遺傳性眼疾的遺傳諮詢（Genetic Counseling for Hereditary Eye Diseases）

一目了然的重點

這種疾病的重點

• 遺傳諮詢是一項提供準確遺傳資訊並支持患者與家屬自主決策的醫療服務。
• 遺傳方式有常染色體顯性、常染色體隱性、X 連鎖和母系遺傳（粒線體）四種，復發風險各不相同。
• 遺傳性眼疾約占先天性視覺障礙的 43%，視網膜色素變性的盛行率約為 1/4,000～1/5,000²⁾。
• 在進行基因檢測（PCR 法、Sanger 法和 NGS）之前，必須取得書面同意。
• 論文中被列為變異的描述中，約有三成實際上是多型，因此在解讀變異時需要審慎判斷。
• 在由RPE65變異造成的遺傳性視網膜營養不良中，基因治療藥物voretigene neparvovec的有效性與安全性已在RCT中證實⁶⁾。
• 視網膜色素變性、先天性青光眼與膠樣滴狀角膜營養不良屬於難病指定疾病，可成為醫療費用補助的對象。

1. 什麼是遺傳性眼疾的遺傳諮詢

遺傳諮詢是一種以「提供正確的遺傳資訊」為目的的醫療服務。它會向患者及家屬提供關於遺傳疾病的診斷、遺傳方式、復發風險、可利用的檢查與治療方法等資訊，並支持自主決策。這一定義在國際上也通用，遺傳諮詢的三大支柱為「資訊提供」「心理支持」與「決策支持」³⁾。

遺傳性眼疾約占先天性視覺障礙的43%¹⁾。子代染色體異常的發生頻率約為0.5～1%。紅綠色覺異常是最常見的遺傳性眼疾之一，男性約5%、女性約0.2%會出現。視網膜色素變性的盛行率約為1/4,000～1/5,000，是視覺障礙的主要原因之一²⁾。

遺傳諮詢的對象不僅包括遺傳疾病患者本人，也包括可能發病的家人，以及擔心將來會遺傳給孩子的帶因者。眼科醫師在負責診斷的同時，也會與遺傳專科醫師和認證遺傳諮詢師合作提供資訊。

Q 遺傳諮詢可以在哪裡接受？

A

可在大學醫院或核心醫院的基因醫療部門，或有認證遺傳諮詢師任職的機構接受。可參考日本遺傳諮詢學會與日本人類遺傳學會的認證遺傳諮詢師名冊尋找機構。難病資訊中心的網站也提供諮詢地點的指引。

2. 遺傳方式與主要遺傳性眼疾

Stargardt病（STGD1）的眼底攝影、眼底自發螢光與OCT影像

Fujinami K, et al. Br J Ophthalmol. 2024 Apr 8; 108(4):495-505. Figure 1. PMCID: PMC10958310. License: CC BY 4.0.

Stargardt病（STGD1）的典型多模態影像：彩色眼底照相顯示視網膜色素上皮層水平的黃白色斑點與黃斑萎縮（A）；眼底自發螢光顯示黃斑低自發螢光區及其周圍異常螢光（B）；SD-OCT顯示外網膜層與RPE明顯缺失，並有與斑點對應的高反射灶（C）。對應本文「2. 遺傳方式與主要遺傳性眼病」中介紹的Stargardt病（由ABCA4基因突變導致的常染色體隱性視網膜營養不良）。

遺傳方式是遺傳諮詢中的核心資訊，可分為四種主要模式。

常染色體顯性遺傳

發病條件：一方等位基因發生變異（雜合子）即可發病。

家系圖特徵：患者連續出現在不同代中。

再發風險：患者傳給子女的機率為50%。

注意點：如果外顯率不是100%，可能出現隔代現象。

常染色體隱性遺傳

發病條件：兩側等位基因都發生變異時發病（純合子或複合雜合子）。

家系圖特徵：患者多出現在同胞之間。父母通常是帶因者（雜合子）。

再發風險：兩名帶因者所生子女的發病機率為25%。

近年趨勢：隨著表親婚姻減少，複合雜合子的比例正在增加。

X連鎖遺傳

發病條件：患者大多為男性（半合子）。

女性的情況：由於有兩條X染色體，其中一條發生變異時就成為帶因者。

家系圖特徵：患者多為男性，且從母親傳給兒子。

復發風險：帶因者母親的兒子發病機率為50%。

母系遺傳（粒線體遺傳）

特徵：精子的粒線體DNA（mtDNA）在受精時幾乎全部被分解。因此只會由母親傳給子女。

代表疾病：Leber遺傳性視神經病變（LHON）。

與X連鎖的鑑別點：不同之處在於也會出現女性患者。

異質性：正常mtDNA與突變mtDNA混雜時，表型會出現差異。

主要遺傳性眼病一覽

部位	疾病名稱	遺傳形式	致病基因
角膜	凝膠樣滴狀角膜營養不良	常染色體隱性	TACSTD2 (1p)
角膜	顆粒狀、格子狀和 Avellino 角膜營養不良	常染色體顯性	TGFBI (5q)
水晶體	先天性白內障	常染色體顯性（多基因）	—
晶狀體	馬凡氏症候群	常染色體顯性	FBN1 (15q)
視網膜	視網膜色素變性	常染色體顯性、常染色體隱性、X 連鎖	100 個以上的致病基因2)
視網膜	Stargardt病	常染色體隱性	ABCA4 (1p)
視網膜	少年性視網膜劈裂症	X連鎖	RS1 (Xp)
視網膜	視網膜母細胞瘤	常染色體顯性	RB1 (13q)
視神經	Leber遺傳性視神經病變	母系遺傳（mtDNA）	—
視神經	常染色體顯性視神經萎縮	常染色體顯性	OPA1 (3q)
色覺	紅綠色覺異常	X連鎖遺傳	—

Q 如果父母有遺傳性眼疾，傳給孩子的機率是多少？

A

遺傳方式不同。常染色體顯性遺傳中，受影響的父母傳給孩子的機率為50%。常染色體隱性遺傳中，當父母雙方都是帶因者時，孩子發病的機率為25%。X連鎖遺傳中，帶因者母親所生兒子發病的機率為50%；母系遺傳（粒線體）中，如果母親患病或為帶因者，可能傳給所有子女。針對個別情況，建議諮詢遺傳專科醫師或認證遺傳諮詢師。

3. 遺傳性眼疾的原因與風險因素

遺傳性眼疾的發病機制會依遺傳變異對蛋白質功能造成的影響類型來分類。

• 單倍劑量不足（haploinsufficiency）：只要一個等位基因功能喪失就會出現表型。先天性無虹膜（PAX6 突變）是代表例子。僅有一個正常等位基因不足以提供正常組織形成所需的基因產物量。
• 顯性負效應（dominant negative effect）：突變蛋白透過競爭和結構上的方式抑制正常蛋白的功能。在 Marfan 綜合徵（FBN1 突變）中，突變的 fibrillin-1 分子會妨礙細胞外基質的形成。
• 粒線體突變：在 Leber 遺傳性視神經病變（LHON）中，11778、3460 和 14484 這 3 個點突變約占全部突變的 90%。能量產生受損會損害視網膜神經節細胞。
• 新生突變（de novo mutation）：父母沒有攜帶，而是在卵子或精子形成時新發生的突變。CRX 突變造成的 Leber 先天性黑矇是代表例子。即使家系圖中沒有其他患者，也可能作為散發病例出現。
• 複合雜合子：在常染色體隱性疾病中，兩個等位基因上分別發生不同突變的形式。隨著近年堂表親婚姻減少，複合雜合子的比例較純合子有所增加。
• 單親二體性：同一條染色體的兩份都來自同一位親本，而另一位親本的染色體缺失的現象。它有時會表現為看似散發的病例¹⁰⁾。

已確認導致視網膜色素變性的致病基因超過 100 個，即使表型相同，也可能由許多不同基因引起²⁾。這種基因多樣性增加了診斷難度。

4. 遺傳諮詢的實際應用與基因檢測

視網膜色素變性（RPGR 突變）家系圖和眼底照片

Liu X, Jia R, Meng X, et al. Analysis of RPGR gene mutations in 41 Chinese families affected by X-linked inherited retinal dystrophy. Front Genet. 2022;13:999695. Figure 1. PMID: 36276946; PMCID: PMC9582779; DOI: 10.3389/fgene.2022.999695. License: CC BY 4.0.

兩個家系的系譜圖和眼底照片，患者為X連鎖視網膜色素變性（RPGR變異：c.3001G>T 和 c.2730_2731del）。系譜圖使用標準符號（實心方塊表示受累男性，點線圓表示帶因者女性）來顯示遺傳方式，相應的眼底照片顯示進行性的骨細胞樣色素沉著和視網膜萎縮。本圖對應正文「4. 遺傳諮詢的實際與基因檢測」中所述的家系圖（pedigree）製作和遺傳方式判定。

事前準備與實施步驟

為妥善進行遺傳諮詢，需要做好以下準備。

1. 家系圖（pedigree）的製作：詳細詢問至少三代家族史，並記錄為家系圖。透過患者在縱向與橫向上的分布，可以推測遺傳方式。
2. 推測遺傳方式：根據家系圖與表現型，推定為常顯、常隱、X 連鎖或母系遺傳中的哪一種。
3. 遺傳檢測說明與書面同意取得：在檢測患者的遺傳資訊之前，需要充分說明檢測的意義與問題，並取得書面同意。
4. DNA 檢測結果的匿名化與資訊管理：透過可連結的匿名化保護隱私。
5. 事先決定對偶發發現的處理方針：在檢測前與患者確認，若檢出可能危及生命的嚴重偶發發現時的告知方針。

基因檢測的種類

檢查種類	對象	特點
PCR法＋Sanger定序	單一基因變異檢測	準確度高。適合確認已知變異位置
Panel檢測（目標定序）	特定疾病相關基因群	一次檢測視網膜疾病相關基因。診斷率高5)
外顯子分析（NGS）	全部外顯子區域	可偵測未知變異。適用於致病基因很多的情況
全基因組分析（WGS）	整個基因組	可能比既有的目標NGS檢測有更高的診斷率13)

在遺傳性視網膜營養不良中，若懷疑為RPE65基因變異所致的疾病，且用於協助判定基因治療適應症等符合條件的情況，部分檢查可作為健保給付醫療實施⁴⁾。

變異的解讀與主要資料庫

對變異的解讀需要謹慎判斷。已知論文中以「變異」名義刊載的記述中，約有三成其實是多型性（正常變異）。一般而言，每100名健康人中有1人以上出現的鹼基序列變化，應視為多型性。

可使用以下主要資料庫。

• OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）：遺傳疾病與基因的綜合資料庫
• GeneReviews：提供各疾病的遺傳諮詢資訊
• RetNet（Retinal Information Network）：專門針對視網膜疾病的基因資料庫

Q 基因檢測費用可以由保險給付嗎？

A

對於部分遺傳性眼疾，在判定治療適應症且符合指定機構標準時，可作為健保給付醫療接受遺傳學檢查。不過，是否適用會因檢查種類與對象疾病而異，因此需要向就診機構確認。未納入健保的檢查可能需自費。對於指定難病（如視網膜色素變性等），也可能可利用難病醫療費補助制度獲得經濟支援⁴⁾。

5. 遺傳諮詢體制與治療展望

實施體制與倫理考量

實施遺傳諮詢時，理想上應與遺傳專科醫師、認證遺傳諮詢師合作。在大學醫院，可能需要倫理委員會審查。由於遺傳資訊不僅會影響患者本人，也可能影響家屬，因此在資訊處理上需要特別留意。關於防止基於遺傳資訊的不當歧視的社會討論也在持續推進中⁸⁾。

指定難病與醫療費用補助

以下遺傳性眼病已被指定為難病，可享有醫療費用補助。

• 視網膜色素變性
• 先天性青光眼
• 膠樣滴狀角膜營養不良

難病患者的自付醫療費用可獲減輕。外來、住院與處方配藥合計的每月上限已訂定，並依收入套用不同區分。

基因治療的現況

針對因 RPE65 基因突變所致遺傳性視網膜營養不良的基因治療藥物 voretigene neparvovec，是使用 AAV2 載體的視網膜下給藥製劑。隨機對照試驗已確認其有效性與安全性⁶⁾。判斷是否適合治療時，前提是透過基因檢測確認疾病類型。

關於反義寡核苷酸（ASO）療法，針對由 CEP290 突變所致的 Leber 先天性黑矇 10 型（LCA10）之製劑，其玻璃體內注射正在臨床試驗中研究⁹⁾。

使用 iPS 細胞的自體視網膜色素上皮細胞移植，正作為年齡相關性黃斑部病變的再生醫療持續研究⁷⁾。雖然這與遺傳性視網膜疾病屬於不同領域，但作為視網膜細胞治療的實例而受到矚目。

尋找遺傳諮詢的就診地點

全國各地的醫學中心與設有遺傳醫療部門的醫院都可接受遺傳諮詢。以下可供參考。

• 日本遺傳諮詢學會：公開認證遺傳諮詢師的機構資訊
• 難病資訊中心：提供指定難病的諮詢窗口資訊
• 在有眼科專科醫師的大學醫院遺傳診療部和眼科門診也可諮詢

Q 現在可以接受基因治療嗎？

A

對於由RPE65突變引起的遺傳性視網膜營養不良，voretigene neparvovec 的有效性與安全性已在 RCT 中證實⁶⁾。要確認治療適應症，需要透過基因檢測明確病型。對於伴有 CEP290 突變的 LCA10，目前正在臨床試驗中研究 ASO 製劑的玻璃體內注射⁹⁾。

6. 遺傳的基本機制

孟德爾遺傳及其例外

常染色體顯性、常染色體隱性和X連鎖遺傳遵循孟德爾定律。但由於以下因素，簡單預測有時會變得困難。

• 外顯率（penetrance）：即使攜帶突變，也不是所有人都會發病。外顯率較低時，可能出現隔代遺傳，因此難以從家系圖推測遺傳方式。
• 表現度（expressivity）：即使是攜帶相同突變基因的家族成員，症狀輕重也可能不同。
• 功能獲得型突變（gain-of-function）：突變蛋白獲得新的有害功能的機制。這與通常的顯性負效應不同。

粒線體遺傳的特點

粒線體存在於細胞質中，只有來自母親卵子的 mtDNA 會遺傳給子代。每個細胞中有數千份 mtDNA 拷貝，突變 mtDNA 與正常 mtDNA 混合存在的狀態（異質性，heteroplasmy）可能會出現。異質性比例越高，症狀往往越嚴重。在 Leber 遺傳性視神經病變（LHON）中，11778 位點（最常見）、3460 位點和 14484 位點這 3 種突變約占全部突變的 90%。

單親二倍體與散發病例

單親二倍體是指一對染色體都來自同一位親本，而沒有另一位親本的染色體。常染色體隱性疾病帶因者所生的孩子，即使另一位親本不是帶因者，也可能發病，表面上看起來像散發病例¹⁰⁾。除去新發突變和複合雜合子，即使沒有家族史，也應考慮遺傳性疾病的可能性。

7. 最新研究與未來展望

給患者：請務必閱讀

以下內容仍處於研究階段或發展中，其中包括並非常規醫院標準治療的內容。這些是關於未來醫療發展的參考資訊。

• 在帶有 CEP290 突變的 LCA10 中，ASO 療法進行剪接校正的研究正在臨床試驗中進行⁹⁾。
• 使用 CRISPR/Cas9 的基因編輯治療候選藥物 EDIT-101，已報告針對 LCA10 型（CEP290 突變）的臨床前開發¹¹⁾。
• 著床前遺傳學檢測（PGT-M）可用於常染色體顯性和隱性遺傳病，並可在倫理架構下進行考慮¹²⁾。
• 全基因組定序（WGS）已顯示，在遺傳性視網膜疾病中，可能比現有的標準遺傳學檢測提高分子診斷率¹³⁾。
• 正在開發利用人工智慧（AI）的基因變異致病性預測工具，有望提高變異解讀的準確性。

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