亚瑟综合征

一目了然的要点

1. 什么是Usher综合征？

Usher综合征（USH）是一种以进行性视力障碍和感音神经性听力损失（SNHL）为特征的罕见遗传性疾病。部分患者还伴有前庭功能障碍。1858年由Albrecht von Graefe首次报道，苏格兰眼科医生Charles Usher阐明了其遗传性¹⁾。

在日本，它被单独指定为一种特定难治性疾病（难病法110种疾病之一），与RP不同。日本的患病率约为每10万人6.7人，在全球估计患病率4～17人/10万人的范围内¹⁾。

USH占遗传性听力与视力障碍病例的50%以上，并涉及3–6%的先天性听力损失¹⁾。在美国，估计发病率约为每23,000人中1例。

USH遵循常染色体隐性遗传模式，在近亲结婚较多的群体中发病率更高²⁾。目前已鉴定出13个致病基因和16个基因位点。

临床上分为三个主要亚型，最近还提出了USH4¹⁾。

类型	听力损失特征	前庭功能	RP发病时间
USH1	先天性，重度至极重度	消失	10岁左右
USH2	先天性，轻度至重度	正常	青春期后
USH3	进行性	多样	多样

Q 亚瑟综合征是日本的指定难治性疾病吗？

亚瑟综合征被国家认定为指定难治性疾病（难病法110种疾病）之一。它被指定为独立于RP的疾病概念，并有资格获得医疗费用补助。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

亚瑟综合征的三大主要症状是听力下降、视力下降和平衡障碍。症状的发病年龄和严重程度因亚型而异。

与听力下降相关的症状

USH1：出生时即出现重度至极重度的双侧感音神经性听力损失。助听器效果有限，语言发育严重受损。
USH2：先天性但轻度至重度的感音神经性听力损失。低频相对保留，高频听力损失明显，呈现“斜坡型听力图”¹⁾。许多病例不会随时间恶化。
USH3：语言习得后出现进行性感音神经性听力损失，最终导致重度听力损失¹⁾。

与视力相关的症状

夜盲症：暗光下视力下降。反映视杆细胞功能下降，是RP的早期症状。
视野狭窄：从周边向中心逐渐进展。可能导致管状视野（视野呈管状狭窄的状态）。
视力下降：随着病程进展，中心视力也会下降。

平衡障碍相关症状

USH1：由于前庭功能丧失，开始行走的时间延迟（通常到18个月仍不能行走），平衡感严重受损¹⁾。
USH2：前庭功能正常。
USH3：约50%的患者出现前庭功能障碍¹⁾。

临床所见

以RP引起的眼底所见为中心。

眼底所见

视网膜血管变细：动脉明显变细。

骨细胞样色素沉着：在中周部视网膜可见骨细胞样色素沉着。这是视网膜色素上皮细胞迁移到神经视网膜的结果。

视盘苍白：蜡样苍白，提示视神经萎缩。

囊样黄斑水肿（CME）：发生于8%~60%的病例，是视力下降的重要原因。

电生理与影像

视网膜电图（ERG）：杆体反应振幅先下降，随后锥体反应也下降。对RP的功能诊断必不可少。

眼底自发荧光（FAF）：斑片状低荧光区域反映RPE萎缩。

视野检查：从中周边视野缺损开始，向心性进展。Goldmann视野计显示特征性的“环形暗点”。

OCT：有助于评估黄斑水肿和确认感光细胞层变薄。

Usher综合征携带者可能表现为无色素性视网膜色素变性（sin pigmento）。有报道一例USH1C基因携带者缺乏骨细胞样色素沉着，视力下降至约0.1，表明Usher携带者也可能出现类似RP的表型²⁾。

Usher综合征罕见合并Fuchs虹膜异色性葡萄膜炎（FHU）或先天性虹膜外翻。RP患者中对视网膜S抗原反应的比例在USH患者中高达约80%，提示USH与FHU之间存在关联⁵⁾。

此外，有报道在MYO7A相关的USH中出现双侧视网膜血管增生性肿瘤（VPT）。一名13岁女性左眼（OS）发生破坏性VPT和新生血管性青光眼，约3年后右眼（OD）发现无症状VPT³⁾。对于RP患者的视力下降，不应仅归因于RP，而应积极排查VPT等并发症³⁾。

Q 所有USH患者都会发生囊样黄斑水肿（CME）吗？

囊样黄斑水肿发生于8%–60%的USH患者，并非所有病例都会出现。囊样黄斑水肿是视力下降的重要原因，建议定期进行OCT检查以早期发现。详见“标准治疗方法”一节。

3. 病因与风险因素

Usher综合征是一种常染色体隐性遗传病，无环境风险因素。若父母均为携带者，子女发病的概率为25%。

致病基因

目前已鉴定出13个致病基因。

USH1相关基因（6种）：MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G（SANS）、CIB2

MYO7A突变约占USH1的50%，最为常见¹⁾。USH1C突变编码harmonin蛋白，对耳蜗毛细胞的机械转导至关重要²⁾。CDH23突变导致USH1，并据报道与精神分裂症样症状和双相情感障碍相关⁴⁾。USH1G突变（SANS蛋白）罕见，占USH1的0–4%，但可能表现为严重表型⁶⁾。

USH2相关基因（3种）：USH2A（usherin）、ADGRV1（GPR98）、WHRN（whirlin）

USH2A是最常见的，也是USH2的主要致病基因¹⁾。最常见的致病性变异是c.2299delG，尤其在欧洲人群中多见¹⁾。USH2A突变也可导致非综合征型RP，此时多为部分功能保留型突变，仅引起视网膜变性而保留听觉结构¹⁾。

USH3相关基因（2种）：CLRN1（clarin-1）、HARS1

USH3占所有病例的2-4%，最为罕见，在德系犹太人和芬兰人中较多见（奠基者效应）¹⁾。

USH4（非典型型）：ARSG（芳基硫酸酯酶G）基因突变导致约40岁起出现听力损失和视力障碍。视网膜改变以黄斑周围环形萎缩为特征，与其他USH亚型不同^1,7)。

Q USH2A突变一定会导致USH2吗？

不一定。部分USH2A突变（尤其是保留部分功能的错义突变）可引起非综合征型RP，不伴听力损失。而功能丧失型突变（截断突变、严重剪接突变）则与USH2典型的听力和视觉表型相关¹⁾。

4. 诊断与检查方法

亚瑟综合征的确诊需要多学科综合评估。

临床诊断标准

诊断标准基于基因发现、症状严重程度、进展模式、发病年龄和前庭功能障碍的有无¹⁾。近年来，基于前庭表型差异进行亚型鉴别的可靠性受到质疑，基因检测确诊受到重视¹⁾。

所需检查

眼科检查

眼底检查：确认骨细胞样色素沉着、视乳头苍白、血管变细。
视网膜电图（ERG）：评估视杆和视锥细胞反应。对RP的功能诊断必不可少。
眼底自发荧光（FAF）：斑片状低荧光区域提示RPE萎缩。
视野检查：使用Goldmann或Humphrey视野计评估向心性视野缩小。
OCT：评估囊样黄斑水肿和感光细胞层厚度。

听觉和前庭检查

纯音听力测试：评估听力损失的程度、性质和模式。
ABR（听性脑干反应）：即使在婴儿中也可进行的客观听力测试。
前庭功能检查：旋转椅试验和温度刺激试验有助于区分USH1和USH2。

基因检测

基因检测是最确定的诊断工具²⁾。建议使用下一代测序（NGS）进行14个或更多基因的panel检测⁶⁾。

体现基因检测确诊重要性的病例包括：多名先天性耳聋、视力下降和平衡障碍患者临床疑似USH，但外显子组分析确诊为其他疾病（如Alström综合征或TUBB4B突变）⁸⁾。当遗传性耳聋和视力障碍重叠时，除USH外，还应考虑ALMS1、TUBB4B、CEP78、ABHD12、PRPS1等基因的鉴别诊断⁸⁾。

鉴别诊断

非综合征性耳聋：不伴有RP。
巴德-毕德尔综合征：伴有肥胖、多指（趾）和智力发育迟缓的纤毛病。
Alport综合征：伴有肾炎和眼部表现（前圆锥形晶状体）。
Alstrom综合征：伴有心肌病、肥胖和糖尿病。
Cockayne综合征：伴有早老症和小头畸形。
Refsum病：伴有植烷酸蓄积引起的周围神经病变。
风疹性视网膜病变/梅毒性视网膜病变：感染后的继发性改变。

5. 标准治疗方法

目前，Usher综合征尚无根治性治疗方法。管理的目标是最大限度地保留残余感觉功能并提高生活质量。

听觉症状的管理

人工耳蜗：这是所有亚型都应认真考虑的治疗选择。在USH1中，听力损失严重，助听器效果有限，但人工耳蜗对语言发育有显著帮助。在USH2和USH3中，助听器通常有效。
助听器：对USH2和USH3的轻至中度听力损失有效。

有报道称，一名携带USH2A突变的4岁女童在接受人工耳蜗植入术后听力恢复，语言和沟通能力得到改善。对于先天性听力损失，建议尽早干预（最好在2岁前）⁹⁾。

视觉症状的管理

屈光矫正：以获得最佳矫正视力。
白内障治疗：如果合并白内障，应考虑手术。
囊样黄斑水肿（CME）的监测和治疗：通过定期OCT检查早期发现。可尝试使用碳酸酐酶抑制剂（口服乙酰唑胺、局部多佐胺）。有报道称，在ARSG相关的非典型Usher综合征中，黄斑水肿对类固醇治疗有一定反应⁷⁾。
低视力护理：早期转诊很重要。使用放大镜、遮光眼镜、白手杖和视觉辅助器具。

前庭症状和平衡障碍的管理

视野缩小（管状视野）和夜盲的RP与前庭功能障碍相结合，会大大增加意外事故的风险。建议在适当监督下进行利用体感代偿的体育活动。当视野缩小进展时，预防跌倒的措施很重要。

遗传咨询和多学科协作

诊断时应由临床遗传学专家进行咨询。
心理支持：4-23%的USH患者伴有精神症状（抑郁、焦虑、精神分裂症样症状），持续的心理健康评估很重要⁴⁾。已有报道携带CDH23突变的USH1患者出现突然的行为改变、攻击性和精神症状⁴⁾。

Q 人工耳蜗对所有类型的USH都有效吗？

人工耳蜗值得在所有类型中考虑。在USH1中，助听器效果有限，因此人工耳蜗尤为重要。在USH2和USH3中，助听器通常有效，但人工耳蜗也是一种选择。早期干预（2岁前）对语言发展有很大帮助⁹⁾。

6. 病理生理学和详细发病机制

Usher综合征被归类为纤毛病，其病理基础是内耳和视网膜感觉细胞共有的蛋白质复合物功能障碍¹⁾。

内耳病理

耳蜗毛细胞的静纤毛束（stereocilia bundles）依赖Usher蛋白网络维持其结构完整性。USH基因突变会损害以下两个主要的内耳机制。

静纤毛束的形成和稳定性破坏：导致听力损失和前庭功能障碍。
从毛细胞到听神经的神经传递受损：加剧进行性听力下降。

USH1和USH2形成不同的蛋白质复合物。USH2复合物（Usherin–ADGRV1–Whirlin）对于稳定静纤毛的踝连接（ankle links）是必需的，其破坏会损害机械-电转导¹⁾。

视网膜受累

在感光细胞内节和外节的连接处存在纤毛周膜复合体（periciliary membrane complex; PMC），它作为扩散屏障控制物质运输到外节。

USH1基因产物（MYO7A、harmonin、CDH23、PCDH15、SANS等）：破坏PMC的组织和功能，导致进行性视网膜变性。
USH2基因产物（Usherin、ADGRV1、Whirlin）：损害PMC的结构完整性和稳定性，导致视网膜功能障碍¹⁾。
MYO7A突变：导致视网膜色素上皮（RPE）内黑素体和视色素的运输缺陷，损害视色素再生并加速感光细胞死亡。

USH2A基因跨度约800 kb，包含72个外显子。编码的Usherin蛋白是一种多结构域跨膜蛋白（包含层粘连蛋白EGF基序、纤连蛋白III型重复序列和五聚素结构域），在耳蜗和视网膜中均发挥作用¹⁾。其突变谱广泛：截断突变导致完全的USH2表型，而错义突变可能仅表现为非综合征性RP¹⁾。

Usher蛋白复合物与BBSome类似，是纤毛功能所必需的多蛋白组装体，其破坏导致综合征性感觉变性¹⁾。

USH1G/SANS的作用

USH1G基因位于17q24-25，编码SANS蛋白（一种含有锚蛋白重复序列和SAM结构域的支架蛋白）⁶⁾。SANS在耳蜗毛细胞、前庭器官、视网膜、小脑和睾丸中表达，并与USH1C蛋白（harmonin）协同形成USH1复合物。USH1G突变罕见（0-4%），但表现出典型的USH1严重表型⁶⁾。

MYO7A和Calreticulin双重突变导致的扩张型心肌病

当携带MYO7A突变的USH患者同时存在Calreticulin（CALR）基因突变时，据报道会导致心肌细胞粘附障碍和线粒体功能障碍，可能合并特异的扩张型心肌病¹⁰⁾。患者成纤维细胞中ATP生成能力下降约20-30%，半乳糖负荷后进一步下降30%¹⁰⁾。MYO7A突变引起的细胞骨架动力学障碍也导致心肌中线粒体分布异常¹⁰⁾。

Q 亚瑟综合征是否会出现精神症状？

是的，据报道4-23%的USH患者合并精神症状（如抑郁、焦虑、精神分裂症样症状等）⁴⁾。提出了三种假说：①感觉丧失带来的心理压力，②神经学异常（小脑、大脑萎缩等），③USH相关基因的多效性（如CDH23突变与精神分裂症的关联）⁴⁾。持续的心理健康评估很重要。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

基因治疗

针对MYO7A（USH1B）的AAV基因治疗（AGTC-501/AAVC-081）：搭载MYO7A基因的AAV载体的1/2期试验正在进行中。由于MYO7A编码序列约6.7 kb，超过标准AAV的包装容量，正在开发分割双载体策略和大容量慢病毒载体¹⁾。

RNA疗法

反义寡核苷酸（ASO）疗法：针对USH2A外显子13的深部内含子突变（c.7595-2144A>G）的ASO药物正在开发中。这是针对USH2A最常见致病突变之一的靶向疗法¹⁾。

药物治疗

N-乙酰半胱氨酸（NAC）：作为口服抗氧化剂，其延缓视网膜变性的效果正在评估中。

BF844：针对USH3相关CLRN1突变的小分子化合物处于临床前研究阶段¹⁾。

未来展望

基因检测技术的进步使得包括USH4等非典型类型在内的详细基因型诊断成为可能。基于基因型的分子靶向治疗正在迅速发展，特别是基因治疗作为未来的治疗手段备受期待¹⁾。通过早期基因诊断，可以识别出未来基因靶向治疗的合格者，因此现阶段准确的基因诊断具有重要意义⁸⁾。

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