CNGA3
الكروموسوم: 2q11.2
الوظيفة: الوحدة الفرعية ألفا لقناة CNG
التكرار: حوالي 25-50% من الحالات1)2)
نمط الطفرة: الطفرات المغلوطة هي السائدة. المجال الغشائي S4 هو نقطة ساخنة
التوزيع الجغرافي: في الشرق الأوسط والصين، CNGA3 يمثل أكثر من 80%
عمى الألوان الكامل (أكروماتوبسيا)
نظرة سريعة
Section titled “نظرة سريعة”1. ما هو عمى الألوان الكامل (أكروماتوبسيا)؟
Section titled “1. ما هو عمى الألوان الكامل (أكروماتوبسيا)؟”عمى الألوان الكامل (أكروماتوبسيا؛ ACHM) هو مرض وراثي نادر يصيب شبكية العين في كلتا العينين، حيث تفقد جميع أنواع الخلايا المخروطية الثلاثة وظيفتها. يُعرف أيضًا باسم “عمى الألوان القضيبي” أو “عمى الألوان التام” 1).
يُقدر معدل الانتشار عالميًا بحوالي 1 من كل 30,000 شخص 1). يتبع نمط وراثة جسمي متنحي، ولا يصاحبه تشوهات جهازية، ومتوسط العمر المتوقع طبيعي.
هناك نوعان من ACHM: كامل وغير كامل. في النوع الكامل، تغيب وظيفة المخاريط تمامًا، بينما في النوع غير الكامل، يحتفظ نوع واحد على الأقل من المخاريط ببعض الوظائف، وتكون حدة البصر حوالي 20/40 إلى 20/120، ويكون رهاب الضوء والرأرأة خفيفين 2).
الجينات المسببة هي ستة (CNGA3، CNGB3، GNAT2، PDE6C، PDE6H، ATF6)، ويمكن تحديد الجين المسبب في أكثر من 90% من الحالات 1)2). يشكل جينا CNGA3 وCNGB3 معًا 80-90% من الحالات.
تجدر الإشارة إلى أن اضطرابات رؤية الألوان العامة (اضطرابات رؤية الألوان الخلقية) ناتجة عن خلل في واحد أو اثنين من الصبغات البصرية للمخاريط وتؤثر فقط على رؤية الألوان. في ACHM، لا تعمل جميع المخاريط، مما يختلف جوهريًا بوجود انخفاض الرؤية، الرأرأة، ورهاب الضوء.
هناك حالة معروفة باسم تأثير المؤسس في جزيرة بينجيلاب (ميكرونيزيا). بعد إعصار في القرن الثامن عشر، انخفض عدد السكان بشكل كبير، وانتشر طفرة CNGB3 (p.S435F) بين الناجين، ليصل معدل الانتشار إلى حوالي 10% ومعدل حامل المرض إلى حوالي 30%1)2).
Q
ما الفرق بين عمى الألوان الكلي واضطراب رؤية الألوان العام (ضعف رؤية الألوان)؟
A
اضطرابات رؤية الألوان الخلقية العامة ناتجة عن خلل في واحد أو اثنين من الصبغات البصرية للمخاريط وتؤثر فقط على رؤية الألوان، مع بقاء الرؤية ضمن المعدل الطبيعي. في عمى الألوان الكلي، تفتقر وظيفة جميع المخاريط الثلاثة، مما يؤدي إلى فقدان رؤية الألوان بالإضافة إلى انخفاض الرؤية (حوالي 0.1 أو أقل)، الرأرأة، رهاب الضوء، وعمى النهار، وهذا يختلف جوهريًا.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
Grissim G, et al. Longitudinal Assessment of OCT-Based Measures of Foveal Cone Structure in Achromatopsia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024. Figure 1. PMCID: PMC11005076. License: CC BY.
تصنيف من خمس درجات لـ EZ بواسطة OCT، يظهر EZ طبيعي (I)، انقطاع EZ (II)، اختفاء EZ (III)، منطقة منخفضة الانعكاس (IV)، وضمور الشبكية الخارجي و RPE (V). يتوافق مع تشوهات المنطقة الإهليلجية التي تمت مناقشتها في القسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”تبدأ أعراض ACHM في الظهور خلال الأسابيع القليلة الأولى بعد الولادة.
- انخفاض الرؤية: في النوع الكامل، أقل من 20/200 (حوالي 0.1)، وفي النوع غير الكامل، حوالي 20/80 (حوالي 0.25).
- رهاب الضوء (حساسية للضوء): أشار 38% من المرضى في استطلاع إلى أنه أكثر الأعراض خطورة2). تنخفض الوظيفة البصرية بشكل ملحوظ في البيئات الساطعة.
- عمى النهار (hemeralopia): تنخفض الوظيفة البصرية في الضوء الساطع، بينما تكون الرؤية جيدة نسبيًا في البيئات المظلمة.
- فقدان/نقص رؤية الألوان: فقدان رؤية الألوان في جميع المحاور الثلاثة1). في اختبار إيشيهارا لرؤية الألوان، لا يمكن قراءة معظم اللوحات باستثناء لوحة العرض. يُظهر اختبار D-15 خطوط خلط دائرية مائلة.
- الرأرأة البندولية: تظهر خلال الأسابيع الأولى بعد الولادة. تميل إلى التحسن مع النمو وتقل عند النظر عن قرب.
- ارتباط طول النظر: غالبًا ما يكون طول النظر موجودًا، ولكن قد تترافق مع مجموعة واسعة من الأخطاء الانكسارية بما في ذلك قصر النظر.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”استجابة حدقة متناقضة: انقباض أولي للحدقة في الظلام. علامة مميزة مهمة في تشخيص الأطفال.
نتائج قاع العين: تبدو طبيعية تقريبًا في البداية. يُظهر تصوير الأوعية بالفلوريسين نتائج طبيعية تقريبًا. مع مرور الوقت، قد تحدث تغيرات رقشية وضمور في الظهارة الصباغية للشبكية. غالبًا ما يُلاحظ غياب المنعكس البقعي أو تنكس بقعي. في التصوير المقطعي التوافقي البصري، تكون الوصلة بين القطعة الداخلية والخارجية للمستقبلات الضوئية والمنطقة البينية غير منتظمة وغير واضحة.
نتائج تخطيط كهربية الشبكية: في تخطيط كهربية الشبكية تحت الإضاءة، تنخفض استجابة المخاريط بشكل كبير أو تختفي، بينما تكون استجابة العصي طبيعية أو شبه طبيعية في تخطيط كهربية الشبكية في الظلام1)2). في النمط GNAT2، تكون المخاريط الحساسة للطول الموجي القصير محفوظة بشكل أفضل مقارنة بالنمطين CNGA3/CNGB3.
نقص تنسج النقرة: يُلاحظ في 60-70% من حالات طفرات CNGA3/CNGB32).
التألق الذاتي لقاع العين: توجد أربعة أنماط: طبيعي، زيادة الإشارة المركزية، نقص الإشارة المركزية، حلقة مفرطة التألق مع نقص التألق المركزي2).
تقسيم التصوير المقطعي التوافقي البصري: تقييم التغيرات الهيكلية في الطبقات الخارجية للنقرة على خمس مراحل3).
| المرحلة | نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري |
|---|---|
| المرحلة 1 | الحفاظ على الطبقات الخارجية للشبكية (فرط انعكاس الغشاء المحدد الخارجي، تسطيح المنطقة الإهليلجية) |
| المرحلة 2 | تدمير المنطقة الإهليلجية |
| المرحلة 3 | ظهور فراغ بصري (optically empty space) |
| المرحلة 4 | فراغ بصري + تدمير جزئي للطبقة الظهارية الصباغية للشبكية (RPE) |
| المرحلة 5 | اختفاء الطبقة النووية الخارجية و/أو تدمير كامل للطبقة الظهارية الصباغية للشبكية (RPE) |
في دراسة متابعة لمدة 10 سنوات، على الرغم من استقرار أفضل حدة بصر مصححة (20/400 إلى 20/200)، تم تأكيد تقدم بنيوي في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) (توسع الفراغ البصري: العين اليمنى 246×59 ميكرومتر، العين اليسرى 326×53 ميكرومتر)3).
قد تظهر البؤر شديدة الانعكاس (hyperreflective foci) قبل أكثر من 3 سنوات من تغيرات المنطقة الإهليلجية (EZ)، مما يشير إلى إمكانية استخدامها كعلامات مبكرة لتقدم المرض3).
مقياس البصريات التكيفي الماسح بالليزر (AOSLO): يُظهر فسيفساء المخاريط مساحات مظلمة (dark space)، وزيادة في التباعد بين المخاريط، وانخفاض كثافة المخاريط. لا يوجد فرق كبير بين النوعين CNGA3 وCNGB3، بينما النوع GNAT2 يحافظ على المخاريط نسبيًا2).
اختبار رؤية الألوان: في لوحات إيشيهارا لرؤية الألوان، تكون جميع اللوحات غير قابلة للقراءة تقريبًا باستثناء لوحة العرض التوضيحي. في اختبار Panel D-15، يُظهر نمط أخطاء على المحور scotopic (بين deutan وtritan). في جهاز anomaloscope، يُظهر منحدرًا حادًا ولا يشمل نطاق التكافؤ اللوني الطبيعي.
Q
هل تتفاقم حدة البصر في عمى الألوان الكلي مع تقدم العمر؟
A
غالبًا ما تظل أفضل حدة بصر مصححة مستقرة على المدى الطويل. من ناحية أخرى، قد يتطور التغير البنيوي (تدمير المنطقة الإهليلجية، توسع الفراغ البصري) بمرور الوقت في التقييم البنيوي بالتصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)3). من الخصائص حدوث انفصال بين الوظيفة والبنية، ومن المهم إجراء مراقبة منتظمة من خلال الفحوصات الدورية.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”نمط الوراثة
Section titled “نمط الوراثة”الوراثة جسمية متنحية. إذا كان كلا الوالدين حاملين (ناقلين)، فإن خطر إصابة الطفل بالمرض هو 25%1). غالبًا ما يحدث المرض لدى أطفال من أبوين أصحاء ظاهريًا، وفي كثير من الحالات لا يوجد تاريخ عائلي.
كما تم الإبلاغ عن نمط وراثة غير مندلية بسبب أحادية الوالدين الأبوية (UPD). في حالة تم فيها تكوين متماثل الزيجوت لـ CNGA3 c.778G>C (p.D260H) عن طريق UPD، لم يتم اكتشاف طفرة في الأم 6). هذه الأمثلة لها أهمية كبيرة في تقييم خطر التكرار في الاستشارة الوراثية.
نظرة عامة على الجينات المسببة
Section titled “نظرة عامة على الجينات المسببة”CNGB3
الكروموسوم: 8q21.3
الوظيفة: الوحدة الفرعية بيتا لقناة CNG
التكرار: حوالي 50% من الحالات1)2)
نمط الطفرة: الطفرات غير المغلوطة، الإزاحة الإطارية، والوصل هي السائدة. c.1148delC هي الطفرة الأكثر شيوعًا
التوزيع الجغرافي: في أوروبا وأمريكا، CNGB3 يمثل أكثر من 50%
جينات أخرى
GNAT2 (1p13.3): ترانسدوسين ألفا للمخاريط. حوالي 2%. خفيف نسبيًا مع الحفاظ على طبقة المستقبلات الضوئية 2)
PDE6C (10q23.33): الوحدة الفرعية ألفا لـ PDE المخروطية. نوع شديد مبكر الظهور 5)
PDE6H (12p12.3): الوحدة الفرعية جاما لـ PDE المخروطية. نادر جدًا 1)
ATF6 (1q23.3): عامل نسخ استجابة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. حوالي 2%. آلية لا تشارك مباشرة في نقل الضوء 1)2)
الأليل منخفض النفاذية: يحتفظ CNGB3 c.1208G>A (p.R403Q) بوظيفة جزئية، مما يؤدي إلى نمط ظاهري خفيف 2).
خصائص طفرة PDE6C: في 4 حالات تحمل طفرات جديدة (c.1670G>A، c.2192G>A)، لوحظت الثالوث (رأرأة، رهاب الضوء، ضعف رؤية الألوان) في جميع الحالات. أظهر تخطيط كهربية الشبكية اختفاء الرؤية النهارية ووميض 30 هرتز مع رؤية ليلية طبيعية، وأظهرت الحالات متغايرة الزيجوت المركبة نمطًا ظاهريًا أكثر شدة 5).
وراثة ثنائية الجينات: توجد حالات نادرة تحمل طفرات في كل من CNGA3 وCNGB3 1).
Q
لماذا يصاب الطفل بعمى الألوان الكامل حتى لو كان الوالدان غير مصابين؟
A
نظرًا لأن عمى الألوان الكامل هو مرض جسمي متنحي، فإن الوالدين قد يكونان حاملين لنسخة واحدة من الجين المتحور (حاملين) دون ظهور أعراض، وتكون رؤية الألوان طبيعية. في حالة اجتماع حاملين، يكون احتمال إنجاب طفل يحمل نسختين من الطفرة والإصابة بالمرض 25% 1).
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”عند ملاحظة رأرأة ورهاب الضوء وضعف البصر خلال الأسابيع الأولى بعد الولادة، يلزم إجراء فحوصات شاملة مع الأخذ في الاعتبار احتمالية الإصابة بعمى الألوان الكامل. الفحص الجيني ضروري للتشخيص النهائي.
تخطيط كهربية الشبكية
الأهمية التشخيصية: المعيار الذهبي
نتائج النوع الكامل: اختفاء أو انخفاض شديد في استجابة المخاريط في تخطيط كهربية الشبكية تحت الإضاءة الساطعة. استجابة العصي طبيعية إلى شبه طبيعية في تخطيط كهربية الشبكية تحت الإضاءة الخافتة1)2)
نتائج النوع غير الكامل: يتم الكشف عن استجابة مخروطية ضعيفة تتوافق مع وظيفة المخاريط المتبقية
خصائص نوع GNAT2: الحفاظ النسبي على المخاريط S مقارنة بنوع CNGA3/CNGB3
التصوير المقطعي البصري (OCT)
الأهمية التشخيصية: المعيار القياسي لتقييم البنية
محتوى التقييم: تصنيف من 5 مراحل للطبقة الخارجية للنقرة، الكشف عن نقص تنسج النقرة2)3)
المتابعة: حتى مع الاستقرار الوظيفي، قد يحدث تقدم بنيوي، لذا فإن المراقبة الدورية مهمة
الفحوصات المساعدة: تقييم متعدد الوسائط يجمع بين FAF و AOSLO
الاختبار الجيني
الأهمية التشخيصية: ضروري للتشخيص النهائي
الطريقة: لوحة مستهدفة لـ 6 جينات (CNGA3/CNGB3/GNAT2/PDE6C/PDE6H/ATF6)2)
معدل الحل: يمكن تحديد الجين المسبب في أكثر من 90% من الحالات1)
المشاركة في التجارب السريرية: التشخيص الجزيئي إلزامي للمشاركة في التجارب السريرية للعلاج الجيني
اختبار رؤية الألوان
Section titled “اختبار رؤية الألوان”- لوحات إيشيهارا لاختبار رؤية الألوان: غير قابلة للقراءة تقريبًا باستثناء لوحة العرض التوضيحي.
- اختبار Farnsworth-Munsell 100 Hue / D-15: نمط أخطاء على المحور scotopic (بين deutan و tritan).
- جهاز أنومالوسكوب (نوع Nagel): يُظهر ميلاً حاداً ولا يشمل نطاق التكافؤ اللوني الطبيعي.
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”من المهم التفريق بين ACHM والأمراض التي تظهر بصورة سريرية مشابهة2).
- عمى الألوان المخروطي الأزرق (BCM): وراثة مرتبطة بـ X. بقاء وظيفة المخاريط S. يمكن التفريق باستخدام أنومالوسكوب.
- ضمور المخاريط: يتطور بعد البداية. يُفرق بنمط تخطيط كهربية الشبكية والمسار.
- متلازمة ألستروم: ضمور مشترك للمخاريط والعصي مع أعراض جهازية (سمنة، فقدان سمع، إلخ).
- العشى الليلي الثابت الخلقي (CSNB): خلل وظيفي أساسي في العصي. الشكوى الرئيسية هي العشى الليلي وليس العمى النهاري.
- عمى الألوان الكلي القشري: اضطراب مكتسب بسبب آفة في المنطقة البصرية V4 في الدماغ. يرافقه علامات عصبية.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”حالياً، لا يوجد علاج جذري معتمد لـ ACHM1)2). يركز العلاج على تخفيف الأعراض.
تصحيح البصر
Section titled “تصحيح البصر”على الرغم من شيوع طول النظر، إلا أن هناك مجموعة واسعة من الأخطاء الانكسارية، لذا فإن التصحيح بالنظارات أو العدسات اللاصقة مهم لتحقيق أقصى حدة بصرية. في حالة وجود الحول، يُنظر في العلاج بالإغلاق أو الأتروبين.
النظارات الواقية من الضوء والعدسات المفلترة
Section titled “النظارات الواقية من الضوء والعدسات المفلترة”العدسات الواقية من الضوء لتخفيف رهاب الضوء تحسن جودة الحياة اليومية بشكل كبير. وفقاً لبيانات استبيان للمرضى، فضل 96% المرشحات الرمادية على الحمراء، وفضل 74% المرشحات الرمادية في الهواء الطلق2). من المهم اختيار ما يناسب تفضيلات كل مريض وبيئة نشاطه.
رعاية ضعف البصر
Section titled “رعاية ضعف البصر”يتم استخدام الوسائل والتقنيات التالية 3).
- الوسائل البصرية: العدسات المكبرة، المكبرات الرقمية
- الوسائل الإلكترونية: الأجهزة القابلة للارتداء، تطبيقات الهواتف الذكية
- تقنيات الوصول: قراءة النص بصوت عالٍ، برامج تكبير الشاشة، المساعدة عن بُعد
الاستشارة الوراثية
Section titled “الاستشارة الوراثية”من الضروري تقديم شرح ودعم من قبل متخصصين حول خصائص الوراثة الجسدية المتنحية، وخطر التكرار، وأهمية التشخيص الجيني. يُوصى أيضًا بإجراء التشخيص الجيني استعدادًا للمشاركة في التجارب السريرية المستقبلية للعلاج الجيني.
Q
ما هي الألوان المناسبة للنظارات الواقية من الضوء؟
A
في استطلاع للمرضى، فضل 96% المرشحات الرمادية على المرشحات الحمراء، وفضل 74% المرشحات الرمادية في الهواء الطلق 2). ومع ذلك، نظرًا للاختلافات الفردية، يُنصح بتجربة مرشحات مختلفة واختيار الأنسب لبيئة نشاطك بالتشاور مع طبيب العيون أو أخصائي رعاية ضعف البصر.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات المرض التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات المرض التفصيلية”اضطراب سلسلة نقل الإشارة الضوئية في المخاريط
Section titled “اضطراب سلسلة نقل الإشارة الضوئية في المخاريط”سلسلة نقل الإشارة الضوئية في الخلايا المخروطية الطبيعية هي كما يلي1).
- في الظلام: تركيز cGMP داخل الخلية مرتفع، وتكون قنوات CNG مفتوحة، مما يسمح بدخول Na⁺ و Ca²⁺، وتحافظ الخلية على حالة إزالة الاستقطاب، وتفرز الغلوتامات باستمرار.
- عند التعرض للضوء: يتم تنشيط الأوبسين (الصبغة البصرية) → تنشيط الترانسديوسين (بروتين G) → تنشيط الفوسفوديستيراز (PDE) → تحلل cGMP → إغلاق قنوات CNG → فرط الاستقطاب → تثبيط إفراز الغلوتامات.
- التغذية الراجعة السلبية: يرتبط GCAP (بروتين تنشيط الغوانيلات سيكلاز) بـ Ca²⁺ ويثبط نشاط retGC، وينظم إنتاج cGMP.
الآلية المرضية لكل جين
Section titled “الآلية المرضية لكل جين”-
طفرة CNGA3: تؤدي الطفرات المغلوطة إلى إعاقة طي البروتين ونقله داخل الخلايا ودمجه في الغشاء1)7). يشكل المجال عبر الغشائي S4 نقطة ساخنة للطفرات. تم الإبلاغ عن أكثر من 150 طفرة مغلوطة، و103 طفرات لم يتم تحديد إمراضيتها بعد، لكن التحليل الهيكلي الوظيفي ثلاثي الأبعاد أشار إلى أن 86.4% منها لها عواقب وظيفية مشابهة للطفرات الممرضة المعروفة7).
-
طفرة CNGB3: تؤدي الطفرات غير المنطقية والإزاحة الإطارية إلى إنتاج بروتين قناة مبتور أو فاقد للوظيفة1). في حالة نقص CNGB3، تبقى القنوات المتجانسة CNGA3، مما قد يحافظ على وظيفة مخروطية طفيفة.
-
طفرة ATF6: هو عامل نسخ يشارك في استجابة البروتين غير المطوي (UPR) في الشبكة الإندوبلازمية، ولا يشارك مباشرة في سلسلة نقل الإشارة الضوئية1)2). تختلف آلية المرض عن الجينات الأخرى، ولا يزال البحث جارياً لفهمها.
بنية قناة CNG
Section titled “بنية قناة CNG”قناة CNG هي بنية رباعية (CNGA3 × 3 و CNGB3 × 1، وفي بعض التقارير 2:2)، وكل وحدة فرعية تحتوي على 6 مجالات عبر غشائية، ومجال ربط النوكليوتيدات الحلقية، ومنطقة رابط C، ومجال تشكيل المسام1).
آلية تنكس المخاريط وتطوره
Section titled “آلية تنكس المخاريط وتطوره”يبدو أن التطور الرئيسي للمخاريط بعد الولادة وشكلها طبيعيان تقريباً، ويُعتقد أن التنكس يبدأ من مرحلة البلوغ المبكر. يُشارك تراكم cGMP في عملية التنكس، وقد أظهرت النماذج الحيوانية تطوراً أسرع في المناطق الغنية بالمخاريط S1).
تقليدياً، كان يُعتقد أن ACHM مرض غير تقدمي. ومع ذلك، أظهرت الملاحظات طويلة المدى باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) أنه على الرغم من استقرار أفضل حدة بصرية مصححة، إلا أن التغيرات الهيكلية (تدمير EZ، توسع الفجوات البصرية) تتقدم3). هذا الانفصال بين الوظيفة والبنية له أهمية كبيرة في تقييم نافذة العلاج للعلاج الجيني.
في منطقة خالية من العصي (منطقة كثيفة المخاريط) في النقرة، يكون فقدان المخاريط ملحوظًا، بينما في المنطقة المجاورة للنقرة، تعوض العصي الوظيفة من خلال المساهمة في النطاق EZ 3).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”التجارب السريرية للعلاج الجيني (ناقل AAV)
Section titled “التجارب السريرية للعلاج الجيني (ناقل AAV)”فيما يلي التجارب السريرية الرئيسية للعلاج الجيني الجارية أو المكتملة حتى عام 2024 1)2).
| رقم NCT | الجين المستهدف | الناقل | الحالة |
|---|---|---|---|
| NCT03001310 | CNGB3 | AAV8-hCARp.hCNGB3 | مكتمل |
| NCT02610582 | CNGA3 | AAV8-hG1.7-hCNGA3 | مكتمل |
| NCT03758404 | CNGA3 | rAAV8.hCNGA3 | قيد التجنيد |
| NCT02599922 | CNGB3 | AAV2tYF-PR1.7-hCNGB3 (AGTC-401) | جاري |
| NCT02935517 | CNGA3 | AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3 (AGTC-402) | جاري |
في تجربة NCT03001310 (AAV8-hCARp.hCNGB3) شملت 11 بالغًا و12 طفلًا (إجمالي 23 شخصًا)، كانت السلامة ضمن الحدود المقبولة. لوحظ تحسن في رؤية الألوان لدى 6/23، وتحسن في رهاب الضوء لدى 11/20، وتحسن في جودة الحياة لدى 21/23. كما لوحظ اتجاه لزيادة الالتهاب داخل العين عند الجرعات العالية 2).
في تجربة AAV8.CNGA3 (RD-CURE)، تم إعطاء 9 أشخاص ثلاث جرعات (1×10¹⁰ إلى 1×10¹¹ vg/عين). أظهرت بيانات السنة الأولى والثالثة اتجاهًا لتحسن حدة البصر وحساسية التباين، لكنها لم تصل إلى دلالة إحصائية. كانت السلامة جيدة 1)2).
المرونة القشرية بعد العلاج الجيني
Section titled “المرونة القشرية بعد العلاج الجيني”أجرى McKyton وآخرون (2021) رسم خرائط قشرية بالرنين المغناطيسي الوظيفي بعد حقن تحت الشبكية لـ AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3 (NCT02935517) في شخصين بالغين مصابين بـ CNGA3-ACHM 4). أظهرت العين المعالجة تحملًا للضوء أكبر بخمس مرات مقارنة بالعين غير المعالجة (تحسن كبير في رهاب الضوء)، واكتسبت القدرة على اكتشاف اللون الأحمر، ولوحظ انخفاض في حجم مجال الاستقبال السكاني (pRF) مما يشير إلى تحسن الدقة المكانية. من ناحية أخرى، لم يُلاحظ تنشيط في المناطق القشرية الخاصة بالرؤية اللونية (مثل V4)، وبقي مخطط كهربية الشبكية لكامل المجال غير قادر على كشف استجابة المخاريط. أبلغ المرضى عن تحسن في الحياة اليومية مثل “زيادة الشعور بالأمان عند عبور الشارع”، و”عدم الحاجة إلى عدسة مكبرة”، و”عدم الحاجة إلى نظارات شمسية في الخارج”.
نتائج النماذج الحيوانية قبل السريرية
Section titled “نتائج النماذج الحيوانية قبل السريرية”تم تأكيد استعادة الوظيفة بعد الاستبدال الجيني في عدة نماذج حيوانية 1)2).
- نموذج الفأر: استعادة تصل إلى 80% من المستوى الطبيعي في مخطط كهربية الشبكية.
- نموذج الكلب (CNGB3): استعادة مخطط كهربية الشبكية للوميض المخروطي بعد متابعة لمدة 2.5 سنة من الاستبدال الجيني. تحسن سلوكي في بيئات تزيد إضاءتها عن 25 لوكس.
- نموذج الخروف (CNGA3): تحسن طويل الأمد لمدة 6 سنوات على الأقل بعد الاستبدال الجيني.
- الرئيسيات غير البشرية (PDE6C): تأكيد استعادة الوظيفة.
أظهرت التجارب على الحيوانات أن العلاج في سن مبكرة أكثر فعالية فيما يتعلق بنافذة الوقت الفعالة للعلاج. كانت استجابة الفئران المسنة ضعيفة، لكن المعالجة المسبقة بـ CNTF (عامل التغذية العصبية الهدبية) مكنت من استعادة الوظيفة في الكلاب المسنة 1)2).
نهج غير علاج جيني لطفرة ATF6
Section titled “نهج غير علاج جيني لطفرة ATF6”تجربة سريرية (NCT04041232) لفينيل بوتيرات الجلسرين (PBA) الذي يستهدف استجابة الإجهاد الشبكي الإندوبلازمي جارية حاليًا 2). يُعتبر هذا النهج بديلاً للاستبدال الجيني عن طريق تخفيف سوء الطي في الشبكة الإندوبلازمية.
التحديات والآفاق
Section titled “التحديات والآفاق”التحديات الرئيسية للعلاج الجيني هي كما يلي 1)2)4).
- المناعة: قد يحد الاستجابة المناعية لكابسيد AAV من فعالية العلاج.
- تحسين الجرعة: ضرورة الموازنة بين الفعالية العلاجية وخطر الالتهاب داخل العين.
- التحديات التنموية: صعوبة الجراحة في عيون الأطفال، والتعامل مع ظهور الحول.
- حدود مرونة القشرة البصرية: قد يكون إعادة التنظيم الوظيفي للقشرة صعبًا لدى البالغين، مما يجعل توقيت العلاج مهمًا.
- الفعالية طويلة المدى والتكلفة: ضمان التأثير المستمر والتحديات الاقتصادية الصحية.
Q
هل يمكن للعلاج الجيني علاج عمى الألوان الكلي بشكل كامل؟
A
حاليًا، نحن في مرحلة تجارب السلامة والفعالية من المرحلة I/II. تم الإبلاغ عن تقليل رهاب الضوء وتحسين بعض الحساسية للضوء، لكن لم يتم تحقيق استعادة كاملة لرؤية الألوان2)4). أظهرت التجارب على الحيوانات أن العلاج في سن مبكرة قد يكون فعالًا، لكن البيانات طويلة المدى لدى البشر لا تزال محدودة. من المهم متابعة تقدم البحث وتحديث المعلومات بانتظام مع الطبيب المعالج.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
- Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
- Khan HM, Sumita FAG, Preti RC, Sarraf D, Navajas EV. CNGA3-Related Achromatopsia: A 10-Year Follow-Up. J VitreoRetinal Dis. 2026;1-6.
- McKyton A, Averbukh E, Marks Ohana D, Levin N, Banin E. Cortical Visual Mapping following Ocular Gene Augmentation Therapy for Achromatopsia. J Neurosci. 2021;41(35):7363-7371.
- Madeira C, Godinho G, Grangeia A, et al. Two Novel Disease-Causing Variants in the PDE6C Gene Underlying Achromatopsia. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(3):749-760.
- Kohl S, Baumann B, Dassie F, et al. Paternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 2 in a Patient with CNGA3-Associated Autosomal Recessive Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7842.
- Rasmussen DK, Sun YJ, Franco JA, et al. Structure-function analysis of CNGA3-associated achromatopsia patient variants complements clinical genomics in pathogenicity determination. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:261.