La distrofia corneale di Meesmann (MECD) è una distrofia corneale autosomica dominante caratterizzata dalla formazione di innumerevoli microcisti nell’epitelio corneale. Fu descritta per la prima volta nel 1938 dall’oftalmologo tedesco Alois Meesmann insieme a F. Wilke, che ne riportarono le caratteristiche istopatologiche. È anche chiamata distrofia epiteliale ereditaria giovanile.
I geni responsabili sono KRT3 (12q13.13) e KRT12 (17q11-q12), che codificano per le cheratine dell’epitelio corneale. Le mutazioni di KRT3 definiscono il tipo 1 (MECD1) e quelle di KRT12 il tipo 2 (MECD2). Ad oggi sono state identificate 6 mutazioni in KRT3 e 25 in KRT121).
Nella classificazione IC3D è classificata tra le distrofie corneali epiteliali, con modalità di trasmissione autosomica dominante (AD). Può presentare penetranza incompleta.
La maggior parte dei pazienti è asintomatica o presenta sintomi lievi e l’impatto sulla vista è generalmente minimo. Tuttavia, in alcuni pazienti, erosioni corneali ricorrenti o cicatrici subepiteliali possono causare una riduzione dell’acuità visiva. I sintomi tendono a progredire maggiormente nei pazienti anziani.
Le cisti epiteliali compaiono a partire da 1-2 anni di età, ma la maggior parte dei pazienti rimane asintomatica fino alla tarda adolescenza o all’età adulta. I sintomi soggettivi includono sensazione di corpo estraneo, fotofobia, lacrimazione e offuscamento visivo temporaneo.
Quando le cellule epiteliali contenenti cisti raggiungono lo strato più superficiale della superficie oculare, si verifica un danno epiteliale che causa sintomi di irritazione. Può presentarsi un’erosione corneale ricorrente, con dolore particolarmente frequente al risveglio.
Alla lampada a fessura si osservano microcisti di varie dimensioni come opacità fini nell’epitelio corneale. Appaiono come piccole opacità bianche puntiformi, più marcate al centro della cornea rispetto alla periferia. La densità è maggiore nell’area della rima palpebrale.
Reperti alla lampada a fessura
Illuminazione diretta: Osservato come numerose piccole opacità grigie puntiformi.
Illuminazione indiretta: La luce riflessa dall’iride rivela un aggregato di fini opacità.
Retroilluminazione: Le microcisti intraepiteliali appaiono come gocce di rugiada trasparenti e rifrangenti. È il metodo di osservazione più sensibile.
Metodo di diffusione sclerale: Consente di valutare ampiamente la distribuzione delle bolle intraepiteliali corneali.
Diagnostica per immagini avanzata
Microscopia confocale in vivo (IVCM): Nell’epitelio si osservano microcisti rotonde iporiflettenti di 12-32 μm1).
Tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) con mappa dello spessore epiteliale: Mostra un ispessimento epiteliale (52-68 μm) nell’area della rima palpebrale e un assottigliamento in alto e in basso1).
Si osservano anche alterazioni dello strato di Bowman e tortuosità dei nervi subepiteliali1).
Con la crescita, il numero di microcisti aumenta. La citologia mostra una colorazione positiva per le aderenze iridee anteriori periferiche, confermando un deposito di mucopolisaccaridi. L’epitelio adiacente alla cisti rimane trasparente.
La MECD è causata da mutazioni eterozigoti nei geni KRT3 o KRT12. Questi geni codificano rispettivamente per la cheratina 3 (K3) e la cheratina 12 (K12). K3 e K12 sono subunità di filamenti intermedi espressi specificamente nell’epitelio corneale, che si associano come eteropolimeri per formare l’impalcatura strutturale dell’epitelio.
La cheratina mutata manca della normale resistenza, causando fragilità dell’epitelio corneale. All’interno delle cisti si accumulano aggregati di proteine cheratiniche anomale e detriti cellulari; quando le cisti si rompono, provocano sintomi di irritazione oculare.
In una famiglia spagnola è stata identificata una nuova mutazione KRT3 c.1527G>T (p.Glu509Asp) 1). Questa mutazione si trova nella posizione 509 altamente conservata del motivo di terminazione dell’elica della cheratina K3 e colpisce lo stesso sito di una mutazione nota (p.E509K) riportata in una famiglia irlandese 1).
Nel counseling genetico, va spiegato che la trasmissione è autosomica dominante, quindi i figli di un soggetto affetto hanno il 50% di probabilità di ereditare la mutazione. Tuttavia, la variabilità fenotipica è ampia e la gravità dei sintomi può differire all’interno della stessa famiglia 1).
Il test genetico consente una diagnosi definitiva ed è utile per la diagnosi differenziale con altre distrofie corneali e per la consulenza genetica. Dall’aprile 2020, in Giappone il test genetico per le distrofie corneali è coperto dall’assicurazione sanitaria. L’identificazione delle mutazioni è importante anche per lo sviluppo futuro di terapie geniche, quindi si raccomanda di prenderlo in considerazione.
La diagnosi di MECD si basa principalmente sull’esame con lampada a fessura. L’osservazione di microcisti nell’epitelio corneale di entrambi gli occhi è fortemente suggestiva. L’anamnesi familiare è importante.
L’illuminazione in trasparenza è il metodo di osservazione più sensibile: le microcisti appaiono come gocce d’acqua trasparenti e rifrangenti. In illuminazione diretta si presentano come opacità puntiformi grigie, in illuminazione indiretta come un aggregato di fini opacità.
La microscopia confocale in vivo (IVCM) consente una valutazione quantitativa delle microcisti rotonde iporiflettenti nell’epitelio. Il diametro delle microcisti è di 12-32 μm, la densità di 38-64 per mm² 1). Si osservano anche materiale iperriflettente (detriti cellulari), alterazioni dello strato di Bowman e cheratociti attivati 1).
La mappa dello spessore epiteliale con OCT del segmento anteriore (AS-OCT) è utile come metodo di valutazione quantitativa non invasivo. Nell’area della rima palpebrale si osserva un ispessimento epiteliale, mentre nelle regioni superiore e inferiore si osserva un assottigliamento 1).
Per una diagnosi definitiva, si raccomanda l’analisi delle mutazioni dei geni KRT3/KRT12.
| Malattia differenziale | Punto di differenziazione |
|---|---|
| Distrofia della membrana basale epiteliale | Reperti epiteliali a mappa geografica, puntiformi e a impronta digitale |
| Distrofia di Reis-Bücklers | Alterazioni principalmente dello strato di Bowman |
| Distrofia corneale epiteliale di Lisch | Ereditarietà dominante legata all’X |
| Microcisti dopo uso continuativo di lenti a contatto morbide | Anamnesi di uso di lenti a contatto. Può essere unilaterale. |
Il trattamento della MECD è principalmente sintomatico. Molti pazienti presentano sintomi lievi e non necessitano di terapia attiva.
Trattamento conservativo: terapia sintomatica con colliri protettivi per la cornea o lacrime artificiali. In caso di sintomi irritativi gravi, si ricorre all’uso di lenti a contatto terapeutiche. L’applicazione di unguento oftalmico prima di coricarsi è utile per proteggere l’epitelio e prevenire le erosioni corneali ricorrenti.
Erosioni corneali ricorrenti: si attua un trattamento graduale. Innanzitutto, continuare l’unguento oftalmico prima di coricarsi e le lacrime artificiali al risveglio. In assenza di miglioramento, provare l’uso continuativo di lenti a contatto morbide terapeutiche.
Trattamento chirurgico: indicato nei casi resistenti alla terapia conservativa. La PTK (cheratectomia fototerapeutica) è attualmente il trattamento chirurgico di prima linea raccomandato, che consente la rimozione delle opacità corneali superficiali, la levigatura della superficie corneale e la promozione dell’adesione epiteliale. Tuttavia, la recidiva della distrofia dopo l’intervento è frequente.
Nei casi gravi può essere necessaria una cheratoplastica lamellare anteriore o una cheratoplastica perforante, ma la distrofia recidiva anche sul trapianto, pertanto è preferibile rimandare l’intervento il più possibile.
Negli ultimi anni, a livello di case report, è stato riportato un effetto di promozione della riparazione epiteliale corneale mediante colliri a base di fattori di crescita derivati dal plasma autologo (is-ePRGF) 1).
Al momento non esiste una terapia curativa consolidata. Tuttavia, in fase di ricerca, terapie geniche mirate al gene della cheratina mutata, come siRNA (piccolo RNA interferente) e CRISPR/Cas9, hanno mostrato risultati promettenti in vitro e in studi animali. Sono necessarie ulteriori ricerche per l’applicazione clinica, ma sono considerate opzioni terapeutiche future.
L’essenza della patologia della MECD è la fragilità epiteliale dovuta a un’anomalia strutturale delle cheratine specifiche dell’epitelio corneale (K3/K12).
K3 e K12 formano filamenti intermedi come eteropolimeri e mantengono l’impalcatura strutturale dell’epitelio corneale. Le mutazioni nei geni KRT3 o KRT12 producono cheratine anomale, compromettendo la formazione dei filamenti. L’assemblaggio anomalo dei filamenti intermedi porta a una fragilità meccanica delle cellule epiteliali e alla formazione di cisti intracellulari.
Istopatologicamente, lo spessore dell’epitelio corneale diventa irregolare e microcisti sono distribuite a vari livelli dell’epitelio. Le cisti accumulano cellule epiteliali degenerate e detriti cellulari e mostrano una colorazione positiva per le aderenze iridee anteriori periferiche (deposito di mucopolisaccaridi). Al microscopio elettronico, nelle cellule epiteliali si osserva una sostanza fibroso-granulare ad alta densità elettronica, chiamata ‘sostanza peculiare’.
La membrana basale epiteliale è ispessita in modo grossolano e irregolare e multistratificata. Lo strato di Bowman e lo stroma corneale di solito non sono coinvolti. Tuttavia, recenti osservazioni con microscopia confocale in vivo (IVCM) suggeriscono che i cambiamenti nello strato di Bowman e l’attivazione dei cheratociti stromali potrebbero indicare che l’infiammazione epiteliale cronica si estende anche agli strati più profondi 1).
Quando le cellule epiteliali contenenti cisti raggiungono lo strato più superficiale dell’occhio, si verificano lesioni epiteliali, causando erosioni corneali ricorrenti. La rottura spontanea delle cisti forma piccoli difetti epiteliali sulla superficie corneale.
In tutto il mondo sta progredendo l’identificazione di nuove mutazioni genetiche della MECD. In una famiglia spagnola è stata riportata una nuova variante patogena del gene KRT3, c.1527G>T (p.Glu509Asp), che ha ulteriormente ampliato la diversità genetica della malattia 1). L’identificazione delle mutazioni è la base non solo per una diagnosi accurata, ma anche per future strategie di terapia genica.
La mappatura dello spessore epiteliale mediante OCT del segmento anteriore (AS-OCT) sta attirando l’attenzione come nuovo strumento per valutare quantitativamente i cambiamenti epiteliali nella MECD 1). Il pattern di ispessimento epiteliale nell’area della rima palpebrale potrebbe essere utile per monitorare la progressione della malattia e valutare l’efficacia del trattamento.
Un siRNA allele-specifico che sopprime l’espressione del K12 mutante ha mostrato risultati promettenti in linee cellulari MECD umane1). La soppressione in vivo del K12 mutante tramite CRISPR/Cas9 è stata anch’essa sperimentalmente riuscita1). Tuttavia, l’applicazione clinica di queste terapie richiede un’ulteriore verifica dell’efficacia e della sicurezza.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
