دیستروفی قرنیه میسمن (MECD) یک دیستروفی قرنیه با وراثت اتوزومال غالب است که با تشکیل میکروکیستهای متعدد در اپیتلیوم قرنیه مشخص میشود. در سال ۱۹۳۸، چشمپزشک آلمانی آلویس میسمن به همراه اف. ویلکه برای اولین بار ویژگیهای هیستوپاتولوژیک آن را توصیف کردند. این بیماری همچنین دیستروفی اپیتلیال ارثی جوانان نامیده میشود.
ژنهای مسئول عبارتند از KRT3 (12q13.13) و KRT12 (17q11-q12) که کدکننده کراتینهای اپیتلیال قرنیه هستند. جهش در KRT3 باعث نوع 1 (MECD1) و جهش در KRT12 باعث نوع 2 (MECD2) میشود. تاکنون 6 جهش در KRT3 و 25 جهش در KRT12 شناسایی شده است 1).
در طبقهبندی IC3D، این بیماری در گروه دیستروفیهای اپیتلیال قرنیه قرار میگیرد و الگوی وراثت آن اتوزومال غالب (AD) است. ممکن است نفوذ ناقص نشان دهد.
بیشتر بیماران بدون علامت یا با علائم خفیف هستند و تأثیر بر بینایی معمولاً جزئی است. با این حال، در برخی بیماران، فرسایش مکرر قرنیه یا زخم زیر اپیتلیال میتواند باعث کاهش بینایی شود. به ویژه در بیماران مسنتر، علائم تمایل به پیشرفت دارند.
کیستهای داخل اپیتلیال از ۱ تا ۲ سالگی ظاهر میشوند، اما اکثر بیماران تا اواخر نوجوانی یا بزرگسالی بدون علامت هستند. علائم ذهنی شامل احساس جسم خارجی، فتوفوبی، اشکریزش و تاری دید موقت است.
هنگامی که سلولهای اپیتلیال حاوی کیست به سطحترین لایه چشم میرسند، آسیب اپیتلیال رخ میدهد که باعث علائم تحریکی میشود. ممکن است فرسایش مکرر قرنیه رخ دهد، به ویژه در هنگام بیدار شدن از خواب درد ایجاد میشود.
در معاینه با لامپ شکاف، میکروکیستهایی با اندازههای مختلف به صورت کدورتهای ریز در داخل اپیتلیوم قرنیه مشاهده میشوند. این ضایعات به صورت کدورتهای سفید نقطهای کوچک دیده میشوند و در مرکز قرنیه نسبت به محیط بارزتر هستند. تراکم در ناحیه شکاف پلکی بیشتر است.
یافتههای لامپ شکاف
نور مستقیم: به صورت کدورتهای نقطهای خاکستری ریز متعدد مشاهده میشود.
نور غیرمستقیم: با نور منعکس شده از عنبیه، به صورت مجموعهای از کدورتهای ریز نمایان میشود.
روش عبور نور (Transillumination): میکروکیستهای داخل اپیتلیال مانند قطرات شبنم شفاف و انکساری مشاهده میشوند. این حساسترین روش مشاهده است.
روش پراکندگی صلبیه (Scleral scatter): توزیع تاولهای داخل اپیتلیوم قرنیه را در ناحیه وسیعی میتوان ارزیابی کرد.
تصویربرداری پیشرفته
میکروسکوپ کانفوکال درونبدنی (IVCM): میکروکیستهای گرد با بازتاب کم به اندازه ۱۲-۳۲ میکرومتر در داخل اپیتلیوم مشاهده میشوند1).
نقشه ضخامت اپیتلیوم با توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT): ضخیم شدن اپیتلیوم در ناحیه شکاف پلکی (۵۲-۶۸ میکرومتر) و الگوی نازک شدن در نواحی فوقانی و تحتانی را نشان میدهد1).
تغییرات لایه بومن و پیچ خوردگی اعصاب زیر اپیتلیال نیز مشاهده میشود1).
با رشد، تعداد میکروکیستها افزایش مییابد. در سیتولوژی، رنگآمیزی PAS مثبت و رسوب موکوپلیساکارید تأیید میشود. اپیتلیوم مجاور کیست شفاف باقی میماند.
MECD در اثر جهشهای هتروزیگوت در ژنهای KRT3 یا KRT12 ایجاد میشود. این ژنها به ترتیب کدکننده کراتین ۳ (K3) و کراتین ۱۲ (K12) هستند. K3 و K12 زیرواحدهای رشتههای حد واسط (intermediate filament) هستند که به طور اختصاصی در اپیتلیوم قرنیه بیان میشوند و به صورت هتروپلیمر تجمع یافته و چارچوب ساختاری اپیتلیوم را تشکیل میدهند.
کراتین جهشیافته استحکام طبیعی ندارد و باعث شکنندگی اپیتلیوم قرنیه میشود. درون کیستها، تجمعات کراتین غیرطبیعی و بقایای سلولی جمع میشوند و در صورت پارگی کیست، علائم تحریک چشم ایجاد میشود.
در یک خانواده اسپانیایی، جهش جدید KRT3 با نام c.1527G>T (p.Glu509Asp) شناسایی شده است 1). این جهش در موقعیت 509 که بسیار حفاظتشده در مارپیچ پایانی کراتین K3 قرار دارد و همان ناحیهای را تحت تأثیر قرار میدهد که جهش شناختهشده قبلی (p.E509K) در یک خانواده ایرلندی گزارش شده بود 1).
در مشاوره ژنتیک، باید توضیح داد که به دلیل وراثت اتوزومال غالب، جهش با احتمال 50% به فرزندان فرد مبتلا منتقل میشود. با این حال، تنوع فنوتیپی زیاد است و شدت علائم ممکن است حتی در یک خانواده متفاوت باشد 1).
آزمایش ژنتیک میتواند تشخیص قطعی را فراهم کند و برای افتراق از سایر دیستروفیهای قرنیه و مشاوره ژنتیک مفید است. از آوریل 2020، آزمایش ژنتیک برای دیستروفی قرنیه در ژاپن تحت پوشش بیمه قرار گرفته است. شناسایی جهش برای توسعه درمانهای ژنتیکی آینده نیز مهم است، بنابراین توصیه میشود آن را در نظر بگیرید.
تشخیص MECD عمدتاً بر اساس معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ) است. مشاهده میکروکیستهای دوطرفه در اپیتلیوم قرنیه به شدت این بیماری را مطرح میکند. گرفتن سابقه خانوادگی مهم است.
روش نوردهی از پشت (retroillumination) حساسترین روش مشاهده است و میکروکیستها به صورت قطرات آب شفاف و شکستدهنده نور دیده میشوند. در نور مستقیم، به صورت کدورتهای نقطهای خاکستری و در نور غیرمستقیم، به صورت مجموعهای از کدورتهای ریز مشاهده میشوند.
IVCM (میکروسکوپ کانفوکال درونبدنی) امکان ارزیابی کمی میکروکیستهای گرد با بازتاب کم در اپیتلیوم را فراهم میکند. قطر میکروکیستها 12 تا 32 میکرومتر و تراکم 38 تا 64 عدد در میلیمتر مربع گزارش شده است 1). مواد با بازتاب بالا (بقایای سلولی)، تغییرات لایه بومن و کراتوسیتهای فعال نیز مشاهده میشوند 1).
نقشه ضخامت اپیتلیوم با AS-OCT به عنوان یک روش ارزیابی کمی غیرتهاجمی مفید است. در ناحیه بین پلکی، ضخیمشدگی اپیتلیوم و در نواحی فوقانی و تحتانی، الگوی نازکشدگی مشاهده میشود 1).
برای تشخیص قطعی، آنالیز جهش ژنهای KRT3/KRT12 توصیه میشود.
| بیماری افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| دیستروفی غشای پایه اپیتلیال | یافتههای اپیتلیال نقشهای، نقطهای و اثر انگشتی |
| دیستروفی Reis-Bücklers | تغییرات عمدتاً در لایه بومن |
| دیستروفی قرنیه اپیتلیال Lisch | وراثت وابسته به X غالب |
| میکروکیست پس از استفاده مداوم از لنز تماسی نرم | سابقه استفاده از لنز تماسی. ممکن است یک طرفه باشد |
درمان MECD عمدتاً علامتی است. بسیاری از بیماران علائم خفیفی دارند و نیازی به درمان فعال ندارند.
درمان محافظهکارانه شامل درمان علامتی با قطرههای محافظ قرنیه و اشک مصنوعی است. در صورت تحریک شدید، از لنزهای تماسی درمانی استفاده میشود. استفاده از پماد چشمی قبل از خواب برای محافظت از اپیتلیوم و پیشگیری از فرسایش مکرر قرنیه مفید است.
برای فرسایش مکرر قرنیه درمان مرحلهای انجام میشود. ابتدا استفاده از پماد چشمی قبل از خواب و قطره اشک مصنوعی هنگام بیدار شدن ادامه مییابد. در صورت عدم بهبود، استفاده مداوم از لنز تماسی نرم درمانی امتحان میشود.
درمان جراحی برای موارد مقاوم به درمان محافظهکارانه اندیکاسیون دارد. PTK (کراتکتومی درمانی) در حال حاضر اولین گزینه جراحی توصیه شده است که با برداشتن کدورتهای سطحی قرنیه، صاف کردن سطح قرنیه و بهبود چسبندگی اپیتلیوم همراه است. با این حال، عود دیستروفی پس از جراحی شایع است.
در موارد شدید ممکن است پیوند قرنیه سطحی یا کامل لازم شود، اما دیستروفی در پیوند نیز عود میکند، بنابراین ترجیحاً تا حد امکان به تأخیر انداخته شود.
اخیراً، اثر ترمیم اپیتلیوم قرنیه توسط قطرههای فاکتور رشد مشتق از پلاسمای خود (is-ePRGF) در سطح گزارش موردی گزارش شده است1).
در حال حاضر درمان ریشهای قطعی وجود ندارد. با این حال، در مراحل تحقیقاتی، siRNA (RNA مداخلهگر کوچک) هدفگیرنده ژن کراتین جهشیافته و ژن درمانی با CRISPR/Cas9 نتایج امیدوارکنندهای در آزمایشگاه و مطالعات حیوانی نشان دادهاند. برای کاربرد بالینی به تحقیقات بیشتری نیاز است، اما به عنوان گزینههای درمانی آینده مورد انتظار هستند.
ماهیت پاتولوژیک MECD، ضعف اپیتلیوم ناشی از ناهنجاری ساختاری کراتین اختصاصی اپیتلیوم قرنیه (K3/K12) است.
K3 و K12 به عنوان هتروپلیمر، رشتههای حد واسط را تشکیل داده و چارچوب ساختاری اپیتلیوم قرنیه را حفظ میکنند. جهش در ژنهای KRT3 یا KRT12 منجر به تولید کراتین غیرطبیعی و اختلال در تشکیل رشتهها میشود. ناهنجاری در تجمع رشتههای حد واسط باعث ضعف مکانیکی سلولهای اپیتلیال و تشکیل کیستهای درون سلولی میگردد.
از نظر پاتولوژی بافتی، ضخامت اپیتلیوم قرنیه نامنظم شده و میکروکیستها در سطوح مختلف داخل اپیتلیوم پراکنده میشوند. درون کیستها، سلولهای اپیتلیال تخریب شده و بقایای سلولی تجمع مییابند و رنگآمیزی PAS مثبت (رسوب موکوپلیساکارید) نشان میدهند. در میکروسکوپ الکترونی، مادهای با چگالی الکترونی بالا به نام «ماده عجیب» (peculiar substance) در داخل سلولهای اپیتلیال مشاهده میشود.
غشای پایه اپیتلیوم ضخیم، نامنظم و چندلایه میشود. در مقابل، لایه بومن و استرومای قرنیه معمولاً درگیر نمیشوند. با این حال، یافتههای اخیر IVCM نشان میدهد که تغییرات در لایه بومن و فعال شدن کراتوسیتها ممکن است نشاندهنده تأثیر التهاب مزمن اپیتلیوم بر لایههای عمقی باشد 1).
هنگامی که سلولهای اپیتلیال حاوی کیست به سطح چشم میرسند، آسیب اپیتلیال رخ داده و باعث فرسایش مکرر قرنیه میشود. پارگی خودبهخودی کیستها منجر به ایجاد نقایص کوچک اپیتلیال در سطح قرنیه میگردد.
شناسایی جهشهای ژنی جدید MECD در سراسر جهان در حال پیشرفت است. یک واریانت بیماریزای جدید در ژن KRT3 به نام c.1527G>T (p.Glu509Asp) در یک خانواده اسپانیایی گزارش شده است که تنوع ژنتیکی بیماری را بیشتر گسترش میدهد 1). شناسایی جهشها نه تنها برای تشخیص دقیق، بلکه به عنوان پایهای برای استراتژیهای ژن درمانی آینده ضروری است.
نقشه ضخامت اپیتلیوم با AS-OCT به عنوان ابزاری جدید برای ارزیابی کمی تغییرات اپیتلیال در MECD مورد توجه قرار گرفته است 1). الگوی ضخیمشدگی اپیتلیوم در ناحیه شکاف پلکی ممکن است برای پایش پیشرفت بیماری و ارزیابی اثربخشی درمان مفید باشد.
siRNA اختصاصی آلل که بیان K12 جهشیافته را سرکوب میکند، نتایج امیدوارکنندهای در ردههای سلولی MECD انسانی نشان داده است1). سرکوب in vivo بیان K12 جهشیافته با CRISPR/Cas9 نیز به صورت تجربی موفقیتآمیز بوده است1). با این حال، کاربرد بالینی این درمانها نیاز به بررسی بیشتر اثربخشی و ایمنی دارد.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
