دیستروفی قرنیه ژلاتینی قطرهای (Gelatinous Drop-like Corneal Dystrophy: GDLD) یک بیماری ارثی قرنیه است که در آن آمیلوئید در زیر اپیتلیوم قرنیه رسوب کرده و باعث کاهش قابل توجه بینایی دوطرفه میشود.
این بیماری اولین بار در سال 1914 توسط ناکایزومی گزارش شد و در سال 1932 توسط کیوزاوا به عنوان “دژنراسیون قرنیه ژلاتینی قطرهای” نامگذاری شد و از آن زمان با این نام شناخته میشود. در طبقهبندی IC3D (کمیته بینالمللی طبقهبندی دیستروفیهای قرنیه)، در گروه دیستروفیهای اپیتلیال طبقهبندی میشود و مخفف آن GDLD است.
ژن مسئول در سال 1999 توسط تسوجیکاوا و همکاران به عنوان ژن TACSTD2 (ترانسدیوسر سیگنال کلسیم مرتبط با تومور 2) شناسایی شد که یک ژن تک اگزونی واقع در کروموزوم 1p32 است4).
در سال 2019، به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده و مشمول کمک هزینه پزشکی شد 2). معیارهای تشخیصی و طبقهبندی شدت توسط پروژه تحقیقاتی سیاستگذاری بیماریهای صعبالعلاج وزارت بهداشت، کار و رفاه تهیه شده است 2).
GDLD در سراسر جهان گزارش شده است، اما در ژاپن نسبتاً شایع است. در اروپا و آمریکا تقریباً هیچ موردی از بروز وجود ندارد. بیش از 20 جهش در ژن TACSTD2 گزارش شده است که ناهمگنی ژنتیکی را نشان میدهد. در ژاپن، جهش Q118X واقع در 1p32 به عنوان یک جهش بنیانگذار با فراوانی بالا دیده میشود و گفته میشود بیش از 80% کروموزومهای بیماریزای بیماران ژاپنی را تشکیل میدهد.
اغلب تا دهه دوم زندگی بروز میکند. از دوران کودکی، علائم زیر گزارش میشود.
با افزایش سن، تعداد و اندازه رسوبات آمیلوئید افزایش مییابد. این رسوبات به رنگ خاکستری مایل به سفید تا زرد تبدیل میشوند و در نهایت بیشتر قرنیه را به ویژه در ناحیه شکاف پلکی میپوشانند 2). تهاجم عروقی از محیط، کاهش قابل توجه بینایی و درد چشم ایجاد میشود و همراه با مشکلات زیبایی، کیفیت زندگی بیمار را به شدت کاهش میدهد.
بر اساس شکل کدورت قرنیه، چهار نوع بیماری طبقهبندی میشود. این موارد با استفاده از میکروسکوپ لامپ شکافی در معاینه بخش قدامی چشم قابل تشخیص هستند 2,3).
شکل توت سفید
نوع توت سفید معمولی: شایعترین نوع بیماری.
مرکز قرنیه: ضایعات برجسته خاکستری مایل به سفید که به صورت خوشهای جمع شده و شبیه توت سفید هستند.
آمیلوئید زیر اپیتلیال: برجستگیهای ژلاتینی شیری رنگ و نیمه شفاف که از مرکز به سمت محیط افزایش مییابند.
نوع کراتوپاتی نواری
نوع کراتوپاتی نواری: ممکن است در مراحل اولیه دیده شود.
بین شکاف پلکی: کدورت در لایههای سطحی مشاهده میشود. یافتههایی مشابه کراتوپاتی نواری را نشان میدهد.
ضایعات ملتحمه: ممکن است ضایعاتی در ملتحمه نیز دیده شود.
شکل کامکوات
نوع کامکوات مانند: در موارد پیشرفته شایعتر است.
رسوبات منتشر زرد مایل به سفید: کل قرنیه زرد شده و ظاهری شبیه کامکوات پیدا میکند.
تهاجم عروقی: ممکن است با عروق جدید سطحی همراه باشد.
نوع کدورت استرومایی
نوع کدورت استرومایی (stromal opacity type): مرحله پیشرفتهتر.
گسترش به استروما: ضایعه به استرومای قرنیه میرسد.
تهاجم عروقی: برجستگیهای ژلاتینی به رنگ سفید شیری تا زرد همراه با تهاجم عروقی.
Ide و همکاران طیف بالینی دقیق ۳۴ مورد در ژاپن را گزارش کردند و نشان دادند که حتی با همان جهش ژن TACSTD2 (هوموزیگوت Q118X) چهار فنوتیپ مختلف وجود دارد3).
سایر یافتههای مشخصه عبارتند از:
GDLD در اثر جهشهای از دستدهنده عملکرد در ژن TACSTD2 ایجاد میشود4).
به دلیل ناهنجاری در ژن TACSTD2، محلیسازی درون سلولی طبیعی کلودین ۱ و کلودین ۷ که پروتئینهای سازنده اتصالات محکم در اپیتلیوم قرنیه هستند، از بین میرود و عملکرد سد اپیتلیال کاهش مییابد5). در نتیجه، پروتئینهایی مانند لاکتوفرین از اشک وارد قرنیه شده، فیبریلهای آمیلوئید تشکیل داده و در زیر اپیتلیوم رسوب میکنند. ناکاتسوکا و همکاران با تحلیل خانوادههای ژاپنی نشان دادند که TACSTD2 برای محلیسازی طبیعی کلودین ضروری است و پاتوفیزیولوژی GDLD ناشی از اختلال عملکرد اتصالات محکم است5).
معیارهای تشخیصی GDLD توسط گروه تحقیقاتی پروژه تحقیقاتی سیاستهای بیماریهای صعبالعلاج وزارت بهداشت، کار و رفاه «تدوین و ترویج راهنمای بالینی برای بیماریهای نادر بخش قدامی چشم» تدوین شده است2). اگر بر اساس این معیارها به عنوان Definite تشخیص داده شود، بیماری نادر مشخص شده محسوب میشود.
A. علائم (هر یک از موارد زیر)
B. یافتههای آزمایشگاهی
C. تشخیص افتراقی: آمیلوئیدوز ثانویه قرنیه و کراتوپاتی قطرهای اقلیمی (climatic droplet keratopathy) باید رد شوند.
D. عوارض خارج چشمی: هیچ.
E. آزمایش ژنتیکی: ناهنجاری در ژن TACSTD2 مشاهده میشود.
شرایط قطعی (Definite) زمانی است که یکی از موارد زیر برآورده شود2).
B1 (رسوبات توتمانند) یک یافته بسیار مشخص است و در موارد معمول تشخیص دشوار نیست. در موارد غیرمعمول، تشخیص با ترکیب A تا C و آزمایش ژنتیکی (E) انجام میشود2).
شدت بیماری بر اساس بهترین دید اصلاحشده چشم بهتر به چهار درجه I تا IV طبقهبندی میشود2).
| شدت | معیار | کمک هزینه پزشکی |
|---|---|---|
| درجه I | فقط یک چشم مبتلا است، چشم دیگر سالم | × |
| درجه II | هر دو چشم مبتلا، حدت بینایی اصلاحشده چشم بهتر 0.3 یا بیشتر | × |
| درجه III | هر دو چشم مبتلا، حدت بینایی اصلاحشده چشم بهتر 0.1 یا بیشتر اما کمتر از 0.3 | ○ |
| درجه IV | هر دو چشم مبتلا، حدت بینایی اصلاحشده چشم بهتر کمتر از 0.1 | ○ |
هنگامی که تشخیص Definite داده شود، بیماری نادر مشخص شده محسوب میشود و در صورت شدت درجه III یا بالاتر، میتوان از کمک هزینه پزشکی برخوردار شد2). اگر در چشم بهتر به دلیل گلوکوم ثانویه و غیره تنگی میدان بینایی (میدان بینایی باقیمانده مرکزی 20 درجه یا کمتر با هدف Goldmann I/4) وجود داشته باشد، شدت یک درجه افزایش مییابد.
آزمایش ژن TACSTD2 از سال 2020 به عنوان «آزمایش ژنتیک دیستروفی قرنیه (D006-20)» تحت پوشش بیمه قرار گرفته است. با این حال، لازم است مرکز درمانی توانایی انجام آزمایش را داشته باشد و تأییدیه مرکز را دریافت کند. TACSTD2 یک ژن تک اگزونی است و جستجوی آن آسان است و بیش از 80٪ از بیماران ژاپنی دارای جهش بنیانگذار Q118X هستند، بنابراین این آزمایش به ویژه برای تشخیص موارد غیر معمول مفید است2).
درمان GDLD بر اساس وسعت کدورت و میزان اختلال بینایی انتخاب میشود. از آنجا که این یک بیماری ارثی است، چالش اصلی نرخ بسیار بالای عود با هر روش درمانی است2). مواردی که به دلیل عوارض پیوند مکرر قرنیه و گلوکوم ثانویه به نابینایی منجر میشوند، غیر معمول نیستند.
استفاده مداوم از لنزهای تماسی نرم درمانی به عنوان یک درمان محافظهکارانه و کمکی در نظر گرفته میشود 6). Maeno و همکاران در سال 2020 در یک مطالعه مشاهدهای آیندهنگر بر روی بیماران GDLD نشان دادند که استفاده از لنزهای تماسی درمانی به طور قابل توجهی از عود ضایعات برجسته ژلاتینی خاکستری-سفید تا زرد جلوگیری میکند 7). همچنین برای پیشگیری از عود پس از جراحی توصیه میشود.
PTK
کراتکتومی سطحی درمانی با لیزر اگزایمر: انتخاب اول برای کدورتهای سطحی.
اندیکاسیون: برجستگیهای ژلاتینی سطحی خفیف تا متوسط. همراه با خراش دستی. نتایج بلندمدت 8,9).
پیوند قرنیه
پیوند لیمبوس قرنیه
پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس و کراتوپلاستی اپیتلیال: همراه با پیوند قرنیه استفاده میشود.
هدف: پوشش سطح چشم با اپیتلیوم قرنیه مشتق از پیوند و جلوگیری از نفوذ مجدد اپیتلیوم میزبان 10,11).
نتایج بلندمدت PTK از چندین گزارش در ژاپن منتشر شده است. Ōura و همکاران نتایج بلندمدت PTK را برای موارد GDLD نشان دادند و مفید بودن آن را در افزایش فاصله تا عود گزارش کردند 8). Hieda و همکاران در یک مطالعه چندمرکزی در ژاپن زمان عود و پیامدهای بالینی پس از PTK را به طور دقیق تجزیه و تحلیل کردند 9).
استفاده ترکیبی از پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCT) به عنوان یک رویکرد ژاپنی در سطح جهانی مورد ارزیابی قرار گرفته است. Shimazaki و همکاران در سال 2002 اثربخشی پیوند قرنیه همراه با LSCT را برای GDLD گزارش کردند و نشان دادند که با جلوگیری از نفوذ مجدد سلولهای اپیتلیال میزبان میتوان فاصله تا عود را افزایش داد 10). پس از آن Movahedan و همکاران نیز رویکرد مشابهی را گزارش کردند 11).
برای پوشاندن سطح چشم با اپیتلیوم قرنیه مشتق از پیوند، ابتدا اپیتلیوم قرنیه میزبان برداشته شده و سپس پیوند لیمبوس انجام میشود. پس از عمل، استفاده مداوم از لنز تماسی درمانی ادامه یافته و عود بیماری به تأخیر میافتد.
در سالهای اخیر، استفاده از قرنیه مصنوعی (Boston type I Kpro) نیز مورد بررسی قرار گرفته است. از آنجایی که این روش به اپیتلیوم قرنیه میزبان نیاز ندارد، از نظر تئوری از رسوب مجدد آمیلوئید جلوگیری میکند، اما خطر عوارض پس از عمل مانند عفونت و غشای پشت قرنیه مصنوعی وجود دارد.
در GDLD، میزان عود پس از پیوند قرنیه بسیار بالاست. گزارش شده است که حدود 97٪ موارد در عرض 4 سال پس از پیوند نافذ قرنیه (PKP) عود میکنند. علت اصلی جایگزینی سلولهای اپیتلیال گیرنده با اپیتلیوم پیوند است. به عنوان یک راهکار ژاپنی، استفاده همزمان از پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه 10) و استفاده مداوم از لنز تماسی درمانی 7) برای تأخیر در عود انجام میشود. در مدیریت طولانیمدت، با فرض عود، هدف حفظ عملکرد بینایی و افزایش فاصله بین جراحیها است.
ژن TACSTD2 که عامل GDLD است، یک ژن تک اگزونی واقع در بازوی کوتاه کروموزوم 1 (1p32) میباشد. در سال 1999، تسوجیکاوا و همکاران با آنالیز پیوند در خانوادههای ژاپنی آن را به عنوان ژن عامل شناسایی کردند 4). پروتئین TACSTD2 نقش ضروری در حفظ عملکرد سد اپیتلیال قرنیه ایفا میکند.
جهشهای از دستدهنده عملکرد در ژن TACSTD2 باعث اختلال در جایگاهیابی طبیعی درون سلولی پروتئینهای Claudin 1 و Claudin 7 که اجزای اتصالات محکم هستند، میشود. ناکاتسوکا و همکاران با استفاده از سلولهای اپیتلیال قرنیه کشتشده و آنالیز خانوادههای ژاپنی نشان دادند که از دست دادن عملکرد TACSTD2 منجر به از دست رفتن جایگاهیابی Claudin در محل اتصالات جانبی-راسی و کاهش عملکرد سد اپیتلیال میشود 5). علاوه بر این، در سال 2011، سه جهش جدید TACSTD2 و جایگاهیابی غیرطبیعی درون سلولی آنها را گزارش کردند 12).
کاهش عملکرد سد اپیتلیال باعث نفوذ پروتئینهایی مانند لاکتوفرین از اشک به داخل قرنیه میشود. لاکتوفرین نفوذ کرده، فیبریلهای آمیلوئید را تشکیل داده و در زیر اپیتلیوم قرنیه رسوب میکند. رسوبات آمیلوئید حاوی لاکتوفرین هستند، اما این بیماری ناشی از ناهنجاری در ژن لاکتوفرین نیست.
از نظر بافتشناسی، کدورت شیریرنگ زیر اپیتلیوم با رنگآمیزی کنگو رد به رنگ نارنجی-قرمز دیده میشود و در میکروسکوپ پلاریزاسیون، دوشکستی سبز سیب (apple-green) نشان میدهد. در میکروسکوپ الکترونی، اتصالات محکم اپیتلیوم با فضاهای شفاف الکترونی جایگزین شدهاند. رسوبات به داخل لاملهای قرنیه نیز نفوذ کرده و باعث تخریب فیبرهای کلاژن و پروتئوگلیکانها میشوند.
بیش از ۲۰ جهش در ژن TACSTD2 گزارش شده است12). در ژاپن، جهش Q118X (جهش بیمعنی، فانکشنال نال) به عنوان جهش بنیانگذار بیش از ۸۰% کروموزومهای بیماریزا را تشکیل میدهد2). بیماری معمولاً در حالت هموزیگوت بروز میکند، اما در هتروزیگوتهای مرکب ناشی از ازدواج بین خانوادههای مختلف نیز دیده میشود. جالب توجه است که حتی در افراد با جهش هموزیگوت Q118X یکسان، چهار نوع بالینی توتتوتمانند، نواری، کامکواتمانند و کدورت پارانشیمی به صورت مخلوط مشاهده میشود3).
آمیلوئیدوز قرنیه بر اساس اولیه یا ثانویه بودن و سیستمیک یا موضعی بودن طبقهبندی میشود. GDLD همراه با دیستروفی قرنیه مشبک در گروه آمیلوئیدوز اولیه موضعی قرار میگیرد. دژنراسیون آمیلوئیدی ثانویه موضعی به دنبال تریکیازیس، قوز قرنیه، تروما، استفاده طولانی مدت از لنز تماسی و غیره ایجاد میشود و باید در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شود.
GDLD یک بیماری نادر است و در هر مرکز پزشکی، پزشکان با تجربه بالینی کم هستند و روشهای تشخیصی و درمانی استاندارد وجود نداشت. توسط گروه تحقیقاتی اپیدمیولوژی بیماریهای نادر قرنیه (پروژه تحقیقاتی سیاستگذاری بیماریهای صعبالعلاج وزارت بهداشت، کار و رفاه) و گروه تحقیقاتی تدوین و ترویج راهنمای بالینی بیماریهای نادر بخش قدامی چشم، معیارهای تشخیصی و طبقهبندی شدت بیماری تدوین شد2). در سال ۲۰۱۹، این بیماری به عنوان بیماری نادر تعیین شده «دیستروفی قرنیه قطرهای ژلاتینی» ثبت شد و در حال حاضر راهنمای بالینی مبتنی بر Minds (سرویس توزیع اطلاعات پزشکی) در حال تدوین است2).
در بلندمدت، عود و درمانهای مکرر مشکلساز هستند. استفاده همزمان از لنز تماسی درمانی و پیوند لیمبوس میتواند عود را به تأخیر انداخته و فاصله بین عملها را افزایش دهد و به بهبود پیشآگهی طولانی مدت کمک کند6, 7, 10).
Maeno و همکاران یک مورد بالینی غیر معمول با رسوب آمیلوئید عودکننده تنها در یک چشم گزارش کردند که تنوع فنوتیپی GDLD را نشان میدهد13). در تشخیص چنین موارد غیر معمول، آزمایش ژنتیکی TACSTD2 نقش تعیینکنندهای دارد2).
در تحقیقات پایهای، انتظار میرود که دینامیک مولکولهای اتصال محکم در پاییندست TACSTD2 به طور دقیق روشن شود و درمانهایی با هدف تثبیت کلودین توسعه یابد. از نظر بالینی، گسترش اندیکاسیون رویکردهای پزشکی بازساختی مانند قرنیه مصنوعی، پیوند لایه اپیتلیال قرنیه و اپیتلیوم قرنیه مشتق از سلولهای iPS در حال بررسی است.
