桑葚样
典型桑葚型：最常见的类型。
角膜中央部：灰白色隆起性病变聚集，类似桑葚外观。
上皮下淀粉样蛋白：乳白色半透明胶样隆起物从中央向周边增加。
胶样滴状角膜营养不良（GDLD）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是胶样滴状角膜营养不良（GDLD）？
Section titled “1. 什么是胶样滴状角膜营养不良（GDLD）？”胶样滴状角膜营养不良（gelatinous drop-like corneal dystrophy：GDLD）是一种遗传性角膜疾病，淀粉样蛋白沉积于角膜上皮下，导致双眼显著视力下降。
该病于1914年由中泉首次报道，1932年清泽命名为“胶样滴状角膜变性症”并沿用至今。在IC3D（国际角膜营养不良分类委员会）分类中属于上皮营养不良，缩写为GDLD。
致病基因是1999年由辻川等人鉴定的TACSTD2（肿瘤相关钙信号转导子2）基因，位于染色体1p32，是一个单外显子基因4)。
- 遗传方式：常染色体隐性遗传
- 致病基因：TACSTD2基因（染色体1p32）4)
- 患病率：全球罕见，但在日本报道相对常见1)。由于近亲结婚减少，发病率被认为正在下降2)
- 地区差异：在日本相对多见，在欧美几乎没有报道
- Q118X突变：日本患者中的创始者突变，占致病染色体的80%以上2)
- 发病年龄：多在10岁前发病
2019年被认定为指定难治性疾病“胶样滴状角膜营养不良”，成为医疗费用补助对象2)。厚生劳动省难治性疾病政策研究项目制定了诊断标准和严重程度分类2)。
Q
GDLD在日本以外也会发病吗？
A
GDLD在世界各地均有报道，但在日本相对常见。欧美几乎没有发病病例。TACSTD2基因已报道20多种突变，存在遗传异质性。在日本，位于1p32的Q118X突变作为创始者突变高频出现，占日本患者致病染色体的80%以上。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”多在10岁前发病。从幼儿期起出现以下症状。
- 畏光：早期即明显的症状
- 异物感：由角膜表面的胶样隆起物引起
- 流泪：伴随刺激症状
- 视力下降：随着淀粉样蛋白沉积的进展逐渐恶化。成年后变得显著
随着年龄增长，淀粉样蛋白沉积的数量和大小增加。沉积物呈灰白色至黄色，最终覆盖大部分角膜，以睑裂区为中心2)。周边血管侵入、明显视力下降和眼痛，加上美观问题，显著降低患者的生活质量。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”根据角膜混浊的形态分为四种类型。这些可通过裂隙灯显微镜进行眼前段观察来区分2,3)。
带状角膜变性型
金柑样
金柑样型：多见于进展期病例。
弥漫性黄白色沉积：整个角膜变黄，呈金柑样外观。
血管侵入：可能伴有表层新生血管。
实质混浊型
stromal opacity type：更晚期的阶段。
波及实质：病变累及角膜实质。
血管侵入：乳白色至黄色的胶状隆起物伴有血管侵入。
Ide等人报告了日本34例患者的详细临床谱，并表明即使在同一TACSTD2基因突变（Q118X纯合子）中，也存在四种表型混合3)。
此外，还有以下特征性表现。
- 荧光素延迟染色（delayed staining）：尽管没有角膜上皮损伤，但由于紧密连接形成不全导致通透性增加，在滴用荧光素后几分钟即可观察到荧光2)
- 上皮变薄：在胶状隆起物部位，角膜上皮变薄
- 血管侵入：角膜周边部可见表层血管侵入
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”GDLD由TACSTD2基因的功能丧失型突变引起4)。
由于TACSTD2基因异常，角膜上皮中构成紧密连接（闭锁连接）的蛋白Claudin 1和Claudin 7的正常细胞内定位丧失，上皮屏障功能下降5)。结果，泪液中的乳铁蛋白等蛋白质侵入角膜内，形成淀粉样纤维并沉积在上皮下。中塚等人通过对日本家系的分析，从分子生物学角度证明TACSTD2对正常的claudin定位是必需的，并明确了GDLD的病理状态源于紧密连接功能异常5)。
- 家族史：由于常染色体隐性遗传，当父母均为携带者时，有发病风险
- 日本血统：Q118X无义突变作为日本的创始者突变，占致病染色体的80%以上2)
- 近亲结婚：通常，先证者的父母为近亲结婚。但不同家族间结婚导致的复合杂合子也可发病。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Yang Jing, Chun Liu, Liya Wang A novel TACSTD2 mutation identified in two Chinese brothers with gelatinous drop-like corneal dystrophy 2009 Aug 14 Mol Vis. 2009 Aug 14; 15:1580-1588 Figure 5. PMCID: PMC2728569. License: CC BY.
诊断标准（厚生劳动省研究班）
Section titled “诊断标准（厚生劳动省研究班）”厚生劳动省难治性疾病政策研究事业“前眼部难病诊疗指南制定及普及启发研究”班制定了GDLD的诊断标准2)。根据该诊断标准判定为Definite的患者将成为指定难治性疾病的对象。
A. 症状（符合任意一项）
- 视力下降
- 畏光
- 异物感
- 流泪
B. 检查所见
- 双眼角膜中央至睑裂区域可见角膜上皮下灰白色隆起性淀粉样沉积物聚集（桑葚状）。
- 尽管无角膜上皮损伤，荧光素染色后数分钟仍观察到荧光，即延迟染色。
- 角膜周边部可见表层血管侵入。
C. 鉴别诊断：排除继发性（获得性）角膜淀粉样变性和气候性滴状角膜病变。
D. 眼外并发症：无。
E. 基因检测：发现TACSTD2基因异常。
确诊需满足以下任一条件2)。
- 满足D，符合A中任一项，符合B1，并能排除C中需鉴别的疾病。
- 满足D，符合A中任一项，符合B2或B3，符合E，并能排除C中需鉴别的疾病。
B1（桑葚状沉积）是非常特征性的表现，典型病例诊断不困难。非典型病例需结合A至C及基因检测（E）进行诊断2)。
严重程度分类（对应指定难治性疾病公告）
Section titled “严重程度分类（对应指定难治性疾病公告）”严重程度根据较好眼的矫正视力分为I至IV级2)。
| 严重程度 | 标准 | 医疗费用补助 |
|---|---|---|
| I度 | 仅单眼患病，另一眼健康 | × |
| II度 | 双眼患病，较好眼矫正视力≥0.3 | × |
| III度 | 双眼患病，较好眼矫正视力≥0.1且<0.3 | ○ |
| IV度 | 双眼患病，较好眼矫正视力<0.1 | ○ |
确诊为Definite后即符合指定难治性疾病条件，重症度III度及以上可享受医疗费用补助2)。若因继发性青光眼等导致较好眼出现视野狭窄（Goldmann I/4视标中心残留视野20度以内），则重症度上升一级。
- 裂隙灯显微镜检查：观察角膜中央至睑裂区的灰白色隆起性病变，鉴别四种类型（桑葚状、带状、金柑样、实质混浊型）。
- 荧光素渗透试验（延迟染色）：由于紧密连接功能障碍，染料迅速渗透到角膜组织中2)
- 眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）：可无创评估上皮下层及整个角膜实质中淀粉样沉积的深度和范围
- TACSTD2基因检测：自2020年起作为角膜营养不良基因检测（D006-20）纳入医保2)。TACSTD2是单外显子基因，易于检测。对非典型病例的诊断尤其有用
- 组织学检查（角膜切片）：刚果红染色呈橙红色，偏振光显微镜下显示苹果绿色双折射，从而确认淀粉样蛋白
- 继发性角膜淀粉样变性：由倒睫、眼睑内翻、圆锥角膜突出部、硬性隐形眼镜佩戴等慢性刺激导致淀粉样沉积。鉴别点包括无遗传史、有慢性眼表炎症背景。可表现为胶样隆起或格子样改变，确诊需组织学检查
- 气候性滴状角膜病变：多见于40岁以上男性。见于沙漠或极寒地区，由紫外线和干燥引起。表现为黄色至灰白色隆起的角膜病变
- 带状角膜变性：钙盐沉积于上皮下。从3点和9点方向的周边部开始，向中央进展
- 格子状角膜营养不良I型：TGFBI基因R124C突变导致的常染色体显性遗传。角膜实质呈现分支状纤维混浊
- 斑状角膜营养不良：CHST6基因异常，常染色体隐性遗传。弥漫性毛玻璃样混浊
Q
基因检测可以医保报销吗？
A
TACSTD2基因检测自2020年起作为“角膜营养不良基因检测（D006-20）”纳入医保。但需要机构具备检测能力并获得认证。TACSTD2是单外显子基因，易于检测，且80%以上的日本患者携带Q118X创始者突变，因此对非典型病例的诊断尤其有用2)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”GDLD的治疗根据混浊范围和视力障碍程度选择。由于是遗传性疾病，任何治疗方法的复发率都极高，这是最大的挑战2)。多次角膜移植导致的并发症和继发性青光眼导致失明的病例并不少见。
- 人工泪液：作为缓解表面刺激症状的对症治疗使用。
- 治疗性软性隐形眼镜（SCL）连续佩戴：可抑制胶样隆起病变的复发，延长手术间隔。
治疗性SCL连续佩戴被视为保守和辅助治疗6)。Maeno等人在2020年对GDLD患者进行的前瞻性观察研究中表明，治疗性SCL佩戴可显著抑制灰白色至黄色胶样隆起病变的复发7)。也推荐用于术后预防复发。
PTK
准分子激光治疗性角膜表层切除术：浅层混浊的首选。
适应症：早期至中度的表层胶样隆起。与手动刮除联合使用。长期结果8,9)。
角膜移植
角膜缘移植
角膜缘干细胞移植/角膜上皮成形术：与角膜移植联合使用。
目的：用移植片来源的角膜上皮覆盖眼表面，防止宿主上皮再侵入10,11)。
日本有多篇关于PTK长期结果的报告。大浦等人报告了GDLD病例PTK的长期结果，显示其在延长复发间隔方面的有效性8)。Hieda等人在日本多中心研究中详细分析了PTK后的复发时间和临床结果9)。
联合角膜缘干细胞移植（LSCT）是源自日本的方法，在国际上受到认可。岛崎等人在2002年报告了LSCT联合角膜移植治疗GDLD的有效性，表明其可通过抑制宿主上皮细胞再侵入来延长复发间隔10)。随后Movahedan等人也报告了类似的方法11)。
为了用移植片来源的角膜上皮覆盖眼表面，需先去除宿主角膜上皮，然后进行角膜缘移植。术后持续佩戴治疗性SCL，以进一步延缓复发。
近年来，人工角膜（波士顿I型Kpro）的适应证也在探讨中。由于不涉及宿主角膜上皮，理论上可以避免淀粉样蛋白再沉积，但存在感染、人工角膜后膜等术后并发症的风险。
Q
即使进行角膜移植也会复发吗？
A
GDLD中角膜移植后的复发率极高。据报道，穿透性角膜移植（PKP）后4年内约97%复发。主要原因是受体上皮细胞取代了移植片上皮。作为源自日本的应对措施，联合使用角膜缘干细胞移植10)和持续佩戴治疗性SCL7)以延缓复发。在长期管理中，以复发为前提，目标是维持视功能和延长手术间隔。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”TACSTD2基因与紧密连接
Section titled “TACSTD2基因与紧密连接”GDLD的致病基因TACSTD2是位于染色体1p32的单外显子基因。1999年，辻川等人通过日本家系的连锁分析将其鉴定为致病基因4)。TACSTD2蛋白在维持角膜上皮屏障功能中发挥不可或缺的作用。
当TACSTD2基因发生功能丧失型突变时，紧密连接构成蛋白Claudin 1和Claudin 7的正常细胞内定位受损。中塚等人通过培养角膜上皮细胞和日本家系的分析表明，TACSTD2功能丧失导致Claudin在顶侧连接处的定位丧失，上皮屏障功能降低5)。此外，2011年他们报告了3个家系的新TACSTD2突变及其异常细胞内定位12)。
淀粉样蛋白沉积的机制
Section titled “淀粉样蛋白沉积的机制”由于上皮屏障功能降低，泪液中的乳铁蛋白等蛋白质侵入角膜。侵入的乳铁蛋白形成淀粉样纤维，沉积在角膜上皮下。淀粉样沉积物中含有乳铁蛋白，但本病并非乳铁蛋白基因异常所致。
组织学上，上皮下乳白色混浊经刚果红染色呈橙红色，在偏振光显微镜下呈现苹果绿色双折射。电子显微镜下可见上皮紧密连接被电子透明空间取代。沉积物也侵入角膜板层，导致胶原纤维和蛋白聚糖变性。
TACSTD2基因已有20多种突变被报道12)。在日本，Q118X突变（无义突变，功能缺失）作为创始者突变占致病染色体的80%以上2)。典型表现为纯合子发病，但不同家族通婚导致的复合杂合子也可发病。有趣的是，即使是相同的Q118X纯合子，也可观察到桑葚状、带状、金柑状和实质混浊型四种临床亚型3)。
在角膜淀粉样变性中的定位
Section titled “在角膜淀粉样变性中的定位”角膜淀粉样变性根据原发性或继发性、全身性或局部性进行分类。GDLD与格子状角膜营养不良一起被归类为原发性局部淀粉样变性。继发性局部淀粉样变性发生于倒睫、圆锥角膜、外伤、长期佩戴隐形眼镜等情况，是鉴别诊断的对象。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”诊疗体系完善与指定难病认定
Section titled “诊疗体系完善与指定难病认定”GDLD是一种罕见疾病，个别机构中具有临床经验的医生很少，且缺乏标准的诊断和治疗方法。厚生劳动省难治性疾病政策研究事业“罕见难治性角膜疾病流行病学调查研究班”和“眼前节难病诊疗指南制定及普及启发研究班”制定了诊断标准和严重程度分类2)。2019年被认定为指定难病“胶样滴状角膜营养不良”，目前正在制定符合Minds（医学信息网络分发服务）的诊疗指南2)。
长期随访的发现
Section titled “长期随访的发现”长期问题包括复发和多次治疗。联合使用治疗性SCL和角膜缘移植可延缓复发，延长手术间隔，可能改善长期预后6, 7, 10)。
非典型病例和单眼复发的报告
Section titled “非典型病例和单眼复发的报告”Maeno等人报告了一例仅单眼出现复发性淀粉样沉积的临床非典型病例，显示了GDLD的表型多样性13)。TACSTD2基因检测在诊断此类非典型病例中起决定性作用2)。
在基础研究方面，期待详细阐明TACSTD2下游的紧密连接分子动态，以及开发以Claudin稳定化为靶点的治疗方法。在临床方面，正在探讨人工角膜、角膜上皮片移植、iPS细胞来源角膜上皮等再生医学方法的适应症扩展。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tsujikawa M. Gelatinous drop-like corneal dystrophy. Cornea. 2012;31 Suppl 1:S37-S40. PMID: 23038033. doi:10.1097/ICO.0b013e31826a066a.
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- Ide T, Nishida K, Maeda N, Tsujikawa M, Yamamoto S, Watanabe H, et al. A spectrum of clinical manifestations of gelatinous drop-like corneal dystrophy in japan. American journal of ophthalmology. 2004;137(6):1081-4. doi:10.1016/j.ajo.2004.01.048. PMID:15183793.
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