桑椹樣
典型桑椹型：最典型的病型。
角膜中央部：灰白色隆起性病變聚集，類似桑椹外觀。
上皮下類澱粉：乳白色半透明膠樣隆起物從中央向周邊增加。
膠樣滴狀角膜失養症（GDLD）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是膠樣滴狀角膜營養不良（GDLD）？
Section titled “1. 什麼是膠樣滴狀角膜營養不良（GDLD）？”膠樣滴狀角膜營養不良（gelatinous drop-like corneal dystrophy：GDLD）是一種遺傳性角膜疾病，類澱粉蛋白沉積於角膜上皮下，導致雙眼顯著視力下降。
該病於1914年由中泉首次報告，1932年清澤命名為「膠樣滴狀角膜變性症」並沿用至今。在IC3D（國際角膜營養不良分類委員會）分類中屬於上皮營養不良，縮寫為GDLD。
致病基因是1999年由辻川等人鑑定的TACSTD2（腫瘤相關鈣信號轉導子2）基因，位於染色體1p32，是一個單一外顯子基因4)。
- 遺傳方式：體染色體隱性遺傳
- 致病基因：TACSTD2基因（染色體1p32）4)
- 盛行率：全球罕見，但在日本報告相對常見1)。由於近親結婚減少，發生率被認為正在下降2)
- 地區差異：在日本相對多見，在歐美幾乎沒有報告
- Q118X突變：日本患者中的創始者突變，占致病染色體的80%以上2)
- 發病年齡：多在10歲前發病
2019年被認定為指定難治性疾病「膠樣滴狀角膜營養不良」，成為醫療費用補助對象2)。厚生勞動省難治性疾病政策研究項目制定了診斷標準和嚴重程度分類2)。
Q
GDLD在日本以外也會發病嗎？
A
GDLD在世界各地均有報告，但在日本相對常見。歐美幾乎沒有發病病例。TACSTD2基因已報告20多種突變，存在遺傳異質性。在日本，位於1p32的Q118X突變作為創始者突變高頻出現，占日本患者致病染色體的80%以上。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”多在10歲前發病。從幼兒期起出現以下症狀。
- 畏光：早期即明顯的症狀
- 異物感：由角膜表面的膠樣隆起物引起
- 流淚：伴隨刺激症狀
- 視力下降：隨著類澱粉蛋白沉積的進展逐漸惡化。成年後變得顯著
隨著年齡增長，類澱粉沉積的數量和大小增加。沉積物呈灰白色至黃色，最終覆蓋大部分角膜，以眼裂區為中心2)。周邊血管侵入、明顯視力下降和眼痛，加上美觀問題，顯著降低患者的生活品質。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”根據角膜混濁的型態分為四種病型。這些可透過裂隙燈顯微鏡進行眼前段觀察來區分2,3)。
帶狀角膜變性型
帶狀角膜病變型：早期階段可能出現。
眼裂區：可見淺層混濁，表現類似帶狀角膜變性。
結膜病變：結膜也可能出現病變。
金柑樣
金柑樣型：多見於進展期病例。
瀰漫性黃白色沉積：整個角膜變黃，呈金柑樣外觀。
血管侵入：可能伴有表層新生血管。
實質混濁型
stromal opacity type：更進展的階段。
波及實質：病變延伸至角膜實質。
血管侵入：乳白色至黃色膠狀隆起物伴隨血管侵入。
Ide等人報告了日本34例病例的詳細臨床譜，顯示即使同一TACSTD2基因突變（Q118X純合子）也可出現4種表現型混合存在3)。
此外，還有以下特徵性發現。
- 螢光素延遲染色（delayed staining）：即使沒有角膜上皮病變，由於緊密連接形成不全導致的通透性增加，在滴用螢光素後數分鐘即可觀察到螢光2)
- 上皮變薄：在膠狀隆起物部位，角膜上皮變薄
- 血管侵入：角膜周邊部可見表層血管侵入
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”GDLD由TACSTD2基因的功能喪失型突變引起4)。
TACSTD2基因異常導致角膜上皮中緊密連接的構成蛋白Claudin 1和Claudin 7的正常細胞內定位喪失，上皮屏障功能下降5)。結果，淚液中的乳鐵蛋白等蛋白質侵入角膜，形成類澱粉纖維並沉積於上皮下。中塚等人通過對日本家系的分析，從分子生物學角度證明了TACSTD2對正常的claudin定位至關重要，並明確指出GDLD的病理狀態源於緊密連接功能異常5)。
- 家族史：由於是體染色體隱性遺傳，若父母皆為帶因者，則有發病風險
- 日本血統：Q118X無義突變作為日本的創始者突變，佔致病染色體的80%以上2)
- 近親結婚：通常，先證者的父母為近親結婚。但不同家族間結婚導致的複合雜合子也可發病。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”
Yang Jing, Chun Liu, Liya Wang A novel TACSTD2 mutation identified in two Chinese brothers with gelatinous drop-like corneal dystrophy 2009 Aug 14 Mol Vis. 2009 Aug 14; 15:1580-1588 Figure 5. PMCID: PMC2728569. License: CC BY.
先證者左眼角膜的傅立葉域OCT所見顯示角膜上皮及實質淺層有類澱粉沉積，箭頭指示膠樣滴狀病變的位置。這與本文「4. 診斷與檢查方法」一節討論的類澱粉沉積相對應。
診斷標準（厚生勞動省研究班）
Section titled “診斷標準（厚生勞動省研究班）”厚生勞動省難治性疾病政策研究事業「前眼部難病診療指引制定及普及啟發研究」班制定了GDLD的診斷標準2)。根據該診斷標準判定為Definite的患者將成為指定難治性疾病的對象。
A. 症狀（符合任一項）
- 視力下降
- 畏光
- 異物感
- 流淚
B. 檢查所見
- 雙眼角膜中央至眼瞼裂區域可見角膜上皮下灰白色隆起性澱粉樣沉積物聚集（桑椹狀）。
- 儘管無角膜上皮損傷，螢光素染色後數分鐘仍觀察到螢光，即延遲染色。
- 角膜周邊部可見表層血管侵入。
C. 鑑別診斷：排除繼發性（後天性）角膜澱粉樣變性和氣候性滴狀角膜病變。
D. 眼外併發症：無。
E. 基因檢測：發現TACSTD2基因異常。
確診需滿足以下任一條件2)。
- 滿足D，符合A中任一項，符合B1，並能排除C中需鑑別的疾病。
- 滿足D，符合A中任一項，符合B2或B3，符合E，並能排除C中需鑑別的疾病。
B1（桑椹狀沉積）是非常特徵性的表現，典型病例診斷不困難。非典型病例需結合A至C及基因檢測（E）進行診斷2)。
嚴重程度分類（對應指定罕見疾病公告）
Section titled “嚴重程度分類（對應指定罕見疾病公告）”嚴重程度根據較好眼的矯正視力分為I至IV級2)。
| 嚴重程度 | 標準 | 醫療費用補助 |
|---|---|---|
| I度 | 僅單眼罹患，另一眼健康 | × |
| II度 | 雙眼罹患，較好眼矯正視力≥0.3 | × |
| III度 | 雙眼罹患，較好眼矯正視力≥0.1且<0.3 | ○ |
| IV度 | 雙眼罹患，較好眼矯正視力<0.1 | ○ |
確診為Definite後即符合指定罕見疾病條件，重症度III度以上可獲得醫療費用補助2)。若因續發性青光眼等導致較好眼出現視野狹窄（Goldmann I/4視標中心殘留視野20度以內），則重症度上升一級。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：觀察角膜中央至眼瞼裂區的灰白色隆起性病變，鑑別四種型態（桑椹狀、帶狀、金柑樣、實質混濁型）。
- 螢光素滲透試驗（延遲染色）：由於緊密連接功能障礙，染劑迅速滲入角膜組織中2)
- 前段光學同調斷層掃描（AS-OCT）：可非侵入性評估上皮下層及整個角膜基質中類澱粉沉積的深度和範圍
- TACSTD2基因檢測：自2020年起作為角膜失養症基因檢測（D006-20）納入健保2)。TACSTD2是單一外顯子基因，易於檢測。對非典型病例的診斷尤其有用
- 組織學檢查（角膜切片）：剛果紅染色呈橙紅色，偏光顯微鏡下顯示蘋果綠色雙折射，從而確認類澱粉蛋白
- 續發性角膜類澱粉沉積症：由睫毛亂生、眼瞼內翻、圓錐角膜突出部、硬式隱形眼鏡佩戴等慢性刺激導致類澱粉沉積。鑑別點包括無遺傳史、有慢性眼表發炎背景。可表現為膠樣隆起或格子狀變化，確診需組織學檢查
- 氣候性滴狀角膜病變：多見於40歲以上男性。見於沙漠或極寒地區，由紫外線和乾燥引起。表現為黃色至灰白色隆起的角膜病變
- 帶狀角膜變性：鈣鹽沉積於上皮下。從3點和9點方向的周邊部開始，向中央進展
- 格子狀角膜失養症I型：TGFBI基因R124C突變導致的體染色體顯性遺傳。角膜基質呈現分支狀纖維混濁
- 斑狀角膜失養症：CHST6基因異常，體染色體隱性遺傳。瀰漫性毛玻璃樣混濁
Q
基因檢測有健保給付嗎？
A
TACSTD2基因檢測自2020年起作為「角膜失養症基因檢測（D006-20）」納入健保。但需機構具備檢測能力並獲得認證。TACSTD2是單一外顯子基因，易於檢測，且80%以上的日本患者帶有Q118X創始者突變，因此對非典型病例的診斷尤其有用2)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”GDLD的治療根據混濁範圍和視力障礙程度選擇。由於是遺傳性疾病，任何治療方法的復發率都極高，這是最大的挑戰2)。多次角膜移植導致的併發症和續發性青光眼導致失明的病例並不少見。
- 人工淚液：作為緩解表面刺激症狀的對症治療使用。
- 治療性軟性隱形眼鏡（SCL）連續佩戴：可抑制膠樣隆起病變的復發，延長手術間隔。
治療性SCL連續佩戴被視為保守和輔助治療6)。Maeno等人在2020年對GDLD患者的前瞻性觀察研究中顯示，治療性SCL佩戴可顯著抑制灰白色至黃色膠樣隆起病變的復發7)。也推薦用於術後預防復發。
PTK
準分子雷射治療性角膜表層切除術：淺層混濁的首選。
適應症：早期至中度的表層膠樣隆起。與手動刮除聯合使用。長期結果8,9)。
角膜移植
角膜緣移植
角膜緣幹細胞移植/角膜上皮成形術：與角膜移植聯合使用。
目的：用移植片來源的角膜上皮覆蓋眼表面，防止宿主上皮再侵入10,11)。
日本有多篇關於PTK長期結果的報告。大浦等人報告了GDLD病例PTK的長期結果，顯示其在延長復發間隔方面的有效性8)。Hieda等人在日本多中心研究中詳細分析了PTK後的復發時間和臨床結果9)。
聯合角膜緣幹細胞移植（LSCT）是源自日本的方法，在國際上受到認可。島崎等人在2002年報告了LSCT聯合角膜移植治療GDLD的有效性，表明其可通過抑制宿主上皮細胞再侵入來延長復發間隔10)。隨後Movahedan等人也報告了類似的方法11)。
為了用移植片來源的角膜上皮覆蓋眼表面，需先去除宿主角膜上皮，再進行角膜緣移植。術後持續佩戴治療性SCL，以進一步延緩復發。
近年來，人工角膜（波士頓I型Kpro）的適應症也在探討中。由於不涉及宿主角膜上皮，理論上可以避免類澱粉蛋白再沉積，但存在感染、人工角膜後膜等術後併發症的風險。
Q
即使進行角膜移植也會復發嗎？
6. 病理生理學·詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機轉”TACSTD2基因與緊密連接
Section titled “TACSTD2基因與緊密連接”GDLD的致病基因TACSTD2是位於染色體1p32的單外顯子基因。1999年，辻川等人透過日本家系的連鎖分析將其鑑定為致病基因4)。TACSTD2蛋白在維持角膜上皮屏障功能中扮演不可或缺的角色。
當TACSTD2基因發生功能喪失型突變時，緊密連接構成蛋白Claudin 1和Claudin 7的正常細胞內定位受損。中塚等人透過培養角膜上皮細胞和日本家系的分析表明，TACSTD2功能喪失導致Claudin在頂側連接處的定位喪失，上皮屏障功能降低5)。此外，2011年他們報告了3個家系的新TACSTD2突變及其異常細胞內定位12)。
類澱粉蛋白沉積的機轉
Section titled “類澱粉蛋白沉積的機轉”由於上皮屏障功能降低，淚液中的乳鐵蛋白等蛋白質侵入角膜。侵入的乳鐵蛋白形成類澱粉纖維，沉積在角膜上皮下。類澱粉沉積物中含有乳鐵蛋白，但本病並非乳鐵蛋白基因異常所致。
組織學上，上皮下乳白色混濁經剛果紅染色呈橙紅色，在偏光顯微鏡下呈現蘋果綠色雙折射。電子顯微鏡下可見上皮緊密連接被電子透明空間取代。沉積物也侵入角膜板層，導致膠原纖維和蛋白聚醣變性。
TACSTD2基因已有20多種突變被報導12)。在日本，Q118X突變（無義突變，功能缺失）作為創始者突變占致病染色體的80%以上2)。典型表現為純合子發病，但不同家族通婚導致的複合雜合子也可發病。有趣的是，即使是相同的Q118X純合子，也可觀察到桑葚狀、帶狀、金柑狀和實質混濁型四種臨床亞型3)。
在角膜澱粉樣變性中的定位
Section titled “在角膜澱粉樣變性中的定位”角膜澱粉樣變性根據原發性或繼發性、全身性或局部性進行分類。GDLD與格子狀角膜營養不良一起被歸類為原發性局部澱粉樣變性。繼發性局部澱粉樣變性發生於倒睫、圓錐角膜、外傷、長期佩戴隱形眼鏡等情況，是鑑別診斷的對象。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”診療體系完善與指定罕病認定
Section titled “診療體系完善與指定罕病認定”GDLD是一種罕見疾病，個別機構中具有臨床經驗的醫生很少，且缺乏標準的診斷和治療方法。厚生勞動省難治性疾病政策研究事業「罕見難治性角膜疾病流行病學調查研究班」和「眼前節罕病診療指南制定及普及啟發研究班」制定了診斷標準和嚴重程度分類2)。2019年被認定為指定罕病「膠樣滴狀角膜營養不良」，目前正在制定符合Minds（醫學資訊網路分發服務）的診療指南2)。
長期追蹤的發現
Section titled “長期追蹤的發現”長期問題包括復發和多次治療。聯合使用治療性SCL和角膜緣移植可延緩復發，延長手術間隔，可能改善長期預後6, 7, 10)。
非典型病例和單眼復發的報告
Section titled “非典型病例和單眼復發的報告”Maeno等人報告了一例僅單眼出現復發性澱粉樣沉積的臨床非典型病例，顯示了GDLD的表型多樣性13)。TACSTD2基因檢測在診斷此類非典型病例中起決定性作用2)。
在基礎研究方面，期待詳細闡明TACSTD2下游的緊密連接分子動態，以及開發以Claudin穩定化為標靶的治療方法。在臨床方面，正在探討人工角膜、角膜上皮片移植、iPS細胞來源角膜上皮等再生醫學方法的適應症擴展。
8. 參考文獻
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