Map (linee geografiche)
Strutture lineari grigio-biancastre irregolari: dovute a pieghe anomale o proliferazione a lamina della membrana basale. Appaiono come linee di confine geografiche circondate da una zona chiara.
Distrofia della membrana basale dell'epitelio corneale
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è la distrofia della membrana basale epiteliale corneale?
Sezione intitolata “1. Cos’è la distrofia della membrana basale epiteliale corneale?”La distrofia della membrana basale epiteliale corneale (EBMD) è una distrofia corneale anteriore in cui la membrana basale dell’epitelio corneale si ispessisce e si deforma in modo anomalo, ostacolando la normale differenziazione e migrazione delle cellule epiteliali. È anche chiamata distrofia map-dot-fingerprint o distrofia microcistica di Cogan.
L’EBMD è la più frequente distrofia corneale anteriore, con una prevalenza che varia dal 2 al 43% secondo gli studi 2). Negli over 50, fino al 75% presenta qualche reperto 3).
Secondo la più recente classificazione IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies), questa malattia è considerata principalmente una degenerazione corneale legata all’età 2). Tuttavia, in alcuni casi è stato confermato un background genetico, e mutazioni nel gene TGFBI (transforming growth factor β-induced) (cromosoma 5q31) sono state identificate in circa il 10% dei pazienti con EBMD 2). I pattern mutazionali sono vari, indicando eterogeneità genetica.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”Molti pazienti sono asintomatici e la malattia viene scoperta incidentalmente durante visite di controllo o valutazione pre-operatoria per cataratta. Tuttavia, fino al 30% dei pazienti presenta episodi di erosione corneale ricorrente (RCE) 2).
I principali sintomi soggettivi sono i seguenti:
- Dolore oculare improvviso e sensazione di corpo estraneo al risveglio (distacco epiteliale dovuto alla disidratazione corneale notturna)
- Fluttuazioni visive e visione offuscata (dovute ad astigmatismo irregolare)
- Lacrimazione e fotofobia
I sintomi spesso peggiorano al risveglio. Ciò è dovuto all’indebolimento dell’adesione tra epitelio e membrana basale a causa della disidratazione corneale notturna.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”All’esame con lampada a fessura si osservano tre tipi di pattern caratteristici2).
Dot (opacità puntiformi)
Microcisti di Cogan: aggregati di cellule degenerate incluse nell’epitelio. A causa dell’anomalia della membrana basale, la normale migrazione delle cellule epiteliali verso la superficie è ostacolata, e queste vanno incontro ad apoptosi in loco, formando cisti.
Fingerprint (linee a impronta digitale)
Strie fini concentriche: dovute a ondulazioni della membrana basale. Sono più facilmente rilevabili con illuminazione indiretta o sotto dilatazione pupillare.
Questi pattern possono presentarsi singolarmente o in combinazione. Le lesioni centrali possono causare astigmatismo irregolare, rilevato dalla topografia corneale come un pattern ad anello irregolare3).
Alla tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) si possono osservare piccole aree iperriflettenti sotto l’epitelio e un ispessimento della membrana basale2). Alla microscopia confocale in vivo si visualizzano depositi extracellulari iperriflettenti nello strato basale, strie iperriflettenti a livello dello strato di Bowman e strutture iporiflettenti corrispondenti alle microcisti intraepiteliali2).
Q
In che modo i sintomi dell'EBMD influenzano la vita quotidiana?
A
Molte persone sono asintomatiche e non hanno problemi nella vita quotidiana. Tuttavia, in caso di erosione corneale ricorrente, al risveglio possono verificarsi improvviso forte dolore oculare e lacrimazione, che possono interferire con il lavoro o la guida per diversi giorni. Inoltre, in presenza di lesioni centrali, possono verificarsi fluttuazioni visive difficili da correggere con occhiali o lenti a contatto.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Le cause della EBMD si dividono in due grandi categorie.
Correlata all’età (degenerativa) : la più comune. La degenerazione e l’ispessimento della membrana basale legati all’età sono la causa principale, che si verifica soprattutto dopo i 50 anni3).
Ereditaria : mutazioni del gene TGFBI sono identificate in circa il 10% dei pazienti2). I casi a esordio precoce hanno un’alta probabilità di avere una base genetica. È stata riportata anche un’associazione con la sindrome da delezione 22q11.2 (sindrome di DiGeorge), suggerendo il coinvolgimento di vie genetiche sconosciute2).
I fattori di rischio per lo sviluppo di erosione corneale ricorrente includono una storia di trauma corneale e la presenza di distrofia corneale. Dopo un trauma, la ricostruzione delle normali strutture di adesione è compromessa, e nella distrofia, l’adesione epiteliale diventa instabile a causa di anomalie delle proteine strutturali.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi di EBMD si basa principalmente sull’osservazione dei pattern dell’epitelio corneale al microscopio a lampada a fessura.
| Metodo di esame | Scopo | Reperti caratteristici |
|---|---|---|
| Lampada a fessura | Diagnosi di base | map/dot/fingerprint |
| Colorazione negativa alla fluoresceina | Rilevamento di irregolarità epiteliali | Visualizzazione di microirregolarità |
| Topografia corneale | Valutazione dell’astigmatismo irregolare | Anelli irregolari |
La colorazione negativa alla fluoresceina è utile per rilevare EBMD sottili e può anche chiarire l’estensione di lesioni macroscopicamente poco chiare3).
Alla topografia corneale, una distorsione degli anelli di Placido entro i 6 mm centrali suggerisce EBMD3). Nella valutazione preoperatoria della cataratta, se i valori cheratometrici non coincidono tra i dispositivi, si deve sospettare la presenza di EBMD3).
L’AS-OCT può visualizzare un’area iperriflettente sottoepiteliale e un ispessimento della membrana basale, e la microscopia confocale in vivo consente di visualizzare i cambiamenti morfologici a livello cellulare, aiutando nella diagnosi definitiva nei casi difficili da valutare alla lampada a fessura2).
Q
L'EBMD può essere confusa con altre malattie corneali?
A
Sì. I reperti dell’EBMD possono assomigliare ad altre anomalie della membrana basale corneale e può essere necessaria la differenziazione dai reperti iniziali della distrofia endoteliale di Fuchs o della distrofia di Reis-Bücklers. La microscopia confocale in vivo è utile per questa differenziazione. Inoltre, l’EBMD asintomatica viene spesso trascurata e può essere scoperta solo durante gli esami preoperatori per la cataratta.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Il trattamento viene eseguito in modo graduale in base alla presenza e alla gravità delle RCE.
Trattamento conservativo
Sezione intitolata “Trattamento conservativo”È la prima scelta per i casi lievi o per la prevenzione delle RCE.
- Lacrime artificiali: collirio all’acido ialuronico 0,1% (Hyalein) da usare frequentemente durante il giorno
- Collirio/pomata oftalmica ipertonica: collirio o pomata al NaCl 5% per ridurre l’edema corneale
- Pomata oftalmica prima di coricarsi: previene la secchezza epiteliale notturna e il distacco al risveglio
- Lenti a contatto morbide terapeutiche: utilizzate come lenti bendaggio per la protezione meccanica dell’epitelio
Trattamento chirurgico
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico”Indicato in caso di recidive frequenti nonostante il trattamento conservativo.
Debridement epiteliale: rimozione meccanica dell’epitelio irregolare per favorire la rigenerazione di un epitelio sano. Nella gestione preoperatoria della cataratta, viene eseguito un ampio debridement dell’epitelio centrale3). Il metodo standard prevede il posizionamento di una lente a contatto bendaggio dopo il debridement; la riepitelizzazione richiede in media 6,8 ± 0,6 giorni3). L’uso di membrana amniotica criopreservata dopo il debridement accelera leggermente la riepitelizzazione (4,6 ± 0,8 giorni), ma non vi è differenza significativa nel tasso di recidiva a lungo termine o nella stabilità del calcolo dell’IOL3).
Puntura stromale anteriore (ASP): metodo che prevede la puntura dell’epitelio fino allo stroma superficiale con un ago 27G per indurre una forte adesione cicatriziale. Viene eseguita quando l’epitelio si è parzialmente rigenerato.
Lucidatura con fresa diamantata: lucidatura della superficie dello strato di Bowman con una fresa diamantata per rimuovere la membrana basale irregolare.
PTK (cheratectomia fototerapeutica): rimozione dell’epitelio anomalo e della membrana basale con laser ad eccimeri2). Offre il più affidabile effetto di prevenzione delle recidive, ma può causare ipermetropizzazione ed è un trattamento a pagamento.
Gestione preoperatoria della cataratta
Sezione intitolata “Gestione preoperatoria della cataratta”L’EBMD riduce la precisione della topografia corneale e della biometria. Un mese dopo il debridement, il valore calcolato dell’IOL cambia in media di 1,56 D e il trattamento consente di mantenere l’errore refrattivo postoperatorio entro ±0,5 D3).
Q
Se è previsto un intervento di cataratta, è necessario il trattamento dell'EBMD?
A
Sì. Se l’EBMD è localizzata nella cornea centrale, possono verificarsi errori nella misurazione della curvatura corneale o nel calcolo della potenza dell’IOL, portando a uno scostamento imprevisto della potenza dopo l’operazione. Soprattutto se si desiderano lenti multifocali o toriche, è importante trattare l’EBMD prima dell’operazione per stabilizzare la superficie corneale. Dopo il trattamento, attendere almeno un mese prima di ripetere gli esami e pianificare l’operazione con misurazioni stabili.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza”L’essenza dell’EBMD è un ispessimento e una deformazione anomali della membrana basale dell’epitelio corneale.
In una cornea normale, le cellule basali aderiscono alla membrana basale sullo strato di Bowman tramite emidesmosomi, quindi si differenziano e migrano verso la superficie. Nell’EBMD, la membrana basale si solleva e invade anormalmente dallo strato di Bowman verso l’interno dell’epitelio corneale 2). Questa membrana basale ispessita funge da barriera, ostacolando la normale migrazione superficiale delle cellule epiteliali.
Le cellule epiteliali ostacolate tentano di differenziarsi in cellule superficiali sul posto e alla fine vanno incontro ad apoptosi. Questo processo porta al loro incapsulamento da parte delle cellule circostanti (formazione di microcisti) 1). Le microcisti si formano attraverso un processo passivo in cui le cellule adiacenti circondano le cellule morte, senza fagocitosi 1).
Il distacco delle cellule basali dalla membrana basale e la perdita di orientamento causano una riformazione anomala della membrana basale. Ciò porta secondariamente alla formazione di linee a impronta digitale e linee cartografiche 4).
Ipotesi del coinvolgimento del pemfigoide delle mucose
Sezione intitolata “Ipotesi del coinvolgimento del pemfigoide delle mucose”Negli ultimi anni, è stata attirata l’attenzione sul coinvolgimento delle metalloproteinasi della matrice (MMP) nella patogenesi dell’EBMD 1).
Nell’epitelio corneale dei pazienti con EBMD, le concentrazioni di pemfigoide delle mucose-2 e pemfigoide delle mucose-3 sono significativamente elevate rispetto ai soggetti sani e tendono ad essere più alte nei pazienti con EBMD rispetto ai pazienti con RCE traumatica. 1)
Sulla base di questa osservazione, è stato proposto il seguente “meccanismo del circolo vizioso” 1).
- Il pemfigoide delle mucose accumulato nello strato basale degrada i componenti della membrana basale (collagene di tipo IV, laminina, fibronectina, ecc.)
- I prodotti di degradazione formano una barriera nello strato epiteliale medio (lamina medio-epiteliale)
- La migrazione superficiale delle cellule epiteliali è inibita e l’IL-1α viene rilasciata dalle cellule apoptotiche intrappolate.
- L’IL-1α stimola i cheratinociti, inducendo un’ulteriore produzione di pemfigoide delle mucose.
- Il circolo vizioso persiste e la distruzione della struttura della membrana basale progredisce.
Le microstrie caratteristiche dell’EBMD sono strutture multistrato contenenti collagene di tipo IV anomalo (componente della membrana basale e substrato del pemfigoide delle mucose) e si ritiene che riflettano l’accumulo di prodotti di degradazione del pemfigoide delle mucose1).
D’altra parte, l’equilibrio tra l’attività del pemfigoide delle mucose e i suoi fattori inibitori (TIMP) non è ancora stato completamente chiarito, e la valutazione delle concentrazioni di TIMP e il chiarimento del ruolo degli induttori del pemfigoide delle mucose come EMMPRIN sono considerati compiti futuri1).
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Mutazioni TGFBI e diversità genetica
Sezione intitolata “Mutazioni TGFBI e diversità genetica”Le mutazioni del gene TGFBI si riscontrano in circa il 10% dei pazienti con EBMD, ma i pattern mutazionali identificati variano tra gli studi, indicando eterogeneità genetica2). I rapporti di Boutboul et al. e Evans et al. mostrano diversi tipi di mutazioni, confermando la diversità genetica dell’EBMD2).
Segnalazioni di nuove associazioni patologiche
Sezione intitolata “Segnalazioni di nuove associazioni patologiche”È stata riportata per la prima volta l’associazione di EBMD in un giovane paziente con sindrome da delezione 22q11.2 (sindrome di DiGeorge)2). Sebbene la delezione della regione 22q11.2 sia improbabile come causa diretta di EBMD, si suggerisce un’associazione indiretta attraverso effetti sulle vie di sviluppo sistemiche2).
Ricerca sul sistema pemfigoide delle mucose-TIMP
Sezione intitolata “Ricerca sul sistema pemfigoide delle mucose-TIMP”L’aumento del pemfigoide delle mucose-2 e -3 nell’epitelio corneale dell’EBMD è stato dimostrato, ma la relazione con i livelli di TIMP (inibitore tissutale delle metalloproteinasi) non è ancora stata sufficientemente analizzata1). La chiarificazione dell’equilibrio pemfigoide delle mucose-TIMP potrebbe portare allo sviluppo di future strategie terapeutiche con inibitori del pemfigoide delle mucose1).
Progressi nel trattamento della superficie oculare
Sezione intitolata “Progressi nel trattamento della superficie oculare”Nella gestione dell’EBMD prima dell’intervento di cataratta, l’uso di amnio conservato dopo il debridement può favorire la guarigione epiteliale, ma non è stato confermato un chiaro vantaggio rispetto alle lenti a contatto medicate esistenti3). Lo sviluppo di nuove terapie che utilizzano fattori di crescita derivati dall’amnio o inibitori del pemfigoide delle mucose è atteso in futuro3).
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Jadczyk-Sorek K, Garczorz W, Bubala-Stachowicz B, Francuz T, Mrukwa-Kominek E. Matrix Metalloproteinases and the Pathogenesis of Recurrent Corneal Erosions and Epithelial Basement Membrane Dystrophy. Biology. 2023;12(9):1263.
- Armentano M, Alisi L, Giovannetti F, Iannucci V, Lucchino L, Bruscolini A, Lambiase A. The Co-Occurrence of 22q11.2 Deletion Syndrome and Epithelial Basement Membrane Dystrophy: A Case Report and Review of the Literature. Life. 2024;14(8):1006.
- Yeu E, Hashem O, Sheha H. Treatment of Epithelial Basement Membrane Dystrophy to Optimize the Ocular Surface Prior to Cataract Surgery. Clin Ophthalmol. 2022;16:785-795.
- Adamis AP, Filatov V, Tripathi BJ, Tripathi RC. Fuchs’ endothelial dystrophy of the cornea. Surv Ophthalmol. 1993;38(2):149-168.