificadora do MYO7A tem cerca de 6,7 kb, excedendo a capacidade de empacotamento padrão do AAV, estratégias de vetor duplo dividido e vetores lentivirais de grande capacidade foram desenvolvidas 1).
Terapia com oligonucleotídeos antissenso (ASO): Foi desenvolvido um preparado de ASO direcionado à mutação intrônica profunda no éxon 13 do gene USH2A (c.7595-2144A>G). Esta é uma terapia direcionada para uma das mutações patogênicas mais comuns no USH2A 1).
Com o avanço das tecnologias de teste genético, o diagnóstico genotípico detalhado, incluindo tipos atípicos como USH4, está se tornando possível. O desenvolvimento de terapias-alvo moleculares baseadas no genótipo está progredindo rapidamente, e a terapia genética em particular é esperada como uma terapia futura 1). O diagnóstico genético precoce permite identificar indivíduos elegíveis para terapias-alvo genéticas que serão desenvolvidas no futuro, portanto, o diagnóstico genético preciso neste estágio é de grande importância 8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
