A distrofia corneana de Meesmann (MECD) é uma distrofia corneana autossômica dominante caracterizada pela formação de inúmeros microcistos no epitélio corneano. Em 1938, o oftalmologista alemão Alois Meesmann, juntamente com F. Wilke, descreveu pela primeira vez suas características histopatológicas. Também é conhecida como distrofia epitelial hereditária juvenil.
Os genes causadores são KRT3 (12q13.13) e KRT12 (17q11-q12), que codificam as queratinas do epitélio corneano. O tipo causado por mutação no KRT3 é classificado como tipo 1 (MECD1), e o tipo causado por mutação no KRT12 como tipo 2 (MECD2). Até o momento, foram identificadas 6 mutações no KRT3 e 25 mutações no KRT12 1).
Na classificação IC3D, é classificada como distrofia corneana epitelial, com padrão de herança autossômico dominante (AD). Pode apresentar penetrância incompleta.
A maioria dos pacientes é assintomática ou apresenta apenas sintomas leves, e o impacto na visão geralmente é mínimo. No entanto, alguns pacientes podem apresentar erosão corneana recorrente ou cicatrizes subepiteliais que levam à diminuição da visão. Pacientes mais velhos tendem a ter progressão mais fácil dos sintomas.
Os cistos intraepiteliais aparecem a partir de 1-2 anos de idade, mas a maioria dos pacientes permanece assintomática até o final da adolescência ou idade adulta. Os sintomas subjetivos incluem sensação de corpo estranho, fotofobia, lacrimejamento e visão turva temporária.
Quando as células epiteliais portadoras de cistos atingem a camada mais superficial da superfície ocular, ocorre dano epitelial, causando sintomas de irritação. Pode ocorrer erosão corneana recorrente, especialmente com dor ao acordar.
Com a lâmpada de fenda, microcistos de vários tamanhos são observados como opacidades finas dentro do epitélio corneano. Aparecem como opacidades brancas puntiformes, e a lesão é mais proeminente na parte central da córnea em comparação com a periferia. A densidade é maior na área da fenda palpebral.
Achados da Lâmpada de Fenda
Iluminação direta: Observados como múltiplas opacidades puntiformes cinzentas finas.
Iluminação indireta: A luz refletida da íris delineia um conjunto de opacidades finas.
Retroiluminação: Microcistos intraepiteliais são observados como gotículas de orvalho transparentes e refrativas. É o método de observação mais sensível.
Método de dispersão escleral: A distribuição das bolhas intraepiteliais da córnea pode ser avaliada em uma ampla área.
Imagem Diagnóstica Avançada
Microscopia confocal in vivo (IVCM): Microcistos redondos hiporrefletivos de 12 a 32 μm são observados dentro do epitélio 1).
Mapa de espessura epitelial por OCT de segmento anterior (AS-OCT): Mostra espessamento epitelial na área da fenda palpebral (52-68 μm) e padrão de afinamento superior e inferior 1).
Alterações na camada de Bowman e tortuosidade dos nervos subepiteliais também são observadas 1).
O número de microcistos aumenta com o crescimento. A citologia mostra coloração positiva para aderência iriana anterior periférica, e a deposição de mucopolissacarídeos é confirmada. O epitélio adjacente aos cistos permanece transparente.
A MECD é causada por mutações heterozigóticas nos genes KRT3 ou KRT12. Esses genes codificam a queratina 3 (K3) e a queratina 12 (K12), respectivamente. K3 e K12 são subunidades de filamentos intermediários expressos especificamente no epitélio corneano, e se associam como heteropolímeros para formar a estrutura esquelética do epitélio.
Como a queratina mutante não possui força normal, ocorre fragilidade do epitélio corneano. Agregados de proteína de queratina anormal e detritos celulares acumulam-se nos cistos, e quando os cistos se rompem, surgem sintomas de irritação ocular.
Uma nova mutação KRT3 c.1527G>T (p.Glu509Asp) foi identificada em uma família espanhola 1). Esta mutação está localizada na posição 509 altamente conservada do motivo de terminação da hélice da queratina K3, e afeta o mesmo local de aminoácido que a mutação conhecida (p.E509K) relatada em uma família irlandesa 1).
No aconselhamento genético, deve-se explicar que, por ser uma herança autossômica dominante, há 50% de chance de a mutação ser transmitida aos filhos do indivíduo afetado. No entanto, há grande variabilidade fenotípica, e a gravidade dos sintomas pode diferir dentro da mesma família 1).
O teste genético pode confirmar o diagnóstico, sendo útil para diferenciar de outras distrofias corneanas e para aconselhamento genético. Desde abril de 2020, o teste genético para distrofia corneana é coberto pelo seguro de saúde no Japão. A identificação da mutação também é importante para o desenvolvimento futuro de terapia gênica, portanto, recomenda-se considerá-lo.
O diagnóstico de MECD baseia-se principalmente no exame com lâmpada de fenda. Se microcistos intraepiteliais corneanos forem observados bilateralmente, a doença é fortemente suspeita. A história familiar é importante.
O método de retroiluminação é o método de observação mais sensível, onde os microcistos aparecem como gotículas de água transparentes e refrativas. Sob iluminação direta, aparecem como opacidades puntiformes acinzentadas, e sob iluminação indireta, como um aglomerado de opacidades finas.
IVCM (microscopia confocal in vivo) pode avaliar quantitativamente microcistos redondos hiporrefletivos intraepiteliais. O diâmetro dos microcistos é relatado como 12-32 μm, densidade 38-64/mm² 1). Material hiperrefletivo (detritos celulares), alterações na camada de Bowman e ceratócitos estromais ativados também são observados 1).
O mapa de espessura epitelial AS-OCT é útil como método de avaliação quantitativa não invasivo. Espessamento epitelial é observado na área da fenda palpebral, enquanto padrões de afinamento são vistos nas áreas superior e inferior 1).
Para diagnóstico definitivo, recomenda-se a análise de mutação dos genes KRT3/KRT12.
| Doença Diferencial | Ponto Diferencial |
|---|---|
| Distrofia da membrana basal epitelial | Achados epiteliais em mapa, ponto e impressão digital |
| Distrofia de Reis-Bücklers | Alterações na camada de Bowman são predominantes |
| Distrofia corneana epitelial de Lisch | Herança dominante ligada ao X |
| Microcistos após uso contínuo de lentes de contato gelatinosas | Histórico de uso de lentes de contato. Pode ser unilateral |
O tratamento da MECD é focado na terapia sintomática. A maioria dos pacientes apresenta sintomas leves e não necessita de tratamento ativo.
Tratamento conservador inclui colírios protetores da córnea e lágrimas artificiais. Em casos de irritação intensa, use lentes de contato terapêuticas. Pomada oftálmica antes de dormir é útil para proteger o epitélio e prevenir erosão corneana recorrente.
Para erosão corneana recorrente, realize tratamento gradual. Primeiro, continue com pomada oftálmica antes de dormir e lágrimas artificiais ao acordar. Se não houver melhora, tente o uso contínuo de lentes de contato gelatinosas terapêuticas.
Tratamento cirúrgico é indicado para casos resistentes ao tratamento conservador. PTK (ceratectomia fototerapêutica) é atualmente recomendada como primeira opção cirúrgica, removendo opacidades corneanas superficiais, suavizando a superfície da córnea e promovendo adesão epitelial. No entanto, a distrofia recorre frequentemente após a cirurgia.
Em casos graves, pode ser necessário transplante de córnea superficial ou penetrante, mas a distrofia também recorre no enxerto, portanto, deve ser adiado o máximo possível.
Nos últimos anos, o efeito de promoção da reparação epitelial da córnea com colírio de fator de crescimento derivado de plasma autólogo (is-ePRGF) foi relatado em nível de relatos de caso1).
Atualmente, não há tratamento curativo estabelecido. No entanto, em fase de pesquisa, o siRNA (RNA pequeno interferente) direcionado ao gene da queratina mutante e a terapia gênica com CRISPR/Cas9 mostraram resultados promissores in vitro e em experimentos animais. Mais pesquisas são necessárias para aplicação clínica, mas são esperadas como opções terapêuticas futuras.
A essência da fisiopatologia da MECD é a fragilidade epitelial decorrente de anormalidades estruturais das queratinas específicas do epitélio corneano (K3/K12).
K3 e K12 formam heteropolímeros para constituir filamentos intermediários, mantendo a estrutura do epitélio corneano. Mutações nos genes KRT3 ou KRT12 produzem queratinas anormais, prejudicando a formação dos filamentos. A desorganização dos filamentos intermediários leva à fragilidade mecânica das células epiteliais e à formação de cistos intracelulares.
Histopatologicamente, a espessura do epitélio corneano torna-se irregular, com microcistos distribuídos em vários níveis do epitélio. Dentro dos cistos, acumulam-se células epiteliais degeneradas e debris celulares, e apresentam coloração positiva para aderência iriana anterior periférica (depósitos de mucopolissacarídeos). À microscopia eletrônica, observa-se uma substância fibrogranular de alta densidade eletrônica, chamada “peculiar substance”, dentro das células epiteliais.
A membrana basal epitelial torna-se espessada, irregular e multilaminada. Já a camada de Bowman e o estroma corneano geralmente não são afetados. No entanto, achados recentes de IVCM sugerem que a inflamação epitelial crônica pode afetar também as camadas profundas, como alterações na camada de Bowman e ativação de células estromais 1).
Quando as células epiteliais contendo cistos atingem a superfície mais externa do olho, ocorre dano epitelial, causando erosões corneanas recorrentes. A ruptura natural dos cistos forma pequenos defeitos epiteliais na superfície da córnea.
A identificação de novas mutações gênicas para MECD está avançando em todo o mundo. Uma nova variante patogênica no gene KRT3 (c.1527G>T, p.Glu509Asp) foi relatada em uma família espanhola, ampliando ainda mais a diversidade genética da doença 1). A identificação de mutações é importante não apenas para o diagnóstico preciso, mas também como base para futuras estratégias de terapia gênica.
Os mapas de espessura epitelial por AS-OCT estão ganhando atenção como uma nova ferramenta para avaliar quantitativamente as alterações epiteliais na MECD 1). O padrão de espessamento epitelial na área da fenda palpebral pode ser útil para monitorar a progressão da doença e avaliar a eficácia do tratamento.
O siRNA alelo-específico que suprime a expressão do K12 mutante mostrou resultados promissores em linhagens celulares humanas de MECD 1). A supressão in vivo do K12 mutante usando CRISPR/Cas9 também foi bem-sucedida experimentalmente 1). No entanto, a aplicação clínica dessas terapias requer validação adicional de eficácia e segurança.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
