CNGA3
染色体: 2q11.2
功能: CNG通道α亚基
频率: 约占病例的25–50% 1)2)
突变模式: 以错义突变为主。S4跨膜结构域是热点区域。
地理分布: 在中东和中国，CNGA3占80%以上。
全色盲（全色盲症）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是全色盲？
Section titled “1. 什么是全色盲？”全色盲（ACHM）是一种罕见的双侧遗传性视网膜疾病，所有三种视锥细胞功能丧失。也称为杆体单色视或完全色盲 1)。
全球患病率估计约为每30,000人中有1人 1)。为常染色体隐性遗传，不伴全身异常，预期寿命正常。
ACHM分为完全型和不完全型两种。完全型所有视锥功能缺失；不完全型至少一种视锥亚型保留部分功能，视力约为20/40至20/120，畏光和眼球震颤较轻 2)。
已发现6种致病基因（CNGA3、CNGB3、GNAT2、PDE6C、PDE6H、ATF6），90%以上的病例可确定致病基因 1)2)。仅CNGA3和CNGB3就占所有病例的80-90%。
需要注意的是，一般的色觉异常（先天性色觉异常）是由1~2种锥体视蛋白异常引起的，仅影响色觉。ACHM则因所有锥体细胞功能丧失，本质上不同，伴有视力下降、眼球震颤和畏光。
有一个著名的案例是平格拉普环礁（密克罗尼西亚）的奠基者效应。在18世纪台风导致人口锐减后，CNGB3突变（p.S435F）在岛民中传播，患病率约10%，携带率约30%1)2)。
Q
全色盲与一般的色觉异常（色弱）有何不同？
A
一般的先天性色觉异常是由1~2种锥体视蛋白异常引起的，仅影响色觉，视力正常。全色盲则因所有三种锥体功能丧失，除了色觉丧失外，还伴有视力下降（约0.1以下）、眼球震颤、畏光和昼盲，本质不同。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Grissim G, et al. Longitudinal Assessment of OCT-Based Measures of Foveal Cone Structure in Achromatopsia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024. Figure 1. PMCID: PMC11005076. License: CC BY.
OCT上EZ的五级分级，显示正常EZ（I）、EZ中断（II）、EZ消失（III）、低反射区（IV）和外层视网膜萎缩伴RPE（V）。这与本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的椭圆体带异常相对应。
ACHM的症状在出生后数周内开始出现。
- 视力下降：完全型在20/200（约0.1）以下，不完全型约20/80（约0.25）。
- 畏光（光敏感）：患者调查中38%认为是最严重的症状2)。在明亮环境下视功能显著下降。
- 昼盲：在明亮环境下视功能下降，在昏暗环境下视力相对较好。
- 色觉缺失/减退: 三个轴上的色觉完全丧失1)。石原色盲检查表除演示表外几乎无法辨认。Panel D-15测试显示圆形斜向混淆线。
- 眼球震颤（摆动性眼球震颤）: 出生后数周内出现。随成长有改善趋势，近距离注视时减轻。
- 合并远视: 多为远视，但部分伴有包括近视在内的广泛屈光不正。
反常瞳孔反应: 在暗处出现瞳孔初始收缩的特征性表现。是儿童诊断的重要线索。
眼底所见: 初期几乎正常。荧光眼底造影也几乎正常。随着病程进展，可能出现视网膜色素上皮（RPE）的斑片状变化和萎缩。常可见黄斑反射消失和黄斑变性。OCT显示视网膜外层椭圆体带和嵌合体带不规则且模糊。
视网膜电图所见: 明适应视网膜电图显示锥体反应显著降低或消失，暗适应视网膜电图显示杆体反应正常或接近正常1)2)。GNAT2型中S锥体比CNGA3/CNGB3型相对保留。
中心凹发育不全: 在CNGA3/CNGB3突变中60-70%可见2)。
FAF（眼底自发荧光）: 存在四种模式：正常、中心信号增强、中心信号减弱、高荧光环伴中心低荧光2)。
OCT分期: 中心凹外层结构变化分为5个阶段进行评估3)。
| 分期 | OCT所见 |
|---|---|
| 第1期 | 外层视网膜保留（ELM高反射、EZ扁平化） |
| 第2期 | 椭圆体带（EZ）破坏 |
| 第3期 | 出现光学空腔（optically empty space） |
| 第4期 | 光学空腔 + 部分RPE破坏 |
| 第5期 | 外核层消失和/或完全RPE破坏 |
在一项为期10年的随访研究中，尽管最佳矫正视力稳定（20/400至20/200），但OCT显示结构性进展（光学空腔扩大：右眼246×59 μm，左眼326×53 μm）3)。
高反射灶在椭圆体带变化前3年以上出现，提示其可能是疾病进展的早期标志物3)。
AOSLO（自适应光学扫描激光检眼镜）：视锥细胞镶嵌中出现暗区、视锥细胞间距增大、密度降低。CNGA3型和CNGB3型之间无显著差异；GNAT2型视锥细胞相对保留2)。
色觉检查：石原色盲检查表除演示表外几乎无法辨认。Panel D-15显示暗视轴错误模式（介于红色盲和蓝色盲之间）。异常色觉镜检查显示陡峭斜率，不包含正常匹配范围。
Q
全色盲的视力会随年龄增长而恶化吗？
A
最佳矫正视力通常长期稳定。然而，OCT的结构性评估可能显示随时间进展的变化（椭圆体带破坏、光学空腔扩大）3)。功能与结构之间出现分离是其特点，定期监测很重要。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”常染色体隐性遗传。如果父母双方均为携带者，子女发病风险为25%1)。患者通常外表健康的父母所生，家族史可能缺失。
也有报道因父源单亲二倍体（UPD）导致的非孟德尔遗传模式。在一例因UPD导致CNGA3 c.778G>C (p.D260H)纯合子的病例中，母亲未检测到突变6)。此类例子对遗传咨询中的复发风险评估具有重要意义。
致病基因概述
Section titled “致病基因概述”CNGB3
染色体: 8q21.3
功能: CNG通道β亚基
频率: 约占病例的50% 1)2)
突变模式: 以无义、移码和剪接突变为主。c.1148delC是最常见的突变。
地理分布: 在欧洲和美国，CNGB3占50%以上。
其他基因
GNAT2（1p13.3）：锥体转导素α亚基。约占2%。病情相对较轻，光感受器层保留2)
PDE6C（10q23.33）：锥体PDE α亚基。早发型重症5)
PDE6H（12p12.3）：锥体PDE γ亚基。极为罕见1)
ATF6（1q23.3）：内质网应激反应转录因子。约占2%。机制不直接参与光传导1)2)
低外显率等位基因：CNGB3 c.1208G>A (p.R403Q)保留部分功能，导致轻度表型2)。
PDE6C突变特征：在携带新突变（c.1670G>A、c.2192G>A）的4例患者中，所有病例均出现眼球震颤、畏光和色觉障碍三联征。视网膜电图显示明视和30 Hz闪烁反应消失，暗视反应正常，复合杂合子表现出更严重的表型5)。
双基因遗传：存在罕见的CNGA3和CNGB3均携带突变的病例1)。
Q
为什么父母都没有全色盲，孩子却会发病？
A
由于全色盲是常染色体隐性遗传，父母可能各携带一个突变基因拷贝（携带者），外表健康且色觉正常。当两个携带者生育时，孩子有25%的概率继承两个突变拷贝而发病1)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”如果在出生后数周内出现眼球震颤、畏光和视力下降，需要进行以ACHM为重点的多方面检查。确诊必须依靠基因检测。
视网膜电图
OCT
诊断意义: 结构评估的标准
评估内容: 中心凹外层5级分期、中心凹发育不全的检测2)3)
随访: 即使功能稳定，也可能发生结构性进展，因此定期监测很重要
辅助检查: 结合FAF和AOSLO的多模态评估
基因检测
诊断意义: 确诊所必需
方法: 6个基因（CNGA3/CNGB3/GNAT2/PDE6C/PDE6H/ATF6）的目标面板2)
解决率: 超过90%的病例可确定致病基因1)
临床试验参与: 参加基因治疗临床试验必须进行分子诊断
- 石原色觉检查表: 除演示表外几乎无法辨认。
- Panel D-15/100 Hue（Farnsworth-Munsell）：沿暗视轴（deutan和tritan之间）的错误模式。
- 色盲检查镜（Nagel型）：显示陡峭的斜率，不包含正常匹配范围。
与具有类似临床表现的疾病进行鉴别很重要2)。
- 蓝色单色视（BCM）：X连锁遗传。S锥体功能部分保留。可通过色盲检查镜鉴别。
- 锥体营养不良：发病后进展。通过视网膜电图模式和病程区分。
- Alström综合征：锥体-杆体联合营养不良伴全身症状（肥胖、听力损失等）。
- 先天性静止性夜盲（CSNB）：主要是杆体功能障碍。主诉是夜盲而非昼盲。
- 大脑性全色盲：由大脑V4视觉皮层病变引起的获得性障碍。伴有神经学表现。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前，ACHM尚无批准的根治性治疗方法1)2)。治疗以对症治疗为主。
远视常见，但伴有广泛的屈光不正。通过眼镜或隐形眼镜矫正对最大化视力很重要。如果合并弱视，可考虑遮盖疗法或阿托品治疗。
遮光眼镜和滤光镜片
Section titled “遮光眼镜和滤光镜片”用于减轻畏光的遮光镜片可显著改善生活质量。患者调查显示，96%的人更喜欢灰色滤光片而不是红色滤光片，74%的人在户外更喜欢灰色滤光片2)。应根据患者个人偏好和活动环境进行选择。
使用以下辅助器具和技术3)。
- 光学辅助器具：放大镜、电子放大镜
- 电子辅助器具：可穿戴设备、智能手机应用
- 无障碍技术：文本朗读、屏幕放大软件、远程协助
需要专家就常染色体隐性遗传的特点、复发风险以及基因诊断的意义进行说明和支持。也建议接受基因诊断，为将来参加基因治疗临床试验做准备。
Q
遮光眼镜适合什么颜色？
A
患者调查显示，96%的人偏好灰色滤光片而非红色滤光片，户外74%的人偏好灰色滤光片2)。但由于个体差异，建议实际尝试各种滤光片后，与眼科医生或低视力专家协商选择适合自己活动环境的滤光片。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”视锥细胞光传导级联的障碍
Section titled “视锥细胞光传导级联的障碍”正常锥体感光细胞中的光传导级联如下1)。
- 暗适应: 细胞内cGMP浓度高，CNG通道开放，Na⁺和Ca²⁺内流维持去极化状态，持续释放谷氨酸。
- 光照时: 视蛋白（视色素）激活→转导素（G蛋白）激活→磷酸二酯酶（PDE）激活→cGMP分解→CNG通道关闭→超极化→谷氨酸释放抑制。
- 负反馈: GCAP（鸟苷酸环化酶激活蛋白）与Ca²⁺结合，抑制retGC活性，调节cGMP生成。
各基因的致病机制
Section titled “各基因的致病机制”-
CNGA3突变: 错义突变损害蛋白质折叠、细胞内运输和膜整合1)7)。S4跨膜结构域是突变热点。已报道150多种错义突变，其中103种致病性未确定，但三维结构-功能分析表明86.4%与已知致病突变具有相似的功能后果7)。
-
CNGB3突变: 无义和移码突变产生截短或功能丧失的通道蛋白1)。CNGB3缺失时，残留的CNGA3同源通道可能保留部分锥体功能。
-
ATF6突变: ATF6是参与内质网未折叠蛋白反应（UPR）的转录因子，不直接参与光传导级联1)2)。其致病机制与其他基因不同，目前仍在研究中。
CNG通道的结构
Section titled “CNG通道的结构”CNG通道为四聚体结构（CNGA3 × 3和CNGB3 × 1，部分报道为2:2），每个亚基包含6个跨膜结构域、环核苷酸结合结构域、C-linker区和孔道形成结构域1)。
锥体变性的机制和进展
Section titled “锥体变性的机制和进展”出生后锥体的主要发育和形态接近正常，变性被认为始于青年期。cGMP积累参与变性过程，动物模型显示S锥体丰富区域进展更快1)。
传统上，ACHM被认为是一种非进展性疾病。然而，OCT长期观察表明，尽管最佳矫正视力基本稳定，但结构性变化（EZ破坏、光学空隙扩大）仍在进展3)。这种功能-结构分离对评估基因治疗的治疗窗口具有重要意义。
在中心凹的无杆体区（无杆体的锥体密集区域），锥体丧失显著，而在旁中心凹，杆体通过贡献于EZ带而代偿功能3)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗（AAV载体）临床试验
Section titled “基因治疗（AAV载体）临床试验”截至2024年正在进行或已完成的主要基因治疗临床试验如下所示1)2)。
| NCT编号 | 靶基因 | 载体 | 状态 |
|---|---|---|---|
| NCT03001310 | CNGB3 | AAV8-hCARp.hCNGB3 | 已完成 |
| NCT02610582 | CNGA3 | AAV8-hG1.7-hCNGA3 | 已完成 |
| NCT03758404 | CNGA3 | rAAV8.hCNGA3 | 招募中 |
| NCT02599922 | CNGB3 | AAV2tYF-PR1.7-hCNGB3 (AGTC-401) | 进行中（尚未招募） |
| NCT02935517 | CNGA3 | AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3 (AGTC-402) | 进行中（尚未招募） |
NCT03001310（AAV8-hCARp.hCNGB3）试验共纳入23名受试者（11名成人，12名儿童），安全性在可接受范围内。6/23名受试者色觉改善，11/20名畏光改善，21/23名生活质量（QoL）改善。高剂量组观察到眼内炎症增加的趋势2)。
AAV8.CNGA3（RD-CURE）试验中，9名受试者接受了三种剂量（1×10¹⁰至1×10¹¹ vg/眼）。1年和3年数据显示视力和对比敏感度有改善趋势，但未达到统计学显著性。安全性良好1)2)。
基因治疗后的皮质可塑性
Section titled “基因治疗后的皮质可塑性”McKyton等人（2021）对两名CNGA3-ACHM成人患者进行AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3（NCT02935517）视网膜下注射后，通过fMRI进行皮质视觉映射4)。治疗眼与非治疗眼相比，光耐受性提高5倍（畏光显著改善），获得红色检测能力，群体感受野（pRF）大小减小（提示空间分辨率提高）。然而，未观察到颜色特异性皮质区域（如V4）的激活，全视野视网膜电图仍检测不到锥体反应。患者自我报告日常生活改善，如“过马路安全感提高”、“无需放大镜”、“户外无需戴太阳镜”。
临床前动物模型成果
Section titled “临床前动物模型成果”多个动物模型已证实基因补充后的功能恢复1)2)。
- 小鼠模型：视网膜电图恢复至正常的80%。
- 犬模型（CNGB3）：基因补充后2.5年随访，锥体闪烁视网膜电图恢复。在25 lux以上环境中行为改善。
- 绵羊模型（CNGA3）：基因补充后至少6年的长期改善。
- 非人灵长类（PDE6C）：确认功能恢复。
关于治疗的有效时间窗，动物实验表明年轻时期治疗更有效。老年小鼠反应不佳，但CNTF（睫状神经营养因子）预处理可使老年犬也能恢复功能1)2)。
ATF6突变的非基因治疗策略
Section titled “ATF6突变的非基因治疗策略”针对内质网应激反应的苯丁酸甘油酯（PBA）临床试验（NCT04041232）正在进行中2)。作为一种缓解内质网折叠异常而非基因补充的方法，备受关注。
基因治疗的主要挑战如下1)2)4)。
- 免疫原性：对AAV衣壳的免疫反应可能限制治疗效果。
- 剂量优化：需要平衡治疗效果和眼内炎症风险。
- 发育挑战：儿童眼部手术的困难以及弱视的处理。
- 视觉皮层可塑性限制：成人皮层功能重组可能困难，因此治疗时机很重要。
- 长期疗效与成本：确保持续效果和卫生经济学挑战。
Q
基因治疗能完全治愈全色盲吗？
A
目前处于I/II期安全性和有效性试验阶段。已有报告显示畏光减轻和部分光敏感性改善，但尚未实现完全色觉恢复2)4)。动物实验表明，年轻时治疗可能有效，但人类长期数据仍然有限。重要的是关注研究进展，并与主治医生定期更新信息。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
- Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
- Khan HM, Sumita FAG, Preti RC, Sarraf D, Navajas EV. CNGA3-Related Achromatopsia: A 10-Year Follow-Up. J VitreoRetinal Dis. 2026;1-6.
- McKyton A, Averbukh E, Marks Ohana D, Levin N, Banin E. Cortical Visual Mapping following Ocular Gene Augmentation Therapy for Achromatopsia. J Neurosci. 2021;41(35):7363-7371.
- Madeira C, Godinho G, Grangeia A, et al. Two Novel Disease-Causing Variants in the PDE6C Gene Underlying Achromatopsia. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(3):749-760.
- Kohl S, Baumann B, Dassie F, et al. Paternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 2 in a Patient with CNGA3-Associated Autosomal Recessive Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7842.
- Rasmussen DK, Sun YJ, Franco JA, et al. Structure-function analysis of CNGA3-associated achromatopsia patient variants complements clinical genomics in pathogenicity determination. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:261.