Hội chứng Usher (Usher syndrome; USH) là một bệnh di truyền hiếm gặp đặc trưng bởi suy giảm thị lực tiến triển và điếc thần kinh giác quan (sensorineural hearing loss; SNHL). Một số trường hợp cũng có rối loạn chức năng tiền đình. Lần đầu tiên được báo cáo bởi von Graefe (Albrecht von Graefe) vào năm 1858, và bác sĩ nhãn khoa người Scotland Charles Usher đã làm sáng tỏ tính di truyền của nó1).
Tại Nhật Bản, bệnh này được công nhận là một trong những bệnh hiếm gặp được chỉ định (110 bệnh theo Luật Bệnh hiếm) riêng biệt với RP. Tỷ lệ hiện mắc tại Nhật Bản khoảng 6,7 người trên 100.000 dân, nằm trong khoảng ước tính toàn cầu là 4-17 người/100.000 dân1).
USH chiếm hơn 50% các trường hợp khiếm thính và khiếm thị di truyền, và liên quan đến 3–6% các trường hợp khiếm thính bẩm sinh 1). Tại Mỹ, tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1 trên 23.000 người.
USH di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường, và tỷ lệ mắc cao hơn ở các quần thể có nhiều hôn nhân cận huyết 2). Hiện nay, 13 gen gây bệnh và 16 locus gen đã được xác định.
Về mặt lâm sàng, được phân loại thành ba phân nhóm chính, và gần đây USH4 đã được đề xuất 1).
| Loại | Đặc điểm khiếm thính | Chức năng tiền đình | Thời điểm khởi phát RP |
|---|---|---|---|
| USH1 | Bẩm sinh, nặng đến rất nặng | Mất | Khoảng 10 tuổi |
| USH2 | Bẩm sinh, nhẹ đến nặng | Bình thường | Sau tuổi dậy thì |
| USH3 | Tiến triển | Khác nhau | Khác nhau |
Hội chứng Usher được công nhận là một trong những bệnh hiếm gặp được chỉ định (110 bệnh theo Luật Bệnh hiếm gặp) của quốc gia. Nó được chỉ định như một khái niệm bệnh độc lập với RP và đủ điều kiện để được hỗ trợ chi phí y tế.
Trong hội chứng Usher, mất thính lực, giảm thị lực và rối loạn thăng bằng là ba triệu chứng chính. Thời điểm khởi phát và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng khác nhau đáng kể tùy theo phân nhóm.
Các triệu chứng liên quan đến mất thính lực
Các triệu chứng liên quan đến thị giác
Triệu chứng liên quan đến rối loạn thăng bằng
Các dấu hiệu lâm sàng tập trung vào hình ảnh đáy mắt do RP.
Hình ảnh đáy mắt
Hẹp mạch máu võng mạc: Động mạch trở nên rất hẹp.
Lắng đọng sắc tố hình gai xương: Quan sát thấy lắng đọng sắc tố hình gai xương ở võng mạc ngoại vi trung gian. Đây là kết quả của sự di chuyển của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc vào võng mạc thần kinh.
Đĩa thị nhợt nhạt: Chỉ teo thần kinh thị giác, với màu nhợt như sáp.
Phù hoàng điểm dạng nang (CME): Xảy ra ở 8-60% tổng số ca, là nguyên nhân quan trọng gây giảm thị lực.
Điện sinh lý và hình ảnh
Điện võng mạc (ERG): Biên độ đáp ứng của tế bào que giảm trước, sau đó là đáp ứng của tế bào nón. Cần thiết cho chẩn đoán chức năng của RP.
Huỳnh quang tự phát đáy mắt (FAF): Các vùng giảm huỳnh quang dạng mảng phản ánh teo biểu mô sắc tố võng mạc.
Khám thị trường: Bắt đầu bằng khiếm khuyết thị trường ngoại vi trung gian, tiến triển hướng tâm. Trên thị trường kế Goldmann, “ám điểm hình nhẫn” là đặc trưng.
OCT: Hữu ích để đánh giá phù hoàng điểm và xác nhận mỏng lớp tế bào cảm thụ ánh sáng.
Người mang hội chứng Usher đôi khi có thể biểu hiện như viêm võng mạc sắc tố không sắc tố (sin pigmento). Đã có báo cáo về các trường hợp mang gen USH1C không có sắc tố hình xương và thị lực giảm xuống khoảng 0,1, cho thấy người mang Usher có thể có kiểu hình tương tự RP 2).
Hội chứng Usher hiếm khi đi kèm với viêm màng bồ đào dị sắc tố Fuchs (FHU) hoặc lộn mống mắt bẩm sinh (ectropion uvea). Tỷ lệ bệnh nhân RP phản ứng với kháng nguyên S võng mạc cao ở bệnh nhân Usher (khoảng 80%), gợi ý mối liên quan giữa Usher và FHU 5).
Cũng đã có báo cáo về trường hợp u tăng sinh mạch võng mạc (VPT) hai bên liên quan đến MYO7A Usher. Một phụ nữ 13 tuổi bị VPT phá hủy và glôcôm tân mạch ở mắt trái (OS), và khoảng 3 năm sau, một VPT không triệu chứng được phát hiện ở mắt phải (OD) 3). Điều quan trọng là không quy giảm thị lực ở bệnh nhân RP chỉ do RP, mà cần chủ động tìm kiếm các biến chứng như VPT 3).
Phù hoàng điểm dạng nang xảy ra ở 8-60% bệnh nhân Usher, không xảy ra ở tất cả các trường hợp. Phù hoàng điểm dạng nang là nguyên nhân quan trọng gây giảm thị lực, và phát hiện sớm bằng khám OCT định kỳ được khuyến cáo. Xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.
Hội chứng Usher là bệnh di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường, không có yếu tố nguy cơ môi trường. Nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, xác suất con mắc bệnh là 25%.
Hiện tại, 13 gen gây bệnh đã được xác định.
Gen liên quan USH1 (6 loại): MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G (SANS), CIB2
Đột biến MYO7A chiếm khoảng 50% các trường hợp USH1, phổ biến nhất 1). Đột biến USH1C mã hóa protein harmonin, cần thiết cho cơ chế chuyển đổi cơ học ở tế bào lông ốc tai 2). Đột biến CDH23 gây USH1 và cũng được báo cáo liên quan đến các triệu chứng giống tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực 4). Đột biến USH1G (protein SANS) hiếm gặp (0-4% USH1) nhưng có thể biểu hiện kiểu hình nặng 6).
Các gen liên quan đến USH2 (3 loại): USH2A (usherin), ADGRV1 (GPR98), WHRN (whirlin)
USH2A là gen thường gặp nhất và là gen nguyên nhân chính của USH21). Đột biến gây bệnh phổ biến nhất là c.2299delG, đặc biệt ở các quần thể châu Âu1). Đột biến USH2A cũng có thể gây ra RP không hội chứng; trong trường hợp này, các đột biến thường là loại duy trì một phần chức năng, chỉ gây thoái hóa võng mạc trong khi cấu trúc thính giác vẫn nguyên vẹn1).
Các gen liên quan đến USH3 (2 loại): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 chiếm 2–4% tổng số ca, là loại hiếm nhất, thường gặp ở người Do Thái Ashkenazi và người Phần Lan (hiệu ứng người sáng lập)1).
USH4 (loại không điển hình): Đột biến gen ARSG (arylsulfatase G) gây mất thính lực và suy giảm thị lực vào khoảng 40 tuổi. Thay đổi võng mạc đặc trưng bởi teo hình vòng quanh hoàng điểm, khác với các phân nhóm USH khác1,7).
Không nhất thiết. Một số đột biến USH2A (đặc biệt là đột biến sai nghĩa duy trì một phần chức năng) gây RP không hội chứng mà không kèm mất thính lực. Trong khi đó, các đột biến mất chức năng (cắt ngắn, đột biến nối nặng) có liên quan đến kiểu hình điển hình của USH2 bao gồm cả thính giác và thị giác1).
Chẩn đoán xác định hội chứng Usher cần đánh giá tổng hợp từ nhiều chuyên khoa.
Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên kết quả di truyền, mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, mô hình tiến triển, tuổi khởi phát và sự hiện diện của rối loạn tiền đình1). Gần đây, độ tin cậy của việc phân biệt phân nhóm dựa trên sự khác biệt về kiểu hình tiền đình đã bị nghi ngờ, và việc xác nhận bằng xét nghiệm di truyền được coi là quan trọng1).
Khám Mắt
Kiểm tra thính lực và tiền đình
Xét nghiệm di truyền
Xét nghiệm di truyền là công cụ chẩn đoán xác định nhất 2). Khuyến cáo sử dụng bảng gen bao gồm 14 gen trở lên bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) 6).
Như các ví dụ về tầm quan trọng của chẩn đoán di truyền, nhiều trường hợp đã được báo cáo trong đó bệnh nhân nghi ngờ lâm sàng USH (điếc bẩm sinh, giảm thị lực, rối loạn thăng bằng) được xác định qua phân tích exome mắc các bệnh khác không phải USH (ví dụ hội chứng Alström hoặc đột biến TUBB4B) 8). Khi điếc di truyền và suy giảm thị lực chồng lấn, các gen không phải USH như ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12 và PRPS1 cũng cần được xem xét trong chẩn đoán phân biệt 8).
Hiện tại, không có liệu pháp chữa khỏi cho hội chứng Usher. Mục tiêu quản lý là tối đa hóa chức năng cảm giác còn lại và cải thiện chất lượng cuộc sống.
Đã có báo cáo về một bé gái 4 tuổi có đột biến USH2A, thính lực đã phục hồi sau khi cấy ốc tai điện tử, cải thiện khả năng ngôn ngữ và giao tiếp. Can thiệp sớm (trước 2 tuổi) được khuyến cáo cho mất thính lực bẩm sinh9).
Sự kết hợp giữa hẹp thị trường (thị lực hình ống) và quáng gà trong RP với rối loạn chức năng tiền đình làm tăng đáng kể nguy cơ tai nạn. Nên tham gia các hoạt động thể thao có giám sát thích hợp, sử dụng cảm giác cơ thể để bù trừ. Các biện pháp phòng ngừa té ngã rất quan trọng khi hẹp thị trường tiến triển.
Ốc tai điện tử đáng được xem xét cho tất cả các loại. Ở USH1, máy trợ thính có hiệu quả hạn chế, do đó ốc tai điện tử đặc biệt quan trọng. Ở USH2 và USH3, máy trợ thính thường có tác dụng, nhưng ốc tai điện tử cũng là một lựa chọn. Can thiệp sớm (trước 2 tuổi) góp phần lớn vào sự phát triển ngôn ngữ 9).
Hội chứng Usher được phân loại là bệnh lý tiêm mao (ciliopathy), trong đó rối loạn chức năng của phức hợp protein chung cho các tế bào cảm giác ở tai trong và võng mạc là nền tảng của bệnh lý 1).
Các bó stereocilia của tế bào lông ốc tai phụ thuộc vào mạng lưới protein Usher để duy trì tính toàn vẹn cấu trúc. Đột biến gen USH làm suy yếu hai cơ chế chính ở tai trong:
USH1 và USH2 hình thành các phức hợp protein khác nhau. Phức hợp USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) cần thiết cho sự ổn định của các liên kết mắt cá chân (ankle links) của stereocilia, và sự phá vỡ nó làm suy yếu quá trình chuyển đổi cơ học thụ cảm 1).
Tại điểm nối giữa đoạn trong và đoạn ngoài của tế bào cảm thụ ánh sáng có phức hợp màng quanh lông (periciliary membrane complex; PMC), hoạt động như một hàng rào khuếch tán kiểm soát vận chuyển đến đoạn ngoài.
Gen USH2A trải dài khoảng 800 kb và chứa 72 exon. Protein Usherin được mã hóa là một protein xuyên màng đa miền (bao gồm mô típ laminin EGF, các lặp lại fibronectin loại III và miền pentaxin), và hoạt động ở cả ốc tai và võng mạc 1). Các đột biến của nó có phổ rộng; đột biến cắt ngắn (truncation) gây ra kiểu hình đầy đủ của USH2, trong khi đột biến sai nghĩa (missense) có thể chỉ gây RP không hội chứng 1).
Phức hợp protein Usher là một tập hợp đa protein cần thiết cho chức năng lông, tương tự như BBSome, và sự phá vỡ nó gây thoái hóa cảm giác hội chứng 1).
Gen USH1G nằm trên nhiễm sắc thể 17q24-25 và mã hóa protein SANS (một protein giàn giáo có các lặp lại ankyrin và miền SAM) 6). SANS được biểu hiện ở tế bào lông ốc tai, cơ quan tiền đình, võng mạc, tiểu não và tinh hoàn, và hợp tác với protein USH1C (harmonin) để hình thành phức hợp USH1. Đột biến USH1G hiếm gặp (0-4%) nhưng biểu hiện kiểu hình nặng điển hình của USH1 6).
Đã có báo cáo rằng khi bệnh nhân USH có đột biến MYO7A kết hợp với đột biến gen Calreticulin (CALR), có thể gây ra rối loạn kết dính tế bào cơ tim và rối loạn chức năng ty thể, dẫn đến bệnh cơ tim giãn nở đặc biệt 10). Trong nguyên bào sợi của bệnh nhân, khả năng sản xuất ATP giảm khoảng 20-30%, và giảm thêm 30% khi có tải galactose 10). Rối loạn động lực học tế bào do đột biến MYO7A cũng góp phần vào sự phân bố bất thường của ty thể trong cơ tim 10).
Có, đã có báo cáo rằng 4-23% bệnh nhân USH có triệu chứng tâm thần (như trầm cảm, lo âu, triệu chứng giống tâm thần phân liệt) 4). Ba giả thuyết đã được đề xuất là nguyên nhân: ① căng thẳng tâm lý do mất cảm giác, ② bất thường thần kinh (như teo tiểu não/đại não), ③ tính đa hiệu của gen liên quan đến USH (ví dụ liên quan giữa đột biến CDH23 và tâm thần phân liệt) 4). Đánh giá sức khỏe tâm thần liên tục là quan trọng.
Liệu pháp gen AAV cho MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): Các thử nghiệm giai đoạn 1/2 đang được tiến hành sử dụng vector AAV mang gen MYO7A. Vì trình tự mã hóa của MYO7A dài khoảng 6,7 kb, vượt quá dung lượng đóng gói tiêu chuẩn của AAV, các chiến lược vector kép phân chia và vector lentivirus dung lượng lớn đã được phát triển 1).
Liệu pháp oligonucleotide antisense (ASO): Một chế phẩm ASO đã được phát triển nhắm vào đột biến intron sâu ở exon 13 của gen USH2A (c.7595-2144A>G). Đây là liệu pháp nhắm đích cho một trong những đột biến gây bệnh phổ biến nhất ở USH2A 1).
N-acetylcysteine (NAC): Đang được đánh giá như một chất chống oxy hóa đường uống để làm chậm tiến triển thoái hóa võng mạc.
BF844: Một hợp chất phân tử nhỏ nhắm vào đột biến CLRN1 liên quan đến USH3 đang ở giai đoạn tiền lâm sàng 1).
Nhờ sự tiến bộ của công nghệ xét nghiệm di truyền, chẩn đoán kiểu gen chi tiết bao gồm các loại không điển hình như USH4 đang trở nên khả thi. Việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử dựa trên kiểu gen đang tiến triển nhanh chóng, và đặc biệt liệu pháp gen được kỳ vọng là liệu pháp trong tương lai 1). Chẩn đoán di truyền sớm cho phép xác định những người đủ điều kiện cho các liệu pháp nhắm mục tiêu gen sẽ được phát triển trong tương lai, do đó chẩn đoán di truyền chính xác ở giai đoạn này có ý nghĩa lớn 8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
