Usher sendromu (USH), ilerleyici görme kaybı ve sensörinöral işitme kaybı (SNHL) ile karakterize nadir bir kalıtsal hastalıktır. Bazı vakalarda vestibüler fonksiyon bozukluğu da eşlik eder. İlk olarak 1858’de Albrecht von Graefe tarafından rapor edilmiş ve İskoç göz doktoru Charles Usher kalıtsal doğasını ortaya çıkarmıştır1).
Japonya’da, RP’den ayrı olarak, devlet tarafından belirlenen nadir hastalıklardan (Nadir Hastalıklar Yasası kapsamındaki 110 hastalık) biri olarak kabul edilmektedir. Japonya’daki prevalansı 100.000 kişide yaklaşık 6,7 kişidir ve bu, tahmini küresel prevalans olan 4-17/100.000 aralığı içindedir1).
USH, kalıtsal işitme ve görme bozukluğu vakalarının %50’sinden fazlasını oluşturur ve konjenital işitme kaybının %3-6’sından sorumludur1). ABD’de görülme sıklığının yaklaşık 23.000’de 1 olduğu tahmin edilmektedir.
USH otozomal resesif kalıtım gösterir ve akraba evliliğinin yaygın olduğu toplumlarda görülme sıklığı artar2). Şu ana kadar 13 sorumlu gen ve 16 gen lokusu tanımlanmıştır.
Klinik olarak üç ana alt tipe ayrılır ve son zamanlarda USH4 önerilmiştir1).
| Tip | İşitme kaybı özelliği | Vestibüler fonksiyon | RP başlangıç zamanı |
|---|---|---|---|
| USH1 | Konjenital, ileri-çok ileri | Kayıp | 10 yaş civarı |
| USH2 | Konjenital, hafif-ileri | Normal | Ergenlik sonrası |
| USH3 | İlerleyici | Değişken | Değişken |
Usher sendromu, devlet tarafından belirlenmiş nadir hastalıklardan (Nadir Hastalık Yasası kapsamındaki 110 hastalık) biri olarak kabul edilmiştir. RP’den bağımsız bir hastalık kavramı olarak belirlenmiştir ve tıbbi masraf desteğine hak kazanır.
Usher sendromunda işitme kaybı, görme azalması ve denge bozukluğu üç ana belirtidir. Belirtilerin başlangıç zamanı ve şiddeti alt tipe göre büyük ölçüde değişir.
İşitme kaybı ile ilgili belirtiler
Görme ile ilgili belirtiler
Denge bozukluğu ile ilgili belirtiler
RP’ye bağlı fundus bulguları merkezdedir.
Fundus bulguları
Retina damarlarında incelme: Arterler belirgin şekilde incelir.
Kemik spikülü pigment birikimleri: Orta perifer retinada kemik spikülü (bone spicule) şeklinde pigment birikimleri görülür. Bu, retina pigment epitel hücrelerinin nöral retinaya göç etmesinin sonucudur.
Soluk optik disk: Optik sinir atrofisini gösteren mumlu solukluk (waxy pallor).
Kistoid makula ödemi (KMÖ): Tüm vakaların %8-60’ında görülür ve görme azalmasının önemli bir nedenidir.
Elektrofizyoloji ve görüntüleme
Elektroretinografi (ERG): Önce çubuk yanıtında genlik azalması olur, ardından koni yanıtı da azalır. RP’nin fonksiyonel tanısı için gereklidir.
Fundus otofloresans (FAF): Benekli hipofloresan alanlar RPE atrofisini yansıtır.
Görme alanı testi: Orta periferde görme alanı defekti ile başlar ve santral yönde ilerler. Goldman perimetride «halka şeklinde skotom» karakteristiktir.
OCT: Makula ödeminin değerlendirilmesi ve fotoreseptör tabakasının incelmesinin doğrulanmasında faydalıdır.
Usher sendromu taşıyıcıları bazen pigmentasyonsuz retinitis pigmentosa (sin pigmento) olarak ortaya çıkabilir. USH1C geni taşıyıcılarında kemik korpüskülü pigmentasyonu olmayan ve görme keskinliği yaklaşık 0.1’e düşen vakalar bildirilmiştir; bu, Usher taşıyıcılarında da RP benzeri bir fenotip oluşabileceğini göstermektedir2).
Usher sendromuna nadiren Fuchs heterokromik iridosiklit (FHU) veya konjenital ektropion uvea eşlik edebilir. RP hastalarında retinal S-antijene reaksiyon gösterenlerin oranı USH hastalarında yaklaşık %80’dir ve bu, USH ile FHU arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir5).
Ayrıca, MYO7A ilişkili USH’de bilateral vazoproliferatif retinal tümör (VPT) vakaları bildirilmiştir. 13 yaşında bir kız çocuğunda sol gözde (OS) yıkıcı bir VPT ve neovasküler glokom gelişmiş ve yaklaşık 3 yıl sonra sağ gözde (OD) asemptomatik bir VPT bulunmuştur3). RP’li hastalarda görme azalmasını sadece RP’ye bağlamamak ve VPT gibi komplikasyonları aktif olarak araştırmak önemlidir3).
Kistoid makula ödemi USH’nin %8-60’ında görülür ve tüm vakalarda ortaya çıkmaz. Kistoid makula ödemi görme azalmasının önemli bir nedenidir ve düzenli OCT ile erken teşhis önerilir. Ayrıntılar için «Standart tedavi yöntemleri» bölümüne bakın.
Usher sendromu otozomal resesif kalıtım gösteren genetik bir hastalıktır ve çevresel risk faktörü yoktur. Her iki ebeveyn de taşıyıcı ise çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı %25’tir.
Şu ana kadar 13 sorumlu gen tanımlanmıştır.
USH1 ile ilişkili genler (6 tür): MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G (SANS), CIB2
MYO7A mutasyonu USH1’in yaklaşık %50’sini oluşturur ve en sık görülenidir1). USH1C mutasyonu, koklear tüy hücrelerinde mekanotransdüksiyon için gerekli olan harmonin proteinini kodlar2). CDH23 mutasyonu USH1’e neden olmasının yanı sıra şizofreni benzeri semptomlar ve bipolar bozukluk ile ilişkili olarak bildirilmiştir4). USH1G mutasyonu (SANS proteini) nadirdir (USH1’in %0-4’ü) ancak şiddetli bir fenotipe neden olabilir6).
USH2 ile ilişkili genler (3 tip): USH2A (usherin), ADGRV1 (GPR98), WHRN (whirlin)
USH2A en sık görülenidir ve USH2’nin ana nedensel genidir1). En sık patojenik mutasyon c.2299delG’dir ve özellikle Avrupa kökenli popülasyonlarda yaygındır1). USH2A mutasyonları ayrıca nonsendromik RP’ye de neden olabilir; bu durumda, işitme yapısını korurken yalnızca retina dejenerasyonuna yol açan kısmi işlevi koruyan mutasyonlar daha yaygındır1).
USH3 ile ilişkili genler (2 tip): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 en nadir olanıdır ve tüm vakaların %2-4’ünü oluşturur; Aşkenaz Yahudileri ve Finlerde daha sıktır (kurucu etkisi)1).
USH4 (atipik tip): ARSG (arylsülfataz G) gen mutasyonu, yaklaşık 40 yaşında işitme kaybı ve görme bozukluğuna neden olur. Retina değişiklikleri, diğer USH alt tiplerinden farklı olarak, makula çevresinde halka şeklinde atrofi ile karakterizedir1,7).
Her zaman değil. USH2A mutasyonlarının bir kısmı (özellikle kısmi işlevi koruyan missense mutasyonlar) nonsendromik RP’ye neden olur ve işitme kaybı eşlik etmeyebilir. Öte yandan, işlev kaybına yol açan mutasyonlar (delesyon, ciddi splice mutasyonları) USH2’nin tipik işitsel ve görsel fenotipi ile ilişkilidir1).
Usher sendromunun kesin tanısı için birden fazla uzmanlık dalının entegre değerlendirmesi gereklidir.
Tanı kriterleri genetik bulgular, semptomların şiddeti, ilerleme paterni, başlangıç yaşı ve vestibüler bozukluğun varlığına dayanır1). Son yıllarda, vestibüler fenotip farklılıklarına dayalı alt tip ayrımının güvenilirliği sorgulanmakta ve genetik test ile doğrulama önem kazanmaktadır1).
Göz muayeneleri
İşitme ve vestibüler testler
Genetik test
Genetik test en kesin tanı aracıdır 2). Yeni nesil dizileme (NGS) kullanılarak 14 veya daha fazla geni içeren bir panel testi önerilir 6).
Genetik test ile kesin tanının önemini gösteren bir örnek olarak, konjenital işitme kaybı, görme azlığı ve denge bozukluğu olan hastalar klinik olarak USH şüphesi taşımasına rağmen, ekzom analizi ile USH dışı başka bir hastalık (Alström sendromu veya TUBB4B mutasyonu gibi) tanısı alan birçok vaka bildirilmiştir 8). Kalıtsal işitme kaybı ve görme bozukluğu birlikte görüldüğünde, ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, PRPS1 gibi USH dışı genler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir 8).
Şu anda Usher sendromu için kesin bir tedavi bulunmamaktadır. Yönetimin hedefi, kalan duyusal işlevi en üst düzeye çıkarmak ve yaşam kalitesini iyileştirmektir.
USH2A mutasyonu olan 4 yaşındaki bir kız çocuğunda koklear implant sonrası işitmenin düzeldiği ve dil-iletişim becerilerinin iyileştiği bildirilmiştir. Konjenital işitme kaybında mümkün olduğunca erken (2 yaşından önce) müdahale önerilir9).
RP’ye bağlı görme alanı daralması (tünel görüşü) ve gece körlüğünün vestibüler işlev bozukluğu ile birleşimi, kaza riskini önemli ölçüde artırır. Denge için proprioseptif duyuyu telafi olarak kullanan, uygun gözetim altında spor aktiviteleri önerilir. Görme alanı daralması ilerlediğinde düşmeyi önleme önlemleri önemlidir.
Koklear implant tüm tiplerde değerlendirilmeye değerdir. USH1’de işitme cihazının etkisi sınırlı olduğundan koklear implant özellikle önemlidir. USH2 ve USH3’te işitme cihazı genellikle işe yarar, ancak koklear implant da bir seçenektir. Erken müdahale (2 yaşından önce) dil gelişimine büyük katkı sağlar9).
Usher sendromu, ‘primer siliyopati’ olarak sınıflandırılır ve iç kulak ile retinadaki duyu hücrelerinde ortak bir protein kompleksinin işlev bozukluğu patolojinin temelini oluşturur1).
Koklea tüy hücrelerindeki stereosilya demetleri (stereocilia bundles), yapısal bütünlüklerini korumak için Usher protein ağına bağımlıdır. USH gen mutasyonları, iç kulaktaki aşağıdaki iki ana mekanizmayı bozar.
USH1 ve USH2 farklı protein kompleksleri oluşturur. USH2 kompleksi (Usherin–ADGRV1–Whirlin), stereosilya ankraj bağlantılarının (ankle links) stabilizasyonu için gereklidir ve bozulması mekanoelektrik transdüksiyonu bozar1).
Fotoreseptör hücrelerinin iç ve dış segmentlerinin birleşim yerinde, dış segmente taşımayı kontrol eden bir difüzyon bariyeri olarak işlev gören perisiliyer membran kompleksi (periciliary membrane complex; PMC) bulunur.
USH2A geni yaklaşık 800 kb’lik geniş bir bölgeyi kapsar ve 72 ekzon içerir. Kodlanan Usherin proteini, çok domainli bir transmembran proteindir (laminin EGF motifi, fibronektin tip III tekrarları ve pentaksin domaini içerir) ve hem kokleada hem de retinada işlev görür1). Mutasyonları geniş bir spektruma sahiptir; trunkasyon mutasyonları USH2’nin tam fenotipine neden olurken, missense mutasyonlar sadece nonsendromik RP’ye yol açabilir1).
Usher protein kompleksi, siliyer fonksiyon için gerekli çoklu protein yapısı olarak BBSome’a benzer bir konumdadır ve bozulması sendromik duyusal dejenerasyona yol açar1).
USH1G geni 17q24-25 lokusunda yer alır ve SANS proteinini (ankirin tekrarları ve SAM domaini içeren bir iskele proteini) kodlar6). SANS, koklea tüy hücreleri, vestibüler organ, retina, serebellum ve testiste eksprese edilir ve USH1C proteini (harmonin) ile koordine olarak USH1 kompleksini oluşturur. USH1G mutasyonları nadirdir (%0-4) ancak tipik USH1’in şiddetli fenotipini gösterir6).
MYO7A mutasyonu olan USH hastalarında Calreticulin (CALR) gen mutasyonunun birlikte bulunması durumunda, kalp kası hücrelerinde adezyon bozukluğu ve mitokondriyal disfonksiyon oluşarak spesifik bir dilate kardiyomiyopatinin eşlik edebileceği bildirilmiştir 10). Hasta fibroblastlarında ATP üretim kapasitesi yaklaşık %20-30 azalmış ve galaktoz yüklemesi ile %30’luk ek bir düşüş daha gözlenmiştir 10). MYO7A mutasyonuna bağlı hücre iskeleti dinamiği bozukluğu, kalp kasında mitokondri dağılım anormalliğine de katkıda bulunur 10).
Evet, USH hastalarının %4-23’ünde psikiyatrik belirtilerin (depresyon, anksiyete, şizofreni benzeri belirtiler vb.) eşlik ettiği bildirilmiştir 4). Neden olarak üç hipotez öne sürülmüştür: ① Duyusal kayba bağlı psikolojik stres, ② Nörolojik anormallikler (serebellar/serebral atrofi vb.), ③ USH ile ilişkili genlerin pleiotropik etkileri (CDH23 mutasyonu ile şizofreni ilişkisi gibi) 4). Sürekli ruh sağlığı değerlendirmesi önemlidir.
MYO7A (USH1B) için AAV gen tedavisi (AGTC-501/AAVC-081): MYO7A genini taşıyan AAV vektörü ile Faz 1/2 çalışması devam etmektedir. MYO7A’nın kodlama dizisi yaklaşık 6.7 kb olup standart AAV paketleme kapasitesini aştığından, bölünmüş çift vektör stratejileri ve büyük kapasiteli lentivirüs vektörleri geliştirilmektedir 1).
Antisens Oligonükleotid (ASO) Tedavisi: USH2A’nın ekzon 13 derin intron mutasyonu (c.7595-2144A>G) için bir ASO ilacı geliştirilmektedir. Bu, USH2A’daki en yaygın patojenik mutasyonlardan birine yönelik hedefe yönelik bir tedavidir 1).
N-Asetilsistein (NAC): Oral antioksidan olarak retina dejenerasyonunun ilerlemesini baskılama etkisi değerlendirme aşamasındadır.
BF844: USH3 ile ilişkili CLRN1 mutasyonunu hedef alan küçük moleküllü bir bileşik, klinik öncesi araştırma aşamasındadır 1).
Genetik test teknolojisindeki ilerlemeler, USH4 gibi atipik tipler de dahil olmak üzere ayrıntılı genotip teşhisini giderek mümkün kılmaktadır. Genotipe dayalı moleküler hedefli tedavilerin geliştirilmesi hızla ilerlemektedir ve özellikle gen tedavisi gelecekteki bir tedavi olarak umut vaat etmektedir 1). Erken genetik tanı, gelecekte geliştirilecek gen hedefli tedaviler için uygun bireyleri belirleyebilmesi açısından, mevcut aşamada doğru genetik tanının önemi büyüktür 8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
