La enfermedad de Stargardt (STGD) es una distrofia macular representativa de herencia autosómica recesiva, caracterizada por atrofia de la retina sensorial y del EPR en la mácula, y múltiples manchas amarillentas (flecks) dispersas alrededor de la mácula. El gen causal más importante es ABCA4 (transportador de casete de unión a ATP), y la degeneración retiniana debida a mutaciones en ABCA4 muestra un fenotipo muy diverso. Actualmente se reconoce un amplio espectro de la enfermedad, desde la enfermedad de Stargardt clásica (tipo macular limitado) hasta la distrofia de conos y bastones y fenotipos similares a la retinitis pigmentosa, todos causados por mutaciones en el mismo gen.
En 1909, el oftalmólogo alemán Karl Stargardt reportó por primera vez 7 casos de degeneración macular familiar. 1) En 1962, Franceschetti describió de forma independiente casos con manchas blanco-amarillentas en el fondo de ojo como “Fundus Flavimaculatus”, 1) y en 1976, Fishman estableció una clasificación de los estadios I a IV. 3) En 1997, Allikmets et al. clonaron el gen causal ABCA4, 4) y actualmente ambas condiciones se consideran a menudo como el mismo espectro de enfermedad bajo el término retinopatía asociada a ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy). 1)
La prevalencia se estima en 1:8.000–10.000, siendo la enfermedad macular hereditaria más frecuente. 1) La frecuencia de portadores de variantes patogénicas de ABCA4 es de aproximadamente 1/20, y se han reportado más de 1.200 mutaciones patogénicas. 1) La edad de inicio suele ser desde la infancia hasta los 30 años, aunque también existen casos de inicio en la edad adulta. Cuanto más temprano es el inicio, más rápida es la progresión y peor el pronóstico. 5)
Q¿Son la enfermedad de Stargardt y la fundus flavimaculatus enfermedades diferentes?
A
Antes se consideraban enfermedades distintas, pero ahora ambas se entienden como parte del mismo espectro de enfermedad causado principalmente por mutaciones en el gen ABCA4. 1) Aunque hay diferencias en la distribución de las manchas y la edad de inicio, el trasfondo genético es común. La enfermedad de Stargardt presenta lesiones maculares prominentes, mientras que la fundus flavimaculatus tiende a tener manchas distribuidas ampliamente desde el polo posterior hasta la periferia.
Pérdida de visión central bilateral: El síntoma más importante. La agudeza visual en la primera visita es de alrededor de 0,5–0,7, disminuyendo gradualmente y pudiendo llegar a ser inferior a 0,1. La progresión suele ser lenta.
Diagnóstico erróneo como psicógeno: En casos tempranos en los últimos años de primaria, con solo atrofia macular leve y manchas poco visibles, puede pasarse por alto como pérdida visual psicógena. Sospeche esta enfermedad cuando la pérdida visual bilateral se acompañe de anomalías en la visión del color y fotofobia.
Anomalías en la visión del color: Tienden a ocurrir en etapas tardías. 1)
Fotofobia (sensibilidad a la luz): Aparece con la disfunción de los conos. 1)
Dificultad para ver en la oscuridad: Puede presentar retraso en la adaptación a la oscuridad. 1)
Tríada diagnóstica (la presencia de los siguientes tres hallazgos sugiere fuertemente retinopatía asociada a ABCA4) 1):
Lesión macular: Atrofia progresiva del EPR y las capas externas de los fotorreceptores que comienza en la mácula central.
Manchas: Puntos amarillo-blancos a nivel del EPR, de forma ovalada o de cola de pez. En la FAF muestran hiperautofluorescencia que refleja la acumulación de lipofuscina.
Preservación peripapilar: La retina alrededor del disco óptico se libra de la lesión. 6)
La maculopatía en ojo de buey (bull’s eye maculopathy) se observa en aproximadamente el 20% de las retinopatías relacionadas con ABCA4. 1) Aparece en exceso en pacientes con la mutación c.5882G>A (p.Gly1961Glu) y precede a los hallazgos de la tríada diagnóstica como una atrofia circular confinada a la mácula central, lo que puede dificultar el diagnóstico temprano.
Fishman y colaboradores clasificaron los hallazgos de fondo de ojo de la enfermedad de Stargardt en estadios I a IV. 3)
Estadio
Hallazgos maculares
Manchas
I
Sin atrofia o atrofia leve (apariencia de bronce batido)
Solo perimacular
II
Atrofia macular presente
Solo perimacular
III
Atrofia macular presente (reabsorción progresiva de manchas)
Mácula + polo posterior
IV
Atrofia coroidea extensa (fondo de ojo similar a RP)
Polo posterior a periferia
En la etapa avanzada (Estadio IV), el fondo de ojo presenta una apariencia similar a la retinitis pigmentosa (RP) con pigmentación en espículas óseas, palidez del disco óptico y estrechamiento vascular. 1) En el ERG, las respuestas de conos y bastones pueden desaparecer.
Q¿El hallazgo de "ojo de buey" se observa solo en la enfermedad de Stargardt?
A
La maculopatía en ojo de buey (mácula en diana) se observa en aproximadamente el 20% de las retinopatías asociadas a ABCA4, pero también se encuentra en otras enfermedades como la retinopatía por cloroquina/hidroxicloroquina, la distrofia de conos y la distrofia en patrón asociada a PRPH2. No es un hallazgo específico de la enfermedad de Stargardt; se requiere una evaluación integral que incluya angiografía fluoresceínica, FAF y pruebas genéticas.
Las mutaciones sin sentido representan aproximadamente el 50% de todas las mutaciones (mutaciones únicas) y el 61% del total de alelos1)
Mutaciones intrónicas profundas: aproximadamente el 10% de todos los alelos. Se han identificado 35 tipos de mutaciones intrónicas profundas1)
Alelos complejos: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] es un alelo de pérdida de función1)
p.(Gly1961Glu): La mutación más frecuente de origen africano oriental. La frecuencia de portadores en la población somalí es aproximadamente del 10%. Inicio relativamente tardío (media de 22,7 años) y tiende a presentar maculopatía en ojo de buey7)
p.(Asn1868Ile): Frecuencia alélica poblacional en Europa de aproximadamente el 7%. En trans con mutaciones graves, penetrancia de aproximadamente el 5%, caracterizado por inicio tardío (media de 36 a 42 años) y preservación foveal (aproximadamente el 85%)8)
En 2023, se identificaron por primera vez en el mundo mutaciones heterocigotas compuestas en RDH8 (retinol deshidrogenasa 8) en pacientes con enfermedad de Stargardt sin mutaciones en ABCA42)
Exposición a la luz: Puede promover la acumulación de lipofuscina1)
Ingesta excesiva de vitamina A: En las mutaciones de ABCA4, el ciclo visual está alterado, por lo que la ingesta excesiva puede provocar un aumento de precursores de A2E
Q¿Cuál es la probabilidad de que un niño herede la enfermedad de Stargardt?
A
STGD1 (mutación ABCA4) es un trastorno autosómico recesivo. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de que el hijo desarrolle la enfermedad en cada embarazo es del 25%. La frecuencia de portadores de variantes patogénicas de ABCA4 en la población general es de aproximadamente 1/20, por lo que muchas personas no saben que son portadoras. Se recomienda considerar asesoramiento genético y pruebas genéticas familiares. 1)
El diagnóstico se basa en la combinación de hallazgos clínicos (tríada diagnóstica), imágenes multimodales y pruebas genéticas. Solo con el diagnóstico clínico, entre el 10 y el 15% de los casos podrían ser fenocopias (fenotipos similares) debidas a mutaciones en genes distintos de ABCA4. 1)
Angiografía fluoresceínica (FA)
Coroides oscura (dark choroid): Fenómeno en el que la fluorescencia coroidea se bloquea en la fase temprana de la angiografía. Se observa en aproximadamente el 62% de los casos con mutación ABCA4. 1) Es un hallazgo importante relativamente específico de la enfermedad de Stargardt. Aparece porque la lipofuscina en el EPR bloquea la fluorescencia de fondo. No se presenta en todos los casos.
Patrón de fluorescencia de las manchas: Las manchas frescas muestran hiperfluorescencia, mientras que las viejas muestran hipofluorescencia. 1)
Autofluorescencia de fondo (FAF)
Áreas atróficas: Muestran hipoautofluorescencia debido a la pérdida de células del EPR. Útil para monitorizar la progresión de la atrofia. 1)
Manchas: Muestran hiperautofluorescencia debido a la acumulación de lipofuscina. Aplicable incluso en niños donde es difícil realizar la FA.
Autofluorescencia cuantitativa (qAF): Un indicador objetivo prometedor para evaluar la progresión de la enfermedad. 9)
OCT
Zona elipsoide (EZ): La pérdida de la zona EZ en la fóvea se correlaciona con el pronóstico visual. 1)
Cambios en el EPR: Se visualizan irregularidad y atrofia de la capa del EPR. Útil en el diagnóstico de niños donde la AF es difícil.
Membrana limitante externa (MLE): Se ha reportado engrosamiento de la MLE como un cambio temprano. 10)
ERG: En etapas tempranas, el ERG de campo completo suele ser normal. Útil para estimar la extensión de la lesión. En etapas tardías, muestra una reducción marcada (similar a RP).
Pruebas genéticas: El cribado genético integral (WES o panel) que incluya ABCA4 es útil para el diagnóstico definitivo, el asesoramiento genético y la determinación de elegibilidad para futuras terapias génicas. 1) Es necesario para excluir fenocopias (fenotipos similares causados por mutaciones en PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, etc.).
La STGD1 en etapa tardía puede presentar un fondo de ojo similar a RP. La historia de ceguera nocturna y constricción del campo visual son pistas para el diagnóstico diferencial. 1)
No existe tratamiento curativo; el pilar es retrasar la progresión y preservar la función visual.
Evitación de la exposición a la luz
Bloqueo de luz UV y brillante: Se cree que la exposición a la luz acelera la acumulación de lipofuscina. Se recomienda el uso regular de gafas de sol con bloqueo UV. 1)
Restricción de vitamina A: En mutaciones de ABCA4, el ciclo visual está alterado, por lo que se debe evitar la ingesta excesiva de suplementos de vitamina A y aceite de hígado de bacalao.
Cuidados de baja visión
Lupas y monóculos: Para maximizar la función visual restante.
Gafas tintadas: Útiles para reducir la fotofobia.
Apoyo educativo: Para niños en edad escolar, es importante el uso de libros de texto con letra grande, ajustes de asientos y dispositivos tipo tableta.
Apoyo social: Obtención del certificado de discapacidad visual y coordinación con el apoyo laboral.
Tratamientos en investigación
Terapia génica: Están en curso ensayos clínicos de reemplazo del gen ABCA4 mediante vectores AAV y AAV dual, CRISPR/Cas9 y terapia AON.
Terapia con células madre: Investigación clínica sobre trasplante de células RPE derivadas de hESC. 13)
Terapia farmacológica: ALK-001 (vitamina A deuterada), emixustat hidrocloruro, etc.
En la herencia autosómica recesiva, la probabilidad de que nazca un hijo afectado de padres portadores es del 25% en cada embarazo. Es posible realizar un cribado de portadores en la familia basado en los resultados de las pruebas genéticas, y el diagnóstico genético es importante para determinar la futura elegibilidad para la terapia génica. 1)
Q¿Cuándo estará disponible la terapia génica?
A
Varios ensayos clínicos de terapia génica dirigida a ABCA4 están en curso, pero a partir de 2026, aún no se encuentra en una etapa utilizable como práctica médica general. Para más detalles, consulte la sección sobre investigaciones recientes y perspectivas futuras. Quienes deseen participar deben contactar a un centro especializado.
6. Fisiopatología y Mecanismo Detallado de la Enfermedad
La proteína ABCA4 es el único importador entre los transportadores ABC de mamíferos localizado en las membranas de los discos de los segmentos externos de los fotorreceptores, y funciona como una flipasa. 11) Transporta N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (NRPE) y fosfatidiletanolamina (PE) desde la luz del disco hacia el lado citoplasmático, evitando la acumulación de all-trans-retinal. 11) ABCA4 también se expresa en el EPR, lo que sugiere un papel adicional en el EPR. 1)
Etapa 1 (disfunción de ABCA4): La transferencia de NRPE se estanca y el all-trans-retinal se acumula en la luz del disco de la membrana1)
Etapa 2 (disfunción de RDH8): Cuando la función de RDH8, la enzima que reduce el all-trans-retinal a all-trans-retinol, también se ve afectada, la acumulación empeora aún más2)
Estas alteraciones provocan la dimerización del all-trans-retinal, generando A2E (N-retinilideno-N-retinil-etanolamina). El A2E se acumula en los lisosomas de las células del EPR, formando lipofuscina y ejerciendo citotoxicidad.
Vías de muerte celular y correlación genotipo-fenotipo
Se está aclarando la participación de la ferroptosis (muerte celular regulada dependiente de hierro por peroxidación lipídica)2)
También se ha informado la participación de vías inflamatorias a través de la activación de TLR3 (receptor tipo Toll 3)2)
Correlación genotipo-fenotipo: Dos alelos con pérdida de función conducen a una distrofia de conos y bastones grave de inicio temprano / fenotipo similar a RP; un alelo con pérdida de función más una mutación leve conduce a STGD1 clásico1)
Coriorretinopatía de inicio rápido (ROC): Una forma especial que comienza antes de los 10 años y progresa rápidamente a atrofia de todo el polo posterior15)
Q¿Qué tipo de muerte celular es la ferroptosis?
A
La ferroptosis es una muerte celular regulada dependiente de hierro causada por peroxidación lipídica. Se cree que la acumulación de A2E aumenta el estrés oxidativo en las células del EPR, induciendo ferroptosis.2) Los inhibidores de la ferroptosis se están estudiando como un nuevo objetivo terapéutico para la enfermedad de Stargardt.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Zampatti et al. (2023) identificaron por primera vez en el mundo mutaciones heterocigotas compuestas en RDH8 en pacientes con enfermedad de Stargardt sin mutaciones en ABCA4. 2) Este hallazgo destaca la importancia de RDH8 en el segundo paso del ciclo visual (reducción del all-trans-retinal) y propuso la vía de ferroptosis y la activación de TLR3 como nuevos objetivos terapéuticos. 2)
Vector lentiviral (SAR422459): Se realizaron ensayos de fase I/II pero se terminaron. Datos de eficacia no publicados aún. 1)
Estrategia de AAV dual: Dado que el ADNc de ABCA4 (6.8 kb) supera la capacidad de empaquetamiento de AAV, se está desarrollando una entrega dividida usando dos vectores. Se confirmó la reducción de la acumulación de lipofuscina en ratones knockout para Abca4. 1)
Entrega con nanopartículas: La entrega de ADNc de ABCA4 mediante nanopartículas mostró expresión transgénica sostenida durante 8 meses después de la inyección subretiniana en ratones. 1)
Terapia con AON (oligonucleótido antisentido): Efectiva para corregir el splicing aberrante causado por mutaciones intrónicas profundas. Se ha demostrado in vitro la eficacia de AONs contra múltiples mutaciones intrónicas profundas en ABCA4. 1) En LCA debida a mutaciones en CEP290, se han reportado resultados intermedios positivos de ensayos clínicos con AON intravítreo. 12)
CRISPR/Cas9: Se están explorando enfoques de reparación específicos de mutación en etapa preclínica. 1)
En un ensayo de fase I/II de trasplante de células RPE derivadas de ESC humanas, se confirmó la seguridad, y la mayoría de los 9 casos mostraron una tendencia a la mejora de la función visual en comparación con el ojo contralateral. 13) Sin embargo, dado que ABCA4 se expresa principalmente en fotorreceptores, el reemplazo solo de células RPE puede tener una eficacia limitada a largo plazo, y se está considerando el trasplante de láminas compuestas de RPE + fotorreceptores como una dirección futura. 1)
ALK-001 (vitamina A deuterada): Suprime la formación de dímeros de vitamina A y reduce la acumulación de lipofuscina. Se ha demostrado la reducción de la formación de A2E en ratones knockout para Abca4, y los ensayos de fase II están en curso. 1)
Emixustat hidrocloruro: Inhibidor de la isomerasa RPE65. Ralentiza el ciclo visual. Ensayo multicéntrico de fase III en curso (162 pacientes planificados). 1)
Zimura (avacincaptad pegol): Aptámero inhibidor del complemento C5. Expandido desde la indicación de AMD. 1)
Azafrán (componente carotenoide): Un ensayo cruzado en 31 pacientes confirmó tolerabilidad. No se mostró mejoría a corto plazo en la función visual. 14)
DHA (ácido docosahexaenoico): Un ensayo cruzado en 11 pacientes no mostró mejoría en la función visual. 1)
Soraprazan: inhibidor de H+,K+-ATPasa. Se ha informado la eliminación de lipofuscina del EPR en primates. Ensayos clínicos en curso1)
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