Meesmann kornea distrofisi (MECD), kornea epitelinde sayısız mikrokist oluşumu ile karakterize, otozomal dominant geçişli bir kornea distrofisidir. 1938’de Alman göz doktoru Alois Meesmann, F. Wilke ile birlikte histopatolojik özelliklerini ilk kez tanımlamıştır. Juvenil herediter epitelyal distrofi olarak da adlandırılır.
Sorumlu genler, kornea epitel keratinlerini kodlayan KRT3 (12q13.13) ve KRT12’dir (17q11-q12). KRT3 mutasyonları tip 1 (MECD1), KRT12 mutasyonları tip 2 (MECD2) olarak sınıflandırılır. Bugüne kadar KRT3’te 6, KRT12’de 25 mutasyon tanımlanmıştır 1).
IC3D sınıflamasında epitelyal kornea distrofileri grubunda yer alır ve kalıtım paterni otozomal dominanttır (AD). Eksik penetrans gösterebilir.
Çoğu hasta asemptomatiktir veya hafif semptomlar gösterir ve görme üzerindeki etki genellikle hafiftir. Ancak bazı hastalarda tekrarlayan kornea erozyonları veya subepitelyal skar nedeniyle görme azalması olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda semptomlar ilerleme eğilimindedir.
İntraepitelyal kistler 1-2 yaşında ortaya çıkar, ancak çoğu hasta ergenliğin sonlarına veya yetişkinliğe kadar asemptomatiktir. Subjektif semptomlar arasında yabancı cisim hissi, fotofobi, göz yaşarması ve geçici bulanık görme bulunur.
Kist içeren epitel hücreleri göz yüzeyinin en üst tabakasına ulaştığında epitel hasarı oluşur ve irritasyon semptomlarına neden olur. Tekrarlayan kornea erozyonu görülebilir, özellikle uyanma sırasında ağrı oluşmaya yatkındır.
Yarık lamba mikroskobunda, kornea epiteli içinde çeşitli boyutlarda mikrokistler ince bulanıklıklar olarak gözlenir. Küçük noktasal beyaz bulanıklıklar şeklinde görülür ve lezyonlar perifere kıyasla kornea merkezinde daha belirgindir. Palpebral fissür alanında yoğunluk daha yüksektir.
Yarık Lamba Bulguları
Doğrudan aydınlatma: Çok sayıda küçük gri noktasal bulanıklık olarak gözlenir.
Dolaylı aydınlatma: İristen yansıyan ışıkla ince bulanıklıkların birikimi olarak görülür.
Transillüminasyon yöntemi: Epitel içi mikrokistler, kırıcılığı olan şeffaf çiy damlaları gibi gözlenir. En hassas gözlem yöntemidir.
Skleral saçılma yöntemi: Kornea epiteli içi büllerin dağılımı geniş bir alanda değerlendirilebilir.
İleri Görüntüleme
In vivo konfokal mikroskopi (IVCM): Epitel içinde 12-32 μm boyutunda düşük yansıtıcılı yuvarlak mikrokistler gözlenir1).
Ön segment optik koherens tomografi (AS-OCT) epitel kalınlık haritası: Palpebral fissürde epitel kalınlaşması (52-68 μm) ve üst ve alt bölgelerde incelme paterni gösterir1).
Bowman tabakasında değişiklikler ve subepitelyal sinirlerde kıvrımlanma da gözlenir1).
Büyümeyle birlikte mikrokist sayısı artar. Sitoloji, periferik iris yapışıklığı boyaması pozitif ve müsküpolisakkarit birikimini doğrular. Kiste bitişik epitel şeffaf kalır.
MECD, KRT3 veya KRT12 genlerindeki heterozigot mutasyonlar nedeniyle oluşur. Bu genler sırasıyla keratin 3 (K3) ve keratin 12 (K12)‘yi kodlar. K3 ve K12, kornea epiteline özgü olarak eksprese edilen ara filament (intermediate filament) alt birimleridir ve heteropolimer olarak birleşerek epitelin yapısal çerçevesini oluştururlar.
Mutant keratin normal dayanıklılıktan yoksun olduğu için kornea epitelinde kırılganlık oluşur. Kistlerin içinde anormal keratin protein agregatları ve hücre kalıntıları birikir; kist yırtıldığında göz irritasyon semptomları ortaya çıkar.
İspanyol bir ailede yeni bir KRT3 mutasyonu olan c.1527G>T (p.Glu509Asp) tanımlanmıştır 1). Bu mutasyon, keratin K3’ün sarmal sonlanma motifinin yüksek oranda korunmuş 509. pozisyonunda yer alır ve İrlandalı bir ailede bildirilen aynı amino asit pozisyonundaki bilinen mutasyon (p.E509K) ile aynı bölgeyi etkiler 1).
Genetik danışmanlıkta, otozomal dominant kalıtım nedeniyle mutasyonun etkilenen bireyin çocuğuna %50 olasılıkla geçeceği açıklanmalıdır. Ancak fenotipik değişkenlik yüksektir ve aynı aile içinde semptomların şiddeti farklılık gösterebilir 1).
Genetik test kesin tanı sağlayabilir ve diğer kornea distrofilerinden ayırt etme ile genetik danışmanlıkta faydalıdır. Nisan 2020’den itibaren Japonya’da kornea distrofisi için genetik test sigorta kapsamına alınmıştır. Gelecekteki gen tedavilerinin geliştirilmesi için mutasyonların belirlenmesi önemli olduğundan, testi düşünmeniz önerilir.
MECD tanısı esas olarak yarık lamba biyomikroskopi incelemesine dayanır. Kornea epitelinde bilateral mikrokistlerin gözlenmesi bu hastalığı güçlü bir şekilde düşündürür. Aile öyküsünün alınması önemlidir.
Retroillüminasyon yöntemi en hassas gözlem yöntemidir; mikrokistler kırıcı, şeffaf su damlacıkları şeklinde görülür. Direkt aydınlatmada gri noktasal opasiteler, indirekt aydınlatmada ise ince opasitelerin birikimi olarak izlenir.
IVCM (in vivo konfokal mikroskopi) ile epitel içindeki düşük yansıtıcılı, yuvarlak mikrokistler kantitatif olarak değerlendirilebilir. Mikrokist çapı 12-32 µm, yoğunluğu 38-64 adet/mm² olarak bildirilmiştir 1). Yüksek yansıtıcılı materyal (hücre kalıntıları), Bowman tabakasında değişiklikler ve aktive olmuş keratositler de gözlenir 1).
AS-OCT epitel kalınlık haritası non-invaziv kantitatif değerlendirme yöntemi olarak faydalıdır. Palpebral fissür alanında epitel kalınlaşması, üst ve alt kısımlarda ise incelme paterni gösterir 1).
Kesin tanı için KRT3/KRT12 genlerinde mutasyon analizi önerilir.
| Ayırıcı Tanı Hastalığı | Ayırt Edici Noktalar |
|---|---|
| Epitel bazal membran distrofisi | Harita, nokta ve parmak izi şeklinde epitel bulguları |
| Reis-Bücklers distrofisi | Bowman tabakasında baskın değişiklikler |
| Lisch epitelyal kornea distrofisi | X’e bağlı dominant kalıtım |
| Yumuşak kontakt lens sürekli kullanımı sonrası mikrokist | Kontakt lens kullanım öyküsü var. Tek taraflı olabilir |
MECD tedavisi esas olarak semptomatiktir. Çoğu hastada semptomlar hafiftir ve aktif tedavi gerektirmez.
Konservatif tedavi olarak kornea koruyucu damlalar ve suni gözyaşı ile semptomatik tedavi uygulanır. Şiddetli irritasyon durumunda terapötik kontakt lens kullanımı ile baş edilir. Yatmadan önce göz merhemi uygulaması epitel koruması ve tekrarlayan kornea erozyonunun önlenmesinde faydalıdır.
Tekrarlayan kornea erozyonu için aşamalı tedavi uygulanır. Önce yatmadan önce göz merhemi ve uyanınca suni gözyaşı damlasına devam edilir. Düzelme olmazsa terapötik yumuşak kontakt lensin sürekli kullanımı denenir.
Cerrahi tedavi konservatif tedaviye dirençli vakalarda endikedir. PTK (terapötik keratektomi) şu anda önerilen ilk cerrahi seçenektir; yüzeyel kornea opasitelerinin giderilmesi, kornea yüzeyinin düzeltilmesi ve epitel yapışmasının desteklenmesi sağlanır. Ancak ameliyat sonrası distrofi nüksü sıktır.
Şiddetli vakalarda yüzeyel veya tam kat kornea nakli gerekebilir, ancak greftte de distrofi nüksettiği için mümkün olduğunca ertelenmesi tercih edilir.
Son yıllarda, otolog plazmadan türetilmiş büyüme faktörü damlalarının (is-ePRGF) kornea epitel onarımını destekleyici etkisi vaka raporu düzeyinde bildirilmiştir1).
Şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Ancak araştırma aşamasında, mutant keratin genini hedef alan siRNA (küçük enterferans yapan RNA) ve CRISPR/Cas9 ile gen tedavisi, laboratuvar ve hayvan deneylerinde umut verici sonuçlar göstermiştir. Klinik uygulama için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır, ancak gelecekteki tedavi seçenekleri olarak umut vaat etmektedir.
MECD’nin patolojisinin özü, kornea epiteline özgü keratinlerin (K3/K12) yapısal anormalliğine bağlı epitel kırılganlığıdır.
K3 ve K12, heteropolimer olarak ara filamentleri oluşturur ve kornea epitelinin yapısal çerçevesini korur. KRT3 veya KRT12 genlerindeki mutasyonlar anormal keratin üretimine ve filament oluşumunun bozulmasına yol açar. Ara filamentlerin birleşme anormalliği, epitel hücrelerinde mekanik kırılganlığa ve hücre içi kist oluşumuna neden olur.
Histopatolojik olarak kornea epitel kalınlığı düzensizleşir ve epitel içinde çeşitli seviyelerde mikrokistler dağılır. Kistlerin içinde dejenere epitel hücreleri ve hücre kalıntıları birikir ve çevresinde PAS pozitif boyanma (mukopolisakkarit birikimi) gösterir. Elektron mikroskopisinde, epitel hücrelerinde ‘peculiar substance’ olarak adlandırılan elektron yoğun fibriller granüler madde gözlenir.
Epitel bazal membranı kalınlaşır, düzensizleşir ve çok katmanlı hale gelir. Bowman tabakası ve kornea stroması genellikle etkilenmez. Bununla birlikte, son IVCM bulguları, kronik epitel inflamasyonunun etkilerinin Bowman tabakası değişiklikleri ve keratosit aktivasyonu gibi derin katmanlara da uzanabileceğini düşündürmektedir 1).
Kist içeren epitel hücreleri göz yüzeyinin en üst tabakasına ulaştığında epitel hasarı oluşur ve tekrarlayan kornea erozyonlarına neden olur. Kistlerin kendiliğinden yırtılması, kornea yüzeyinde mikroskobik epitel defektleri oluşturur.
Dünya genelinde MECD için yeni genetik mutasyonların tanımlanması devam etmektedir. İspanyol bir ailede KRT3 geninde yeni bir patojenik varyant olan c.1527G>T (p.Glu509Asp) rapor edilmiş ve hastalığın genetik çeşitliliği daha da genişlemiştir 1). Mutasyonların tanımlanması, yalnızca doğru tanı için değil, aynı zamanda gelecekteki gen tedavisi stratejilerinin temelini oluşturması açısından da önemlidir.
AS-OCT ile epitel kalınlık haritası, MECD’deki epitel değişikliklerini kantitatif olarak değerlendirmek için yeni bir araç olarak dikkat çekmektedir 1). Palpebral aralıktaki epitel kalınlaşma paterni, hastalığın ilerlemesinin izlenmesi ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde faydalı olabilir.
Mutant K12 ekspresyonunu baskılayan alel spesifik siRNA, insan MECD hücre hatlarında umut verici sonuçlar göstermiştir1). CRISPR/Cas9 ile mutant K12’nin in vivo baskılanması da deneysel olarak başarılı olmuştur1). Ancak bu tedavilerin klinik uygulaması için etkinlik ve güvenliğin daha fazla doğrulanması gerekmektedir.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
