Sindrom Usher (Usher syndrome; USH) adalah penyakit genetik langka yang ditandai dengan gangguan penglihatan progresif dan gangguan pendengaran sensorineural (sensorineural hearing loss; SNHL). Beberapa kasus juga disertai disfungsi vestibular. Pertama kali dilaporkan oleh von Graefe (Albrecht von Graefe) pada tahun 1858, dan dokter mata Skotlandia Charles Usher mengungkapkan sifat genetiknya1).
Di Jepang, penyakit ini ditetapkan sebagai salah satu penyakit langka spesifik (110 penyakit berdasarkan Undang-Undang Penyakit Langka) secara terpisah dari RP. Prevalensi di Jepang sekitar 6,7 per 100.000 penduduk, yang berada dalam kisaran perkiraan prevalensi global 4-17 per 100.000 penduduk1).
USH mencakup lebih dari 50% kasus gangguan pendengaran dan penglihatan herediter, dan terlibat dalam 3–6% kasus gangguan pendengaran kongenital 1). Di AS, diperkirakan terjadi pada 1 dari sekitar 23.000 orang.
USH mengikuti pola pewarisan autosomal resesif, dan insidennya lebih tinggi pada populasi dengan banyak perkawinan sedarah 2). Saat ini, 13 gen penyebab dan 16 lokus gen telah diidentifikasi.
Secara klinis, diklasifikasikan menjadi tiga subtipe utama, dan baru-baru ini USH4 telah diusulkan 1).
| Tipe | Karakteristik gangguan pendengaran | Fungsi vestibular | Waktu onset RP |
|---|---|---|---|
| USH1 | Kongenital, berat hingga sangat berat | Hilang | Sekitar usia 10 tahun |
| USH2 | Kongenital, ringan hingga berat | Normal | Setelah pubertas |
| USH3 | Progresif | Bervariasi | Bervariasi |
Sindrom Usher diakui sebagai salah satu penyakit langka yang ditetapkan (110 penyakit berdasarkan Undang-Undang Penyakit Langka) oleh negara. Penyakit ini ditetapkan sebagai konsep penyakit yang independen dari RP, dan memenuhi syarat untuk mendapatkan bantuan biaya medis.
Pada sindrom Usher, gangguan pendengaran, penurunan penglihatan, dan gangguan keseimbangan merupakan tiga gejala utama. Waktu onset dan tingkat keparahan gejala sangat bervariasi tergantung pada subtipe.
Gejala terkait gangguan pendengaran
Gejala terkait penglihatan
Gejala gangguan keseimbangan
Temuan klinis berpusat pada temuan fundus akibat RP.
Temuan fundus
Penyempitan pembuluh darah retina: Arteri menjadi sangat sempit.
Deposit pigmen seperti spikula tulang: Terlihat deposit pigmen seperti spikula tulang di retina perifer tengah. Ini akibat migrasi sel epitel pigmen retina ke retina neurosensori.
Papil optik pucat: Menunjukkan atrofi saraf optik, dengan warna pucat seperti lilin.
Edema makula kistik (CME): Terjadi pada 8-60% dari semua kasus, dan merupakan penyebab penting penurunan ketajaman penglihatan.
Elektrofisiologi dan pencitraan
Elektroretinografi (ERG): Penurunan amplitudo respons batang terjadi lebih dulu, diikuti penurunan respons kerucut. Penting untuk diagnosis fungsional RP.
Autofluoresensi Fundus (FAF): Area hipofluoresen berbentuk bercak yang mencerminkan atrofi RPE.
Tes Lapang Pandang: Dimulai dengan defek lapang pandang perifer tengah, lalu progresif secara sentripetal. Pada perimeter Goldmann, “skotoma annular” merupakan ciri khas.
OCT: Berguna untuk mengevaluasi edema makula dan memastikan penipisan lapisan fotoreseptor.
Pembawa sindrom Usher kadang dapat bermanifestasi sebagai retinitis pigmentosa sin pigmento (tanpa pigmen). Telah dilaporkan kasus pada pembawa gen USH1C yang tidak memiliki pigmen tulang dan ketajaman penglihatan menurun hingga sekitar 0,1, menunjukkan bahwa pembawa Usher dapat menunjukkan fenotip mirip RP 2).
Sindrom Usher jarang dapat disertai uveitis heterokromik Fuchs (FHU) atau ektropion uvea kongenital. Proporsi pasien RP yang bereaksi terhadap antigen S retina (retinal S-antigen) tinggi pada pasien Usher (sekitar 80%), menunjukkan hubungan antara Usher dan FHU 5).
Juga telah dilaporkan kasus tumor vasoproliferatif retina (VPT) bilateral terkait MYO7A Usher. Seorang wanita berusia 13 tahun mengalami VPT destruktif dan glaukoma neovaskular di mata kiri (OS), dan sekitar 3 tahun kemudian ditemukan VPT asimtomatik di mata kanan (OD) 3). Penting untuk tidak mengaitkan penurunan penglihatan pada pasien RP semata-mata dengan RP, tetapi secara aktif mencari komplikasi seperti VPT 3).
Edema makula kistoid terjadi pada 8-60% pasien Usher, tidak terjadi pada semua kasus. Edema makula kistoid merupakan penyebab penting penurunan ketajaman penglihatan, dan deteksi dini dengan pemeriksaan OCT rutin dianjurkan. Lihat bagian “Metode Pengobatan Standar” untuk detailnya.
Sindrom Usher adalah penyakit genetik dengan pola pewarisan autosomal resesif, dan tidak ada faktor risiko lingkungan. Jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena adalah 25%.
Saat ini, 13 gen penyebab telah diidentifikasi.
Gen terkait USH1 (6 jenis): MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G (SANS), CIB2
Mutasi MYO7A mencakup sekitar 50% kasus USH1, yang paling sering 1). Mutasi USH1C mengkode protein harmonin, yang penting untuk mekanotransduksi pada sel rambut koklea 2). Mutasi CDH23 menyebabkan USH1 dan juga dilaporkan terkait dengan gejala seperti skizofrenia dan gangguan bipolar 4). Mutasi USH1G (protein SANS) jarang (0-4% dari USH1) tetapi dapat menunjukkan fenotip yang parah 6).
Gen terkait USH2 (3 jenis): USH2A (usherin), ADGRV1 (GPR98), WHRN (whirlin)
USH2A adalah yang paling sering terjadi dan merupakan gen penyebab utama USH21). Mutasi patogenik yang paling umum adalah c.2299delG, terutama pada populasi Eropa1). Mutasi USH2A juga dapat menyebabkan RP non-sindromik, di mana mutasi sering kali merupakan tipe yang mempertahankan fungsi sebagian, hanya menyebabkan degenerasi retina sementara struktur pendengaran tetap utuh1).
Gen terkait USH3 (2 jenis): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 mencakup 2–4% dari seluruh kasus dan paling jarang, sering ditemukan pada orang Yahudi Ashkenazi dan Finlandia (efek pendiri)1).
USH4 (tipe atipikal): Mutasi gen ARSG (arylsulfatase G) menyebabkan gangguan pendengaran dan penglihatan mulai sekitar usia 40 tahun. Perubahan retina ditandai dengan atrofi melingkar di sekitar makula, berbeda dengan subtipe USH lainnya1,7).
Tidak selalu. Beberapa mutasi USH2A (terutama mutasi missense yang mempertahankan fungsi sebagian) menyebabkan RP non-sindromik tanpa gangguan pendengaran. Sementara itu, mutasi yang menyebabkan hilangnya fungsi (pemotongan, mutasi sambungan berat) terkait dengan fenotip USH2 yang khas melibatkan pendengaran dan penglihatan1).
Diagnosis pasti sindrom Usher memerlukan evaluasi terpadu dari beberapa spesialis.
Kriteria diagnosis didasarkan pada temuan genetik, keparahan gejala, pola perkembangan, usia onset, dan adanya gangguan vestibular1). Akhir-akhir ini, keandalan pembedaan subtipe berdasarkan perbedaan fenotip vestibular dipertanyakan, dan konfirmasi dengan tes genetik menjadi penting1).
Pemeriksaan Mata
Pemeriksaan pendengaran dan vestibular
Pemeriksaan genetik
Tes genetik adalah alat diagnostik paling definitif 2). Panel gen yang mencakup 14 gen atau lebih menggunakan sekuensing generasi berikutnya (NGS) direkomendasikan 6).
Sebagai contoh pentingnya diagnosis genetik, telah dilaporkan beberapa kasus pasien dengan dugaan klinis USH (tuli kongenital, penurunan penglihatan, gangguan keseimbangan) yang setelah analisis eksom terbukti menderita penyakit lain selain USH (misalnya sindrom Alström atau mutasi TUBB4B) 8). Ketika tuli herediter dan gangguan penglihatan tumpang tindih, gen selain USH seperti ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, dan PRPS1 juga perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding 8).
Saat ini, tidak ada terapi kuratif untuk sindrom Usher. Tujuan penatalaksanaan adalah memaksimalkan fungsi sensorik yang tersisa dan meningkatkan kualitas hidup.
Telah dilaporkan kasus seorang anak perempuan berusia 4 tahun dengan mutasi USH2A yang pendengarannya pulih setelah implantasi koklea, sehingga meningkatkan kemampuan bahasa dan komunikasi. Intervensi dini (sebelum usia 2 tahun) dianjurkan untuk gangguan pendengaran kongenital9).
Kombinasi penyempitan lapang pandang (penglihatan terowongan) dan rabun senja pada RP dengan disfungsi vestibular secara signifikan meningkatkan risiko kecelakaan. Aktivitas olahraga di bawah pengawasan yang tepat dengan memanfaatkan sensasi somatik sebagai kompensasi dianjurkan. Tindakan pencegahan jatuh penting ketika penyempitan lapang pandang sudah lanjut.
Implan koklea layak dipertimbangkan untuk semua jenis. Pada USH1, alat bantu dengar terbatas efektivitasnya, sehingga implan koklea sangat penting. Pada USH2 dan USH3, alat bantu dengar sering berfungsi, tetapi implan koklea juga merupakan pilihan. Intervensi dini (sebelum usia 2 tahun) sangat berkontribusi pada perkembangan bahasa 9).
Sindrom Usher diklasifikasikan sebagai ciliopati, di mana disfungsi kompleks protein yang umum pada sel sensorik di telinga dalam dan retina merupakan dasar patologi 1).
Bundel stereocilia pada sel rambut koklea bergantung pada jaringan protein Usher untuk mempertahankan integritas strukturalnya. Mutasi gen USH mengganggu dua mekanisme utama di telinga bagian dalam:
USH1 dan USH2 membentuk kompleks protein yang berbeda. Kompleks USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) diperlukan untuk stabilisasi tautan pergelangan kaki (ankle links) stereocilia, dan gangguannya mengganggu transduksi mekanoreseptif 1).
Pada sambungan antara segmen dalam dan luar fotoreseptor terdapat kompleks membran perisiliar (periciliary membrane complex; PMC) yang berfungsi sebagai penghalang difusi yang mengontrol transportasi ke segmen luar.
Gen USH2A mencakup sekitar 800 kb dan mengandung 72 ekson. Protein Usherin yang dikodekan adalah protein transmembran multi-domain (termasuk motif laminin EGF, pengulangan fibronektin tipe III, dan domain pentaksin), dan berfungsi di koklea dan retina 1). Mutasinya memiliki spektrum luas; mutasi pemotongan (truncation) menyebabkan fenotip lengkap USH2, sedangkan mutasi missense dapat menyebabkan RP non-sindromik saja 1).
Kompleks protein Usher adalah perakitan multi-protein yang penting untuk fungsi silia, mirip dengan BBSome, dan gangguannya menyebabkan degenerasi sensorik sindromik 1).
Gen USH1G terletak pada 17q24-25 dan mengkode protein SANS (protein perancah dengan pengulangan ankyrin dan domain SAM) 6). SANS diekspresikan di sel rambut koklea, organ vestibular, retina, serebelum, dan testis, dan bekerja sama dengan protein USH1C (harmonin) untuk membentuk kompleks USH1. Mutasi USH1G jarang terjadi (0-4%) tetapi menunjukkan fenotip parah khas USH1 6).
Telah dilaporkan bahwa ketika mutasi MYO7A pada pasien USH disertai dengan mutasi gen Calreticulin (CALR), dapat terjadi gangguan adhesi sel miokard dan disfungsi mitokondria, yang dapat menyebabkan kardiomiopati dilatasi yang unik 10). Pada fibroblas pasien, kapasitas produksi ATP menurun sekitar 20-30%, dan penurunan tambahan 30% diamati dengan beban galaktosa 10). Gangguan dinamika sitoskeleton akibat mutasi MYO7A juga berkontribusi pada distribusi mitokondria yang abnormal di miokardium 10).
Ya, dilaporkan bahwa 4-23% pasien USH mengalami gejala psikiatri (seperti depresi, kecemasan, gejala mirip skizofrenia) 4). Tiga hipotesis telah diajukan sebagai penyebab: ① stres psikologis akibat kehilangan sensorik, ② kelainan neurologis (misalnya atrofi serebelar/serebral), ③ pleiotropi gen terkait USH (misalnya hubungan mutasi CDH23 dengan skizofrenia) 4). Evaluasi kesehatan mental yang berkelanjutan penting dilakukan.
Terapi Gen AAV untuk MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): Uji coba fase 1/2 sedang berlangsung menggunakan vektor AAV yang membawa gen MYO7A. Karena urutan pengkodean MYO7A sekitar 6,7 kb, melebihi kapasitas pengemasan standar AAV, strategi vektor ganda terpisah dan vektor lentivirus berkapasitas besar telah dikembangkan 1).
Terapi Oligonukleotida Antisense (ASO): Sediaan ASO telah dikembangkan yang menargetkan mutasi intron dalam pada ekson 13 gen USH2A (c.7595-2144A>G). Ini adalah terapi yang ditargetkan untuk salah satu mutasi patogenik paling umum pada USH2A 1).
N-Asetilsistein (NAC): Sedang dievaluasi sebagai antioksidan oral untuk memperlambat perkembangan degenerasi retina.
BF844: Senyawa molekul kecil yang menargetkan mutasi CLRN1 terkait USH3 sedang dalam tahap penelitian praklinis 1).
Berkat kemajuan teknologi pengujian genetik, diagnosis genotipe yang terperinci termasuk tipe atipikal seperti USH4 menjadi semakin mungkin. Pengembangan terapi target molekuler berdasarkan genotipe berlangsung pesat, dan terapi gen khususnya diharapkan sebagai terapi masa depan 1). Diagnosis genetik dini memungkinkan identifikasi individu yang memenuhi syarat untuk terapi target genetik yang akan dikembangkan di masa depan, sehingga diagnosis genetik yang akurat pada tahap ini sangat penting 8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
