مرض ستارغاردت (التنكس البقعي المصفر)

نقاط رئيسية حول هذا المرض

• مرض ستارغاردت هو مرض ضمور البقعة الصفراء الوراثي النموذجي، ناتج عن طفرات في جين ABCA4 (وراثة جسمية متنحية)، بمعدل انتشار 1:8,000-10,000، وهو أكثر أمراض البقعة الصفراء الوراثية شيوعًا. ¹⁾
• يبدأ المرض في مرحلة الطفولة المبكرة حتى الثلاثينيات من العمر مع انخفاض ثنائي في حدة البصر المركزية. تكون حدة البصر عند التشخيص الأول حوالي 0.5-0.7 وقد تنخفض في النهاية إلى 0.1 أو أقل.
• يتميز المرض بضمور البقعة الصفراء وبقع صفراء-بيضاء (فليكس)، والمشيمية الداكنة في تصوير الأوعية بالفلوريسين. الثالوث التشخيصي هو آفة البقعة الصفراء، الفليكس، والحفاظ حول الحليمة (peripapillary sparing). ⁶⁾
• في المراحل المبكرة حول الصفوف العليا من المدرسة الابتدائية، قد يتم التغاضي عن ضمور البقعة الصفراء الخفيف الأولي على أنه انخفاض في الرؤية نفسي المنشأ.
• لا يوجد علاج شافٍ، ويتركز العلاج على تجنب التعرض للضوء، وتجنب الإفراط في تناول فيتامين أ، ورعاية ضعف البصر.
• تجارب سريرية متعددة للعلاج الجيني والعلاج بالخلايا الجذعية جارية حاليًا.
• تم الإبلاغ عن أكثر من 1,200 طفرة مرضية، مع ارتباطات متنوعة بين النمط الجيني والنمط الظاهري. ¹⁾

1. ما هو مرض ستارغاردت (التنكس البقعي مع البقع الصفراء)؟

مرض ستارغاردت (Stargardt disease; STGD) هو مرض ضمور البقعة الصفراء الوراثي النموذجي ذو الوراثة الجسدية المتنحية، ويتميز بضمور الشبكية الحسية والظهارة الصبغية للشبكية في البقعة الصفراء، بالإضافة إلى بقع صفراء متعددة (فليكس) متناثرة حولها. الجين المسبب الأكثر أهمية هو ABCA4 (ناقل كاسيت ربط ATP)، ويظهر التنكس الشبكي الناتج عن جين ABCA4 أنماطًا ظاهرية متنوعة للغاية. من مرض ستارغاردت الكلاسيكي (النوع الموضعي في البقعة) إلى ضمور المخاريط والعصي، وحتى النمط الظاهري المشابه لالتهاب الشبكية الصباغي، يُعترف على نطاق واسع بطيف من الأمراض الناتجة عن نفس الطفرة الجينية.

في عام 1909، أبلغ طبيب العيون الألماني كارل ستارغاردت عن 7 حالات من التنكس البقعي العائلي لأول مرة. ¹⁾ في عام 1962، وصف فرانشيسكيتي حالات مصحوبة ببقع صفراء-بيضاء (فليكس) في قاع العين بشكل مستقل تحت اسم “Fundus Flavimaculatus”، ¹⁾ وفي عام 1976، وضع فيشمان تصنيف المراحل من الأول إلى الرابع. ³⁾ في عام 1997، استنسخ أليكميتس وزملاؤه الجين المسبب ABCA4، ⁴⁾ والآن يُعتبر كلاهما طيفًا من نفس المرض تحت اسم اعتلال الشبكية المرتبط بـ ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy). ¹⁾

يُقدر معدل الانتشار بـ 1:8,000 إلى 10,000، ويُعتبر الأكثر شيوعًا بين أمراض البقعة الوراثية. ¹⁾ يبلغ تواتر حاملي المتغيرات المرضية لـ ABCA4 حوالي 1/20، وقد تم الإبلاغ عن أكثر من 1,200 طفرة مرضية. ¹⁾ يتراوح عمر ظهور المرض من الطفولة إلى الثلاثينيات، ولكن توجد حالات ظهور في البلوغ. كلما كان الظهور مبكرًا، كان التقدم أسرع والتشخيص أسوأ. ⁵⁾

Q هل مرض شتارغارت والبقع الصفراء في قاع العين مرضان مختلفان؟

A

كان يُعتقد سابقًا أنهما مرضان مختلفان، لكن يُفهم الآن أنهما طيف واحد من المرض ناتج بشكل رئيسي عن طفرات جين ABCA4. ¹⁾ هناك اختلافات في توزيع البقع وعمر الظهور، لكن الخلفية الجينية مشتركة. في مرض شتارغارت، تكون آفة البقعة بارزة، بينما في البقع الصفراء في قاع العين، تميل البقع إلى التوزع على نطاق واسع من القطب الخلفي إلى المحيط.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

• انخفاض حدة البصر المركزية في كلتا العينين: أكثر الأعراض شيوعًا. تتراوح حدة البصر عند الزيارة الأولى بين 0.5 و0.7، وتنخفض تدريجيًا لتصل إلى 0.1 أو أقل. غالبًا ما يكون التقدم بطيئًا.
• التشخيص الخاطئ كسبب نفسي: في الحالات المبكرة لدى الأطفال في المراحل المتأخرة من المدرسة الابتدائية مع ضمور بقعة خفيف فقط دون بقع واضحة، قد يتم تجاهلها على أنها انخفاض في الرؤية بسبب أسباب نفسية. إذا كان هناك انخفاض في الرؤية في كلتا العينين مع شذوذ في رؤية الألوان ورهاب الضوء، يجب الاشتباه في هذا المرض.
• شذوذ رؤية الألوان: يحدث غالبًا في المراحل المتأخرة. ¹⁾
• رهاب الضوء (حساسية للضوء): يظهر مع اضطراب المخاريط. ¹⁾
• صعوبة الرؤية في الظلام: قد يحدث تأخر في التكيف مع الظلام. ¹⁾

النتائج السريرية

ثالوث التشخيص (وجود العلامات الثلاث التالية يشير بقوة إلى اعتلال الشبكية المرتبط بـ ABCA4) ¹⁾:

1. آفة البقعة: ضمور تدريجي للطبقة الظهارية الصباغية للشبكية والطبقة الخارجية للمستقبلات الضوئية يبدأ من البقعة المركزية.
2. البقع: بقع صفراء-بيضاء على مستوى الطبقة الظهارية الصباغية للشبكية، بيضاوية إلى ذيل السمكة. تظهر توهجًا مفرطًا في التصوير الذاتي للتألق (FAF) يعكس تراكم الليبوفوسين.
3. الحفاظ حول الحليمة (peripapillary sparing): تبقى الشبكية حول رأس العصب البصري خالية من الآفة. ⁶⁾

يُرى اعتلال البقعة الشبيه بقر الثور (bull’s eye maculopathy) في حوالي 20% من حالات اعتلال الشبكية المرتبط بـ ABCA4. ¹⁾ يظهر بشكل مفرط لدى المرضى الذين لديهم طفرة c.5882G>A (p.Gly1961Glu)، ويسبق ثالوث التشخيص الثلاثي كضمور دائري محدود في البقعة المركزية، مما قد يجعل التشخيص المبكر صعبًا.

صنف فيشمان (Fishman) نتائج قاع العين لمرض ستارغاردت إلى مراحل من I إلى IV. ³⁾

المرحلة	نتائج البقعة	البقع الصفراء (فليك)
I	لا ضمور أو ضمور خفيف (مظهر البرونز المضروب)	حول البقعة فقط
II	ضمور بقعة موجود	حول البقعة فقط
III	ضمور بقعة موجود (تقدم امتصاص البقع الصفراء)	البقعة + القطب الخلفي
IV	ضمور مشيمي واسع النطاق (قاع يشبه التهاب الشبكية الصباغي)	القطب الخلفي إلى المحيط

في المرحلة المتقدمة (المرحلة الرابعة)، يظهر مظهر يشبه التهاب الشبكية الصباغي مع ترسبات صبغية على شكل شويكة، وشحوب القرص البصري، وتضيق الأوعية الدموية. ¹⁾ قد يختفي كل من استجابة المخاريط والعصي في تخطيط كهربية الشبكية.

Q هل تظهر علامة "عين الثور" فقط في مرض ستارغاردت؟

A

يُرى اعتلال البقعة على شكل عين الثور في حوالي 20% من حالات اعتلال الشبكية المرتبط بـ ABCA4، ولكنه يُلاحظ أيضًا في أمراض أخرى مثل اعتلال الشبكية بالكلوروكين والهيدروكسي كلوروكين، والحثل المخروطي، والحثل النمطي المرتبط بـ PRPH2. ليست علامة مميزة لمرض ستارغاردت، ويتطلب التقييم الشامل بما في ذلك تصوير الأوعية بالفلوريسين والتصوير الذاتي للفلورة والاختبارات الجينية.

3. الأسباب وعوامل الخطر

الجينات المسببة

النوع	الجين	نمط الوراثة	الخصائص
STGD1	ABCA4	جسدي متنحي	غالبية المرضى. أكثر من 1200 طفرة مرضية معروفة 1)
STGD3	ELOVL4	جسدي سائد	اضطراب استقلاب الأحماض الدهنية. يختلف سريريًا ومرضيًا عن STGD1 1)
STGD4	PROM1	جسمي سائد	النوع المتنحي يظهر نمطًا ظاهريًا مشابهًا لالتهاب الشبكية الصباغي1)

التعقيد الوراثي لطفرات ABCA4

• الطفرات المغلوطة تشكل حوالي 50% من جميع الطفرات (طفرات فريدة) و61% من إجمالي الأليلات¹⁾
• الطفرات داخل الإنترونات العميقة: حوالي 10% من جميع الأليلات. تم تحديد 35 طفرة داخل إنترونات عميقة¹⁾
• الأليل المركب (complex allele): p.[Leu541Pro;Ala1038Val] هو أليل فقدان وظيفة¹⁾
• p.(Gly1961Glu): الطفرة الأكثر شيوعًا من أصل شرق أفريقي. تردد الحاملين في المجتمع الصومالي حوالي 10%. ظهور متأخر نسبيًا (متوسط العمر 22.7 سنة) ويميل إلى إظهار نمط اعتلال البقعة الثوري⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): تردد الأليل السكاني في أوروبا حوالي 7%. مع طفرات شديدة في الوضع المقابل (trans)، نسبة الاختراق حوالي 5%، ظهور متأخر (متوسط 36-42 سنة) والحفاظ على النقرة (حوالي 85%)⁸⁾
• في عام 2023، تم تحديد طفرات مركبة متغايرة الزيجوت في RDH8 (نازعة هيدروجين الريتينول 8) لأول مرة في العالم في مرضى ستارغاردت بدون طفرات ABCA4²⁾

عوامل الخطر

• التعرض للضوء: قد يعزز تراكم الليبوفوسين¹⁾
• الإفراط في تناول فيتامين أ: في طفرات ABCA4، تتعطل الدورة البصرية، لذا فإن الإفراط في تناوله قد يؤدي إلى زيادة سلائف A2E

الوقاية والرعاية اليومية

• تجنب التعرض للضوء القوي (أشعة الشمس المباشرة، الأشعة فوق البنفسجية). يُوصى بارتداء النظارات الشمسية والقبعات.
• استشر طبيبك قبل استخدام مكملات فيتامين أ، لأن الإفراط في تناولها قد يزيد من سلائف A2E.
• من المهم متابعة تقدم المرض من خلال فحوصات العيون المنتظمة.

Q ما احتمال وراثة الطفل لمرض شتارغاردت؟

A

STGD1 (طفرة ABCA4) هو مرض وراثي جسمي متنحي. إذا كان كلا الوالدين حاملين للمرض، فإن احتمال إصابة الطفل في كل حمل هو 25%. تواتر حاملي المتغيرات المرضية لـ ABCA4 في عموم السكان مرتفع (حوالي 1 من كل 20)، لذلك قد لا يدرك الكثيرون أنهم حاملون. يُوصى بالاستشارة الوراثية واختبار الجينات للعائلة. ¹⁾

4. التشخيص وطرق الفحص

يعتمد التشخيص على مجموعة من النتائج السريرية (ثالوث التشخيص) + التصوير متعدد الوسائط + الاختبارات الجينية. قد يكون 10-15% من الحالات المشخصة سريريًا عبارة عن نسخ مظهرية (أنماط ظاهرية مشابهة) ناتجة عن طفرات جينية غير ABCA4. ¹⁾

تصوير الأوعية الدموية بالفلوريسين (FA)

المشيمية الداكنة (dark choroid): ظاهرة انسداد تألق المشيمية في المراحل المبكرة من تصوير الأوعية. تُلاحظ في حوالي 62% من حالات طفرة ABCA4. ¹⁾ وهي علامة مهمة نسبيًا خاصة بمرض شتارغاردت. تحدث بسبب حجب الليبوفوسين في الظهارة الصبغية للشبكية للفلورسنت الخلفي. لا تظهر في جميع الحالات.

نمط تألق البقع (flecks): البقع الجديدة تظهر مفرطة التألق، بينما القديمة تظهر منخفضة التألق. ¹⁾

التألق الذاتي لقاع العين (FAF)

مناطق الضمور: تألق ذاتي منخفض بسبب فقدان خلايا الظهارة الصبغية للشبكية. مفيد لمراقبة تقدم الضمور. ¹⁾

البقع (flecks): تألق ذاتي مفرط بسبب تراكم الليبوفوسين. يمكن تطبيقه حتى عند الأطفال الذين يصعب إجراء تصوير الأوعية لهم.

التألق الذاتي الكمي (qAF): مؤشر موضوعي واعد لتقييم تقدم المرض. ⁹⁾

التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)

الجزء الخارجي/النطاق الإهليلجي (EZ band): يرتبط اختفاء النطاق الإهليلجي في النقرة المركزية بالتشخيص البصري. ¹⁾

تغيرات RPE: تصور عدم انتظام وضمور طبقة RPE. مفيد في تشخيص الأطفال الذين يصعب إجراء تصوير الأوعية الدموية بالفلوريسين (FA) لهم.

ELM (الغشاء المحدد الخارجي): تم الإبلاغ عن زيادة سمك ELM كتغير مبكر. ¹⁰⁾

ERG: في المراحل المبكرة، غالبًا ما يكون تخطيط كهربية الشبكية لكامل المجال طبيعيًا. مفيد لتقدير مدى المنطقة المصابة. في المراحل المتأخرة، يظهر ضعفًا ملحوظًا (يشبه التهاب الشبكية الصباغي).

الاختبار الجيني: الفحص الجيني الشامل (WES/لوحة الجينات) بما في ذلك ABCA4 مفيد للتشخيص النهائي والاستشارة الوراثية وتحديد أهلية العلاج الجيني في المستقبل. ¹⁾ ضروري لاستبعاد الظواهر المقلدة (الأنماط الظاهرية المشابهة الناتجة عن طفرات في PRPH2، PROM1، CRX، RPE65 وغيرها).

التشخيص التفريقي

المرض التفريقي	نقاط التمييز
ضمور النمط المرتبط بـ PRPH2	وراثة جسمية سائدة. يمكن أن يحاكي العلامات الثلاث للثالوث التشخيصي. انتبه إلى عدم اكتمال النفاذية 1)
التهاب الشبكية الصباغي (RP)	في المراحل المتأخرة، يظهر STGD1 بقاع يشبه RP. تاريخ العشى الليلي وتضيق المجال البصري أدلة تفريقية 1)
الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD)	متشابه سريريًا مع STGD1 متأخر الظهور. انتبه إلى وجود AMD في التاريخ العائلي 1)
مرض بيست	يتميز بآفات صفارية الشكل. طفرات في جين BEST1. يظهر خلل في تخطيط كهربية العين (EOG).
اعتلال الشبكية الناتج عن هيدروكسي كلوروكين	يظهر نمط عين الثور. من المهم التحقق من تاريخ الأدوية
انخفاض الرؤية النفسي	في الحالات المبكرة التي تكون فيها نتائج قاع العين ضئيلة، قد يتم تشخيصها خطأ بسهولة

5. العلاج القياسي

لا يوجد علاج شافٍ، والهدف الرئيسي من العلاج هو إبطاء التقدم والحفاظ على الوظيفة البصرية.

تجنب التعرض للضوء

حجب الأشعة فوق البنفسجية والضوء الشديد: يُعتقد أن التعرض للضوء يسرع تراكم الليبوفوسين. يُوصى بارتداء النظارات الشمسية الواقية من الأشعة فوق البنفسجية بانتظام. ¹⁾

تقييد فيتامين أ: في طفرات ABCA4، تتعطل الدورة البصرية، لذا يجب تجنب الإفراط في تناول مكملات فيتامين أ وزيت كبد السمك.

رعاية ضعف البصر

المكبرات والمناظير الأحادية: لتحقيق أقصى استفادة من الوظيفة البصرية المتبقية.

النظارات الواقية من الضوء: مفيدة لتخفيف رهاب الضوء.

الدعم التعليمي: في سن المدرسة، من المهم استخدام الكتب المدرسية المكبرة، وترتيب المقاعد، واستخدام الأجهزة اللوحية.

الدعم الاجتماعي: الحصول على بطاقة إعاقة بصرية والتنسيق مع دعم التوظيف.

العلاجات قيد البحث

العلاج الجيني: تجارب سريرية جارية لاستبدال جين ABCA4 باستخدام ناقلات AAV و dual AAV، وتقنية CRISPR/Cas9، وعلاج AON.

العلاج بالخلايا الجذعية: دراسة سريرية لزرع خلايا RPE المشتقة من hESC. ¹³⁾

العلاج المركب: ALK-001 (فيتامين A المثقل بالديوتيريوم) وإميكسوستات هيدروكلوريد وغيرها.

الاستشارة الوراثية

في الوراثة الجسدية المتنحية، يكون احتمال إنجاب طفل مصاب من أبوين حاملين للمرض 25% لكل حمل. يمكن إجراء فحص الحاملين داخل الأسرة بناءً على نتائج الاختبارات الجينية، والتشخيص الجيني مهم أيضًا لتحديد أهلية العلاج الجيني في المستقبل. ¹⁾

ملاحظات حول العلاج

• العلاج الدوائي لا يزال في مرحلة البحث ولم يثبت كعلاج قياسي حتى الآن
• يجب مشاركة حقيقة عدم وجود علاج شافٍ مع المريض والعائلة بشكل كامل، وتقديم الدعم النفسي أيضًا
• عند النظر في المشاركة في التجارب السريرية للعلاج الجيني، لا غنى عن الاستشارة الوراثية في مراكز متخصصة

Q متى سيكون العلاج الجيني متاحًا؟

A

تجري عدة تجارب سريرية للعلاج الجيني المستهدف لـ ABCA4، لكنه اعتبارًا من عام 2026 ليس في مرحلة يمكن استخدامه كممارسة عامة. راجع قسم أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية للتفاصيل. إذا كنت ترغب في المشاركة، فمن الضروري الاتصال بمركز متخصص.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

الآلية المرضية المركزية لمرض شتارغاردت هي اضطراب الدورة البصرية وتراكم الليبوفوسين.

وظيفة بروتين ABCA4

بروتين ABCA4 هو الناقل الوحيد من نوع الناقل الداخلي بين ناقلات ABC في الثدييات، ويتمركز في غشاء قرص القطعة الخارجية للمستقبلات الضوئية، ويعمل كـ فليباز. ¹¹⁾ ينقل N-ريتينيليدين-فوسفاتيديل إيثانولامين (NRPE) وفوسفاتيديل إيثانولامين (PE) من تجويف غشاء القرص إلى الجانب السيتوبلازمي، ويلعب دورًا في منع تراكم الريتينال الكلي. ¹¹⁾ يتم التعبير عن ABCA4 أيضًا في RPE، مما يشير إلى دور إضافي في RPE. ¹⁾

المرحلتان المرضيتان

1. المرحلة الأولى (خلل ABCA4): يتباطأ نقل NRPE، ويتراكم الريتينال-ترانس بالكامل في تجويف القرص الغشائي ¹⁾
2. المرحلة الثانية (خلل RDH8): عندما تتعطل وظيفة إنزيم RDH8 الذي يختزل الريتينال-ترانس بالكامل إلى الريتينول-ترانس بالكامل، يزداد التراكم سوءًا ²⁾

بسبب هذه الاضطرابات، يتثنى الريتينال-ترانس بالكامل ليتكون A2E (N-ريتينيليدين-N-ريتينيل-إيثانولامين). يتراكم A2E في الجسيمات الحالة لخلايا RPE مكونًا الليبوفوسين، ويمارس تأثيرًا سامًا للخلايا.

مسار موت الخلايا والارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري

• الفيروبتوز (موت خلوي منظم ناتج عن أكسدة الدهون المعتمدة على الحديد) بدأ يتضح دوره ²⁾
• كما تم الإبلاغ عن دور مسار التهابي عبر تنشيط TLR3 (مستقبل شبيه بالتول 3) ²⁾
• الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري: أليلان مع فقدان الوظيفة يؤديان إلى نمط ظاهري مبكر وشديد من الحثل المخروطي-العصوي / التهاب الشبكية الصباغي، بينما يؤدي أليل مع فقدان وظيفة + طفرة خفيفة إلى STGD1 الكلاسيكي ¹⁾
• اعتلال المشيمية والشبكية سريع البدء (ROC): نوع خاص يبدأ قبل سن 10 سنوات ويتقدم بسرعة إلى ضمور كامل في القطب الخلفي ¹⁵⁾

Q ما هو الفيروبتوز؟

A

الفيروبتوز هو موت خلوي منظم ناتج عن أكسدة الدهون المعتمدة على الحديد. يُعتقد أن تراكم A2E يزيد الإجهاد التأكسدي في خلايا RPE، مما يحفز الفيروبتوز. ²⁾ تُدرس مثبطات الفيروبتوز كهدف علاجي جديد لمرض شتارغاردت.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي هو في مرحلة البحث أو التجارب السريرية حاليًا، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

تحديد طفرة RDH8

زامباتي وآخرون (2023) حددوا لأول مرة في العالم طفرات مركبة متغايرة الزيجوت في RDH8 لدى مرضى ستارغاردت الذين لا يحملون طفرات في ABCA4. ²⁾ يوضح هذا الاكتشاف أهمية RDH8 في المرحلة الثانية من الدورة البصرية (اختزال الريتينال المتحول بالكامل)، واقترح مسار الفيروبتوز وتنشيط TLR3 كأهداف علاجية جديدة. ²⁾

العلاج الجيني

• ناقل الفيروس القهقري (SAR422459): تم إجراء تجربة المرحلة الأولى/الثانية ولكنها انتهت. لم تُنشر بيانات الفعالية ¹⁾
• استراتيجية AAV المزدوج: نظرًا لأن cDNA ABCA4 (6.8 كيلو قاعدة) يتجاوز سعة تحميل AAV، فقد تم تطوير إدخال مقسم باستخدام ناقلين. تم تأكيد انخفاض تراكم الليبوفوسين في فئران Abca4 المعدومة ¹⁾
• توصيل الجسيمات النانوية: أظهر توصيل cDNA ABCA4 عبر الجسيمات النانوية استمرار التعبير الجيني لمدة 8 أشهر بعد الحقن تحت الشبكية في الفئران ¹⁾
• علاج AON (أليغنوكليوتيد مضاد الاتجاه): فعال في تصحيح التوصيل غير الطبيعي الناتج عن طفرات داخلية عميقة. تم إثبات فعالية AON ضد طفرات داخلية عميقة متعددة في ABCA4 في المختبر ¹⁾. في حالة LCA الناتجة عن طفرات CEP290، تم الإبلاغ عن نتائج مرحلية إيجابية من تجربة سريرية لـ AON المحقون في الجسم الزجاجي ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: يتم دراسة نهج الإصلاح الخاص بالطفرة في مرحلة ما قبل السريرية ¹⁾

العلاج بالخلايا الجذعية

في تجربة المرحلة الأولى/الثانية لزرع خلايا RPE المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية، تم تأكيد السلامة، وأظهرت غالبية الحالات التسعة ميلاً لتحسين الوظيفة البصرية مقارنة بالعين المقابلة. ¹³⁾ ومع ذلك، نظرًا لأن ABCA4 يُعبر عنه بشكل رئيسي في المستقبلات الضوئية، فإن استبدال خلايا RPE فقط قد يكون محدود الفعالية على المدى الطويل، ويتم دراسة زرع شريط مركب من RPE + المستقبلات الضوئية كاتجاه مستقبلي. ¹⁾

العلاج الدوائي (العلاج بالمركبات)

• ALK-001 (فيتامين A المثقل بالديوتيريوم): يثبط تكوين ثنائيات فيتامين A ويقلل تراكم الليبوفوسين. تم إثبات انخفاض تكوين A2E في فئران Abca4 المعدومة، وتجربة المرحلة الثانية جارية ¹⁾
• إيميكسوستات هيدروكلوريد: مثبط إيزوميراز RPE65. يبطئ الدورة البصرية. تجربة المرحلة الثالثة متعددة المراكز جارية (مخطط لـ 162 حالة) ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): أبتامير مثبط للمكمل C5. تم تطويره من مؤشر AMD ¹⁾
• الزعفران (مكونات الكاروتينويد): تجربة متقاطعة على 31 حالة أظهرت تحملاً جيدًا. لم يظهر تحسنًا قصير المدى في الوظيفة البصرية ¹⁴⁾
• DHA (حمض الدوكوساهيكسانويك): تجربة متقاطعة على 11 حالة لم تظهر تحسنًا في الوظيفة البصرية ¹⁾
• سورابرازان (Soraprazan): مثبط H+,K+-ATPase. تم الإبلاغ عن تأثير إزالة الليبوفوسين من RPE في الرئيسيات. التجارب السريرية جارية¹⁾

8. المراجع

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.