史塔加特病（眼底黃色斑點症）

Stargardt病是遺傳性黃斑部營養不良的代表性疾病，由ABCA4基因突變（體染色體隱性遺傳）引起，盛行率約1:8,000～10,000，是最常見的遺傳性黃斑部疾病。¹⁾
發病年齡從兒童期到30多歲，表現為雙眼中心視力下降。初診視力約0.5～0.7，最終可能降至0.1以下。
特徵性表現包括黃斑萎縮、黃白色斑點（flecks）以及螢光眼底血管攝影中的暗脈絡膜（dark choroid）。診斷三聯徵為黃斑病變、斑點和視乳頭周圍保留（peripapillary sparing）。⁶⁾
小學高年級時，早期的輕度黃斑萎縮可能被誤認為心因性視力下降。
尚無根治性治療方法，主要措施包括避免光暴露、避免過量攝取維生素A以及低視力復健。
多項基因治療和幹細胞治療的臨床試驗正在進行中。
已報導超過1,200種致病突變，基因型-表現型相關性多樣。¹⁾

1. 什麼是Stargardt病（眼底黃色斑點症）？

Stargardt病（STGD）是一種體染色體隱性遺傳的黃斑部營養不良的代表性疾病，特徵為黃斑區感覺視網膜和RPE的萎縮性病變，以及周圍散在的多發性黃色斑點（flecks）。最重要的致病基因是ABCA4（ATP結合盒轉運蛋白），ABCA4基因突變引起的視網膜變性表現出極其多樣的表現型。目前認為，從典型Stargardt病（黃斑局限型）到錐桿細胞營養不良、甚至類似視網膜色素變性的表現型，均由同一基因突變引起，構成廣泛的疾病譜。

1909年，德國眼科醫生Karl Stargardt首次報告了7例家族性黃斑變性。¹⁾1962年，Franceschetti將伴有眼底黃白色斑點的病例獨立描述為「眼底黃色斑點症（Fundus Flavimaculatus）」，¹⁾1976年Fishman建立了I～IV期的分類。³⁾1997年，Allikmets等人克隆了致病基因ABCA4，⁴⁾目前兩者常被視為同一疾病譜，統稱為ABCA4相關視網膜病變（ABCA4-associated retinopathy）。¹⁾

盛行率估計為1:8,000～10,000，是遺傳性黃斑疾病中最常見的。¹⁾ABCA4致病性變異帶因者頻率約為1/20，已報導超過1,200種致病突變。¹⁾發病年齡多見於兒童期至30多歲，但也有成年發病的病例。發病越早，進展越快，預後越差。⁵⁾

Q Stargardt病和眼底黃色斑點症是兩種不同的疾病嗎？

過去被認為是不同的疾病，但現在都理解為主要由ABCA4基因突變引起的同一疾病譜系。¹⁾雖然斑點分佈範圍和發病年齡存在差異，但遺傳背景是共同的。Stargardt病以黃斑病變為主，而眼底黃色斑點症則傾向於在後極部至周邊部廣泛分佈斑點。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

雙眼中心視力下降：最主要的症狀。初診時視力約為0.5～0.7，逐漸下降，最終可能低於0.1。進展通常緩慢。
誤診為心因性：小學高年級左右的早期病例，僅有輕度黃斑萎縮且斑點不明顯時，可能被誤認為是心因性視力下降。若雙眼視力下降伴有色覺異常和畏光，應懷疑本病。
色覺異常：後期容易發生。¹⁾
畏光（光敏感）：伴隨錐體功能障礙出現。¹⁾
暗處視物困難：可能出現暗適應延遲。¹⁾

臨床所見

診斷三聯徵（以下三項同時出現強烈提示ABCA4相關視網膜病變）¹⁾：

黃斑病變：從中心黃斑開始的RPE和感光細胞外層的進行性萎縮。
斑點：RPE水平的黃白色斑點，卵圓形或魚尾形。FAF顯示高自體螢光，反映脂褐素積累。
視乳頭周圍保留：視神經乳頭周圍的視網膜不受病變影響。⁶⁾

牛眼樣黃斑病變（bull’s eye maculopathy）見於約20%的ABCA4相關視網膜病變。¹⁾在帶有c.5882G>A突變（p.Gly1961Glu）的患者中過度出現，作為局限於中心黃斑的圓形萎縮，先於診斷三聯徵出現，因此可能使早期診斷困難。

Fishman等人將Stargardt病的眼底表現分為I至IV期。³⁾

分期	黃斑表現	斑點
I	無萎縮至輕度萎縮（ beaten-bronze 外觀）	僅黃斑周圍
II	黃斑萎縮存在	僅黃斑周圍
III	黃斑萎縮存在（斑點吸收進展）	黃斑 + 後極部
IV	廣泛脈絡膜萎縮（RP樣眼底）	後極部至周邊部

在進展期（Stage IV），眼底呈現骨針樣色素沉著、視神經盤蒼白、血管狹窄等類似視網膜色素病變（RP）的外觀。¹⁾ ERG檢查中，錐體和桿體反應均可能消失。

Q 「牛眼」徵僅見於Stargardt病嗎？

牛眼樣黃斑病變（靶心狀黃斑）見於約20%的ABCA4相關視網膜病變，但也見於其他疾病，如氯喹/羥氯喹視網膜病變、錐體營養不良和PRPH2相關圖案樣營養不良。這不是Stargardt病的特異性表現，需要結合螢光血管造影、FAF和基因檢測進行綜合評估。

3. 原因與風險因素

致病基因

類型	基因	遺傳方式	特徵
STGD1	ABCA4	體染色體隱性	大多數患者。已知超過1200種致病突變¹⁾
STGD3	ELOVL4	體染色體顯性	脂肪酸代謝異常。臨床和病理生理上與STGD1不同¹⁾
STGD4	PROM1	體染色體顯性	隱性型表現為RP樣表型¹⁾

ABCA4突變的遺傳複雜性

錯義突變約占所有突變（獨特突變）的50%，占總對偶基因數的61%¹⁾
深部內含子突變：約占所有對偶基因的10%。已鑑定出35種深部內含子突變¹⁾
複合對偶基因：p.[Leu541Pro;Ala1038Val]是一種功能喪失型對偶基因¹⁾
p.(Gly1961Glu)：最常見的突變，起源於東非。索馬利亞族群攜帶頻率約10%。發病較晚（平均22.7歲），易表現為牛眼樣黃斑病變⁷⁾
p.(Asn1868Ile)：歐洲族群對偶基因頻率約7%。與嚴重突變反式時，外顯率約5%，特點是晚發（平均36-42歲）和中心凹保留（約85%）⁸⁾
2023年，全球首次在無ABCA4突變的Stargardt病患者中鑑定出RDH8（視黃醇脫氫酶8）的複合雜合突變²⁾

風險因素

光暴露：可能促進脂褐素積累¹⁾
過量維生素A攝入：ABCA4突變中視覺循環受損，過量攝入可能導致A2E前體增加

Q 孩子遺傳Stargardt病的機率是多少？

STGD1（ABCA4突變）是體染色體隱性遺傳疾病。如果父母雙方都是攜帶者，每次懷孕孩子患病的機率為25%。一般人群中ABCA4致病性變異攜帶者頻率約為1/20，因此很多人未意識到自己是攜帶者。建議進行遺傳諮詢和家族基因檢測。¹⁾

4. 診斷與檢查方法

診斷依賴於臨床發現（診斷三聯徵）、多模態影像和基因檢測的結合。僅憑臨床診斷可能漏診10-15%的病例，這些病例可能由ABCA4以外的基因突導致的表型模擬引起。¹⁾

螢光眼底血管攝影（FA）

暗脈絡膜：血管攝影早期脈絡膜螢光被阻斷的現象。約62%的ABCA4突變病例可見。¹⁾這是Stargardt病相對特異的重要徵象。由於RPE中的脂褐素阻擋背景螢光而出現。並非所有病例都出現。

斑點的螢光模式：新鮮斑點呈高螢光，陳舊斑點呈低螢光。¹⁾

眼底自發螢光（FAF）

萎縮區域：因RPE細胞消失而呈低自發螢光。有助於監測萎縮進展。¹⁾

斑點：因脂褐素積聚而呈高自發螢光。適用於難以進行FA的兒童。

定量自發螢光（qAF）：作為評估疾病進展的客觀指標具有前景。⁹⁾

OCT

橢圓體帶（EZ帶）：黃斑中心凹EZ帶消失與視力預後相關。¹⁾

RPE變化：可顯示RPE層的不規則和萎縮。對FA困難的兒童診斷有用。

外界膜（ELM）：早期變化中已有ELM增厚的報告。¹⁰⁾

ERG：早期全視野ERG常正常。有助於估計病變範圍。晚期呈明顯減弱（類似RP）。

基因檢測：包括ABCA4在內的全面基因篩查（WES或panel檢測）有助於確診、遺傳諮詢和判斷未來基因治療的適用性。¹⁾需要排除表型模擬（由PRPH2、PROM1、CRX、RPE65等突變引起的類似表型）。

鑑別診斷

鑑別疾病	鑑別要點
PRPH2相關模式營養不良	體染色體顯性遺傳。可模仿診斷三聯徵的三個表現。注意不完全外顯率。¹⁾
視網膜色素變性（RP）	晚期STGD1可呈現RP樣眼底。夜盲和視野狹窄病史是鑑別線索。¹⁾
年齡相關性黃斑變性（AMD）	臨床與晚發型STGD1相似。注意家族中AMD患者。¹⁾
Best病	特徵為卵黃樣病變。BEST1基因突變。EOG異常。
羥氯奎寧視網膜病變	表現為牛眼樣黃斑部病變。藥物史很重要。
心因性視力下降	早期病例眼底表現不明顯時易誤診。

5. 標準治療方法

尚無根治方法，治療重點是延緩進展和維持視功能。

避免光暴露

阻擋紫外線和強光：光暴露被認為會加速脂褐素積累。建議常規佩戴防紫外線太陽眼鏡。¹⁾

限制維生素A：ABCA4突變導致視覺循環受損，應避免過量攝入維生素A補充劑和魚肝油。

低視力照護

放大鏡和單筒望遠鏡：最大限度地利用剩餘視功能。

遮光眼鏡：有助於減輕畏光。

學習支持：學齡兒童應使用大字課本、調整座位、利用平板電腦等。

社會支持：獲取視覺障礙證明並與就業支持協調。

研究性治療

基因治療：使用AAV和雙AAV載體進行ABCA4基因補充、CRISPR/Cas9、AON療法的臨床試驗正在進行中。

幹細胞治療：hESC來源RPE細胞移植的臨床研究。¹³⁾

化合物治療：ALK-001（氘化維生素A）、鹽酸依米司他等。

遺傳諮詢

在體染色體隱性遺傳中，帶因者父母生出患病孩子的機率每次懷孕為25%。基於基因檢測結果可以進行家族內帶因者篩查，基因診斷對於判斷未來是否適合基因治療也很重要。¹⁾

Q 基因治療何時能夠接受？

針對ABCA4的基因治療有多項臨床試驗正在進行，但截至2026年，尚未達到可作為常規醫療使用的階段。詳情請參考最新研究與未來展望部分。希望參加者需諮詢專業機構。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Stargardt病的核心病理是視覺循環障礙和脂褐素積累。

ABCA4蛋白的功能

ABCA4蛋白是哺乳動物ABC轉運體中唯一定位於感光細胞外節盤膜的內向轉運體，作為翻轉酶發揮作用。¹¹⁾它將N-視黃基亞乙基-磷脂醯乙醇胺（NRPE）和磷脂醯乙醇胺（PE）從盤膜內腔轉運至細胞質側，防止全反式視黃醛的積累。¹¹⁾ABCA4也在RPE中表現，提示其在RPE中具有額外作用。¹⁾

病理生理的兩個階段

第一階段（ABCA4障礙）：NRPE的傳送停滯，全反式視網膜醛在盤膜內腔積聚¹⁾
第二階段（RDH8障礙）：當將全反式視網膜醛還原為全反式視網膜醇的酵素RDH8功能也受損時，積聚進一步惡化²⁾

這些障礙導致全反式視網膜醛二聚化，產生A2E（N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺）。A2E在RPE細胞的溶酶體中積聚，形成脂褐素，並發揮細胞毒性。

細胞死亡途徑與基因型-表現型關聯

鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）（鐵依賴性脂質過氧化引起的調節性細胞死亡）的作用正逐漸被闡明²⁾
通過**TLR3（Toll樣受體3）**激活的發炎途徑也已被報導²⁾
基因型-表現型關聯：兩個功能喪失型等位基因導致早發性重症錐桿細胞營養不良/視網膜色素變性樣表現型；功能喪失型加輕度突變導致典型STGD1¹⁾
快速發作性脈絡膜視網膜病變（ROC）：10歲前發病並快速進展為整個後極萎縮的特殊類型¹⁵⁾

Q 鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）是什麼樣的細胞死亡？

鐵依賴性細胞死亡是鐵依賴性脂質過氧化引起的調節性細胞死亡。A2E積聚增加RPE細胞的氧化壓力，被認為會誘導鐵依賴性細胞死亡。²⁾鐵依賴性細胞死亡抑制劑正作為Stargardt病的新治療靶點進行研究。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

RDH8突變的鑑定

Zampatti等人（2023）首次在全球範圍內，在無ABCA4突變的Stargardt病患者中鑑定出RDH8的複合雜合突變。²⁾這一發現凸顯了RDH8在視覺循環第二步（全反式視黃醛還原）中的重要性，並提出了鐵死亡路徑和TLR3活化作為新的治療靶點。²⁾

基因治療

慢病毒載體（SAR422459）：第I/II期試驗已進行但已終止。有效性數據尚未公佈。¹⁾
雙AAV策略：由於ABCA4 cDNA（6.8 kb）超過AAV的包裝容量，正在開發使用兩個載體的分割導入。在Abca4基因剔除小鼠中確認了脂褐素積累的減少。¹⁾
奈米顆粒遞送：通過奈米顆粒遞送ABCA4 cDNA，在小鼠視網膜下注射後8個月內觀察到轉基因表現的持續。¹⁾
AON（反義寡核苷酸）療法：有效糾正由深部內含子突變引起的異常剪接。已在體外證實了針對ABCA4多個深部內含子突變的AON的有效性。¹⁾在由CEP290突變引起的LCA中，玻璃體內注射AON的臨床試驗報告了積極的中期結果。¹²⁾
CRISPR/Cas9：突變特異性修復方法正在臨床前階段進行探索。¹⁾

幹細胞治療

在人類ESC來源的RPE細胞移植的第I/II期試驗中，確認了安全性，並且9例患者中的大多數顯示與對側眼相比視覺功能改善的趨勢。¹³⁾然而，由於ABCA4主要在光感受器中表現，僅補充RPE細胞可能長期效果有限，因此正在考慮RPE+光感受器複合片移植作為未來方向。¹⁾

藥物治療

ALK-001（氘代維生素A）：抑制維生素A二聚體形成並減少脂褐素積累。在Abca4基因剔除小鼠中證實了A2E形成的減少，第II期試驗正在進行中。¹⁾
鹽酸依米司他：RPE65異構酶抑制劑。減緩視覺循環。第III期多中心試驗正在進行中（計劃162例）。¹⁾
Zimura（avacincaptad pegol）：補體C5抑制劑適體。從AMD適應症擴展而來。¹⁾
藏紅花（類胡蘿蔔素成分）：一項31例患者的交叉試驗確認了耐受性。未顯示短期視覺功能改善。¹⁴⁾
DHA（二十二碳六烯酸）：一項11例患者的交叉試驗未觀察到視覺功能改善。¹⁾
Soraprazan：H+,K+-ATP酶抑制劑。據報導在靈長類動物中可清除RPE脂褐素。臨床試驗進行中¹⁾

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