Doença de Stargardt (Distrofia Macular Amarela)

Pontos-chave sobre esta doença

• A doença de Stargardt é a distrofia macular hereditária típica, causada por mutações no gene ABCA4 (herança autossômica recessiva), com prevalência de 1:8.000-10.000, sendo a doença macular hereditária mais frequente. ¹⁾
• Inicia-se na infância até os 30 anos com diminuição bilateral da acuidade visual central. A acuidade visual no primeiro diagnóstico é de cerca de 0,5-0,7 e pode eventualmente cair para 0,1 ou menos.
• Caracteriza-se por atrofia macular, manchas amarelo-esbranquiçadas (flecks) e coroide escura na angiografia fluoresceínica. A tríade diagnóstica é lesão macular, flecks e poupança peripapilar. ⁶⁾
• Nos estágios iniciais por volta do final do ensino fundamental, a atrofia macular leve inicial pode ser negligenciada como diminuição da visão psicogênica.
• Não há tratamento curativo, e o manejo centra-se em evitar exposição à luz, evitar ingestão excessiva de vitamina A e cuidados com baixa visão.
• Múltiplos ensaios clínicos de terapia gênica e terapia com células-tronco estão em andamento.
• Mais de 1.200 mutações patogênicas foram relatadas, com correlações genótipo-fenótipo diversas. ¹⁾

1. O que é a doença de Stargardt (fundus flavimaculatus)?

A doença de Stargardt (Stargardt disease; STGD) é uma distrofia macular hereditária de herança autossômica recessiva, caracterizada por atrofia da retina sensorial e do epitélio pigmentar da retina na mácula, além de múltiplas manchas amarelas (flecks) dispersas ao redor. O gene causador mais importante é o ABCA4 (transportador de cassete de ligação de ATP), e a degeneração retiniana devida ao gene ABCA4 apresenta fenótipos extremamente diversos. Desde a doença de Stargardt clássica (tipo macular limitado) até distrofia de cones e bastonetes, e até fenótipos semelhantes à retinite pigmentosa, um amplo espectro de doenças causadas pela mesma mutação genética é amplamente reconhecido.

Em 1909, o oftalmologista alemão Karl Stargardt relatou pela primeira vez 7 casos de degeneração macular familiar. ¹⁾ Em 1962, Franceschetti descreveu independentemente casos com manchas amarelo-esbranquiçadas (flecks) no fundo como “Fundus Flavimaculatus”, ¹⁾ e em 1976, Fishman estabeleceu a classificação em estágios I a IV. ³⁾ Em 1997, Allikmets e colaboradores clonaram o gene causador ABCA4, ⁴⁾ e atualmente ambos são considerados como um espectro da mesma doença, denominada retinopatia associada ao ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy). ¹⁾

A prevalência é estimada em 1:8.000–10.000, sendo considerada a mais frequente entre as doenças maculares hereditárias. ¹⁾ A frequência de portadores de variantes patogênicas do ABCA4 é de cerca de 1/20, e mais de 1.200 mutações patogênicas foram relatadas. ¹⁾ A idade de início varia da infância aos 30 anos, mas também existem casos de início na idade adulta. O início precoce está associado a progressão mais rápida e pior prognóstico. ⁵⁾

Q A doença de Stargardt e a fundus flavimaculatus são doenças diferentes?

A

Antigamente consideradas doenças distintas, hoje são entendidas como um espectro da mesma doença, causada principalmente por mutações no gene ABCA4. ¹⁾ Há diferenças na distribuição das drusas e na idade de início, mas o background genético é comum. Na doença de Stargardt, a lesão macular é proeminente, enquanto na fundus flavimaculatus, as drusas tendem a se distribuir amplamente do polo posterior à periferia.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Diminuição da acuidade visual central bilateral: O sintoma mais importante. A acuidade visual na primeira consulta é de cerca de 0,5–0,7, diminuindo gradualmente podendo chegar a 0,1 ou menos. A progressão é geralmente lenta.
• Diagnóstico errôneo como psicogênico: Em casos iniciais em crianças no final do ensino fundamental com apenas atrofia macular leve sem drusas proeminentes, pode ser negligenciado como baixa visual psicogênica. Se houver baixa visual bilateral acompanhada de anomalia de visão de cores e fotofobia, suspeite desta doença.
• Anomalia de visão de cores: Ocorre frequentemente em fases tardias. ¹⁾
• Fotofobia (sensibilidade à luz): Aparece associada à disfunção de cones. ¹⁾
• Dificuldade de visão no escuro: Pode haver atraso na adaptação ao escuro. ¹⁾

Achados clínicos

Tríade diagnóstica (a presença dos três achados abaixo sugere fortemente retinopatia associada ao ABCA4) ¹⁾:

1. Lesão macular: Atrofia progressiva do epitélio pigmentar da retina e da camada externa dos fotorreceptores, começando na mácula central.
2. Drusas: Manchas amarelo-esbranquiçadas no nível do epitélio pigmentar da retina, de formato oval a cauda de peixe. Na FAF, mostram hiperfluorescência refletindo acúmulo de lipofuscina.
3. Preservação peripapilar: A retina ao redor do disco óptico é poupada da lesão. ⁶⁾

A maculopatia em olho de boi (bull’s eye maculopathy) é observada em cerca de 20% dos casos de retinopatia associada ao ABCA4. ¹⁾ Aparece excessivamente em pacientes com a mutação c.5882G>A (p.Gly1961Glu) e precede a tríade diagnóstica como uma atrofia circular limitada à mácula central, podendo dificultar o diagnóstico precoce.

Fishman classificou os achados de fundo de olho na doença de Stargardt em estágios I a IV. ³⁾

Estágio	Achados maculares	Flecks
I	Sem atrofia ou atrofia leve (aparência de bronze batido)	Apenas perimacular
II	Atrofia macular presente	Apenas perimacular
III	Atrofia macular presente (progressão da reabsorção dos flecks)	Mácula + polo posterior
IV	Atrofia coroidal extensa (fundo de olho semelhante à RP)	Polo posterior até a periferia

No estágio avançado (Estágio IV), apresenta aparência semelhante à retinite pigmentosa com depósitos pigmentares em espícula, palidez do disco óptico e estreitamento vascular. ¹⁾ No ERG, as respostas de cones e bastonetes podem desaparecer.

Q O achado de "olho de boi" é visto apenas na doença de Stargardt?

A

A maculopatia em olho de boi (mácula alvo) é observada em cerca de 20% das retinopatias associadas ao ABCA4, mas também é encontrada em outras doenças como retinopatia por cloroquina e hidroxicloroquina, distrofia de cones e distrofia padrão associada ao PRPH2. Não é um achado específico da doença de Stargardt, sendo necessária avaliação abrangente incluindo angiografia fluoresceínica, FAF e teste genético.

3. Causas e Fatores de Risco

Genes Causadores

Tipo	Gene	Padrão de Herança	Características
STGD1	ABCA4	Autossômico recessivo	Maioria dos pacientes. Mais de 1.200 mutações patogênicas conhecidas 1)
STGD3	ELOVL4	Autossômico dominante	Anormalidade do metabolismo de ácidos graxos. Clinicamente e patologicamente diferente de STGD1 1)
STGD4	PROM1	Autossômico dominante	O tipo recessivo apresenta fenótipo semelhante à RP1)

Complexidade Genética das Mutações ABCA4

• Mutações de sentido trocado (missense) representam cerca de 50% de todas as mutações (mutações únicas) e 61% do total de alelos¹⁾
• Mutações intrônicas profundas: cerca de 10% de todos os alelos. Foram identificadas 35 mutações intrônicas profundas¹⁾
• Alelo complexo: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] é um alelo de perda de função¹⁾
• p.(Gly1961Glu): Mutação mais frequente de origem no Leste da África. Frequência de portadores na população somali é de cerca de 10%. Início relativamente tardio (média de 22,7 anos) e tende a apresentar tipo de maculopatia em olho de boi⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): Frequência alélica populacional na Europa de cerca de 7%. Em trans com mutação grave, penetrância de cerca de 5%, início tardio (média de 36-42 anos) e preservação foveal (cerca de 85%)⁸⁾
• Em 2023, mutações heterozigóticas compostas em RDH8 (retinol desidrogenase 8) foram identificadas pela primeira vez no mundo em pacientes com doença de Stargardt sem mutações ABCA4²⁾

Fatores de Risco

• Exposição à luz: Pode promover o acúmulo de lipofuscina¹⁾
• Ingestão excessiva de vitamina A: Em mutações ABCA4, o ciclo visual é prejudicado, portanto a ingestão excessiva pode levar ao aumento de precursores de A2E

Prevenção e Cuidados Diários

• Evite exposição à luz forte (luz solar direta, UV). Recomenda-se o uso de óculos escuros e chapéu.
• Consulte seu médico antes de usar suplementos de vitamina A, pois o excesso pode aumentar os precursores de A2E.
• É importante monitorar a progressão da doença com exames oftalmológicos regulares.

Q Qual a probabilidade de uma criança herdar a doença de Stargardt?

A

STGD1 (mutação ABCA4) é uma doença autossômica recessiva. Se ambos os pais são portadores, a probabilidade de a criança ser afetada em cada gravidez é de 25%. A frequência de portadores de variantes patogênicas do ABCA4 na população geral é alta (cerca de 1 em 20), então muitos não sabem que são portadores. Recomenda-se aconselhamento genético e teste genético familiar. ¹⁾

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico baseia-se na combinação de achados clínicos (tríade diagnóstica) + imagem multimodal + teste genético. Cerca de 10-15% dos casos diagnosticados clinicamente podem ser fenótipos (fenocópias) devido a mutações em genes diferentes de ABCA4. ¹⁾

Angiografia Fluoresceínica (AF)

Coróide escura (dark choroid): Fenômeno de bloqueio da fluorescência coroidal na fase inicial da angiografia. Observado em cerca de 62% dos casos com mutação ABCA4. ¹⁾ Sinal importante relativamente específico da doença de Stargardt. Ocorre porque a lipofuscina no EPR bloqueia a fluorescência de fundo. Nem sempre está presente em todos os casos.

Padrão de fluorescência das drusas: Drusas recentes apresentam hiperfluorescência, enquanto drusas antigas apresentam hipofluorescência. ¹⁾

Autofluorescência de Fundo (AF)

Áreas de atrofia: Autofluorescência baixa devido à perda de células do EPR. Útil para monitorar a progressão da atrofia. ¹⁾

Drusas: Autofluorescência alta devido ao acúmulo de lipofuscina. Pode ser aplicado mesmo em crianças com dificuldade para realizar AF.

Autofluorescência quantitativa (qAF): Indicador objetivo promissor para avaliar a progressão da doença. ⁹⁾

OCT

Segmento externo/faixa elipsoide (faixa EZ): O desaparecimento da faixa EZ na fóvea central correlaciona-se com o prognóstico visual. ¹⁾

Alterações do EPR: Visualizam-se irregularidade e atrofia da camada do EPR. Útil no diagnóstico em crianças com dificuldade para realizar AF.

ELM (Membrana Limitante Externa): O espessamento da ELM foi relatado como alteração precoce. ¹⁰⁾

ERG: Nos estágios iniciais, o ERG de campo total é frequentemente normal. Útil para estimar a extensão da lesão. Em estágios tardios, mostra redução acentuada (semelhante à RP).

Teste genético: A triagem genética abrangente (WES/painel) incluindo ABCA4 é útil para diagnóstico definitivo, aconselhamento genético e determinação de elegibilidade para terapia gênica futura. ¹⁾ Necessário para excluir fenótipos (fenótipos semelhantes devido a mutações em PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, etc.).

Diagnóstico Diferencial

Doença Diferencial	Pontos de Diferenciação
Distrofia padrão associada ao PRPH2	Autossômica dominante. Pode mimetizar os três achados da tríade diagnóstica. Atenção à penetrância incompleta 1)
Retinite Pigmentosa (RP)	STGD1 tardio apresenta fundo semelhante à RP. História de cegueira noturna e constrição do campo visual são pistas diferenciais 1)
Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI)	Clinicamente semelhante ao STGD1 de início tardio. Atenção à presença de DMRI na história familiar 1)
Doença de Best	Caracterizada por lesões viteliformes. Mutações no gene BEST1. Apresenta anormalidade no EOG.
Retinopatia por hidroxicloroquina	Apresenta aspecto em olho de boi. A verificação do histórico de medicamentos é importante
Baixa visão psicogênica	Em casos iniciais com achados fundoscópicos escassos, é facilmente diagnosticada erroneamente

5. Tratamento Padrão

Não existe tratamento curativo; o principal objetivo do tratamento é retardar a progressão e manter a função visual.

Evitar Exposição à Luz

Bloqueio de UV e luz forte: Acredita-se que a exposição à luz acelere o acúmulo de lipofuscina. Recomenda-se o uso regular de óculos de sol com proteção UV. ¹⁾

Restrição de vitamina A: Em mutações ABCA4, o ciclo visual é prejudicado, portanto evite o consumo excessivo de suplementos de vitamina A e óleo de fígado de bacalhau.

Cuidados com Baixa Visão

Lupas e monóculos: Para maximizar o uso da função visual residual.

Óculos de proteção contra luz: Úteis para reduzir a fotofobia.

Apoio educacional: Na idade escolar, é importante usar livros didáticos ampliados, ajuste de assentos e uso de tablets.

Apoio social: Obtenção do cartão de deficiência visual e coordenação com apoio ao emprego.

Terapias em Fase de Pesquisa

Terapia gênica: Ensaios clínicos em andamento para reposição do gene ABCA4 usando vetores AAV e dual AAV, CRISPR/Cas9 e terapia AON.

Terapia com células-tronco: Pesquisa clínica de transplante de células RPE derivadas de hESC. ¹³⁾

Terapia com compostos: ALK-001 (vitamina A deuterada), emixustato cloridrato, etc.

Aconselhamento Genético

Na herança autossômica recessiva, a probabilidade de nascer uma criança afetada de pais portadores é de 25% a cada gravidez. A triagem de portadores na família com base nos resultados de testes genéticos é possível, e o diagnóstico genético também é importante para determinar a elegibilidade para terapia gênica no futuro. ¹⁾

Notas sobre o Tratamento

• A terapia medicamentosa ainda está em fase de pesquisa e não foi estabelecida como tratamento padrão
• É importante compartilhar plenamente com o paciente e a família que não há cura para a doença e também fornecer apoio psicológico
• Ao considerar a participação em ensaios clínicos de terapia gênica, o aconselhamento genético em instalações especializadas é indispensável

Q Quando a terapia gênica estará disponível?

A

Vários ensaios clínicos de terapia gênica direcionada ao ABCA4 estão em andamento, mas a partir de 2026 ainda não está em um estágio que possa ser usado como prática geral. Consulte a seção de pesquisas mais recentes e perspectivas futuras para detalhes. Se desejar participar, é necessário entrar em contato com uma instalação especializada.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

A fisiopatologia central da doença de Stargardt é o distúrbio do ciclo visual e acúmulo de lipofuscina.

Função da Proteína ABCA4

A proteína ABCA4 é o único importador entre os transportadores ABC de mamíferos, localizado na membrana do disco do segmento externo do fotorreceptor, e funciona como uma flipase. ¹¹⁾ Ela transporta N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (NRPE) e fosfatidiletanolamina (PE) do lúmen da membrana do disco para o lado citoplasmático, e desempenha um papel na prevenção do acúmulo de all-trans-retinal. ¹¹⁾ ABCA4 também é expresso no RPE, sugerindo um papel adicional no RPE. ¹⁾

Duas Etapas da Patologia

1. Etapa 1 (Deficiência de ABCA4): A transferência de NRPE é interrompida, e o all-trans-retinal acumula-se no lúmen do disco membranar ¹⁾
2. Etapa 2 (Deficiência de RDH8): Quando a função da enzima RDH8, que reduz all-trans-retinal a all-trans-retinol, também é prejudicada, o acúmulo piora ainda mais ²⁾

Devido a esses distúrbios, o all-trans-retinal dimeriza-se para formar A2E (N-retinilideno-N-retinil-etanolamina). O A2E acumula-se nos lisossomos das células do EPR formando lipofuscina e exerce citotoxicidade.

Via de Morte Celular e Correlação Genótipo-Fenótipo

• Ferroptose (morte celular regulada por peroxidação lipídica dependente de ferro) está sendo elucidada ²⁾
• Também foi relatado o envolvimento de uma via inflamatória via ativação de TLR3 (receptor Toll-like 3) ²⁾
• Correlação genótipo-fenótipo: Dois alelos de perda de função resultam em fenótipo precoce e grave de distrofia de cones e bastonetes / RP, enquanto perda de função + mutação leve resulta em STGD1 clássico ¹⁾
• Coriorretinopatia de início rápido (ROC): Tipo especial que se inicia antes dos 10 anos e progride rapidamente para atrofia de todo o polo posterior ¹⁵⁾

Q O que é ferroptose?

A

Ferroptose é a morte celular regulada por peroxidação lipídica dependente de ferro. Acredita-se que o acúmulo de A2E aumente o estresse oxidativo nas células do EPR, induzindo ferroptose. ²⁾ Inibidores da ferroptose estão sendo estudados como novo alvo terapêutico para a doença de Stargardt.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia por Favor

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre futuros desenvolvimentos médicos.

Identificação da Mutação RDH8

Zampatti et al. (2023) identificaram pela primeira vez no mundo mutações heterozigóticas compostas em RDH8 em pacientes com doença de Stargardt sem mutações em ABCA4. ²⁾ Esta descoberta demonstra a importância da RDH8 na segunda etapa do ciclo visual (redução do all-trans-retinal) e propôs a via da ferroptose e a ativação de TLR3 como novos alvos terapêuticos. ²⁾

Terapia Gênica

• Vetor lentiviral (SAR422459): Ensaio de fase I/II foi conduzido, mas encerrado. Dados de eficácia não publicados ¹⁾
• Estratégia de AAV duplo: Como o cDNA ABCA4 (6,8 kb) excede a capacidade de carga do AAV, a introdução dividida usando dois vetores foi desenvolvida. A redução do acúmulo de lipofuscina foi confirmada em camundongos knockout Abca4 ¹⁾
• Entrega por nanopartículas: A entrega de cDNA ABCA4 por nanopartículas mostrou expressão transgênica sustentada por 8 meses após injeção sub-retiniana em camundongos ¹⁾
• Terapia com AON (oligonucleotídeo antissenso): Eficaz na correção de splicing anormal devido a mutações intrônicas profundas. A eficácia de AONs contra múltiplas mutações intrônicas profundas em ABCA4 foi demonstrada in vitro ¹⁾. Na LCA devido a mutações CEP290, resultados intermediários positivos foram relatados de um ensaio clínico de AON intravítreo ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: Abordagem de reparo específico de mutação está sendo investigada em estágio pré-clínico ¹⁾

Terapia com Células-tronco

No ensaio de fase I/II de transplante de células RPE derivadas de ESC humanas, a segurança foi confirmada, e a maioria dos 9 casos mostrou tendência de melhora na função visual em comparação com o olho contralateral. ¹³⁾ No entanto, como ABCA4 é expresso principalmente em fotorreceptores, a reposição apenas de células RPE pode ter efeito limitado a longo prazo, e o transplante de folha composta de RPE + fotorreceptores está sendo considerado como direção futura. ¹⁾

Terapia Medicamentosa (Terapia com Compostos)

• ALK-001 (vitamina A deuterada): Inibe a formação de dímeros de vitamina A e reduz o acúmulo de lipofuscina. A redução da formação de A2E foi demonstrada em camundongos knockout Abca4, e o ensaio de fase II está em andamento ¹⁾
• Cloridrato de emixustato: Inibidor da isomerase RPE65. Retarda o ciclo visual. Ensaio de fase III multicêntrico em andamento (162 casos planejados) ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): Aptâmero inibidor do complemento C5. Expandido a partir da indicação de DMRI ¹⁾
• Açafrão (componentes carotenoides): Ensaio cruzado com 31 casos mostrou tolerabilidade. Nenhuma melhora de curto prazo na função visual foi demonstrada ¹⁴⁾
• DHA (ácido docosahexaenoico): Ensaio cruzado com 11 casos não mostrou melhora na função visual ¹⁾
• Soraprazan: Inibidor de H+,K+-ATPase. Efeito de remoção de lipofuscina do EPR relatado em primatas. Ensaios clínicos em andamento¹⁾

8. Referências

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
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