裂隙灯显微镜所见
直接照明：观察到大量微小的灰色点状混浊。
间接照明：通过虹膜反射的光线呈现为细微混浊的集合。
彻照法：上皮内微囊肿像有折射性的透明露珠一样被观察到。这是最敏感的观察方法。
巩膜散射法：可广泛评估角膜上皮内水疱的分布。
Meesmann角膜营养不良
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Meesmann角膜营养不良？
Section titled “1. 什么是Meesmann角膜营养不良？”Meesmann角膜营养不良（MECD）是一种常染色体显性遗传性角膜营养不良，其特征是角膜上皮内形成无数微囊肿。1938年，德国眼科医生Alois Meesmann与F. Wilke首次描述了其组织病理学特征。它也被称为幼年遗传性上皮营养不良。
致病基因是编码角膜上皮角蛋白的KRT3（12q13.13）和KRT12（17q11-q12）。KRT3突变导致1型（MECD1），KRT12突变导致2型（MECD2）。目前已鉴定出KRT3的6种突变和KRT12的25种突变1)。
在IC3D分类中，它被归类为上皮型角膜营养不良，遗传方式为常染色体显性遗传（AD）。可能出现不完全外显。
Q
Meesmann角膜营养不良会影响视力吗？
A
大多数患者无症状或仅有轻微症状，对视力的影响通常很小。然而，部分患者可能因复发性角膜糜烂或上皮下瘢痕导致视力下降。老年患者症状往往更容易进展。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”上皮内囊肿从1~2岁开始出现，但大多数患者直到青春期后期或成年期才出现症状。自觉症状包括异物感、畏光、流泪和暂时性视物模糊。
当含有囊肿的上皮细胞到达眼表最表层时，会导致上皮损伤，引起刺激症状。可能出现复发性角膜糜烂，尤其在起床时容易发生疼痛。
在裂隙灯显微镜下，可见角膜上皮内大小不等的微囊肿，表现为细小混浊。呈小点状白色混浊，病变在角膜中央部比周边部更明显。眼睑裂间区域密度较高。
先进影像诊断
活体共聚焦显微镜（IVCM）：上皮内观察到12–32 μm的低反射圆形微囊肿 1)。
眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）上皮厚度图：显示眼睑裂间上皮增厚（52–68 μm）以及上方和下方变薄的模式 1)。
也可见Bowman层变化和上皮下神经迂曲 1)。
随着生长，微囊肿的数量增加。细胞学检查显示周边虹膜前粘连染色阳性，证实有粘多糖沉积。囊肿邻近的上皮保持透明。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”MECD由KRT3或KRT12基因的杂合突变引起。这些基因分别编码角蛋白3（K3）和角蛋白12（K12）。K3和K12是角膜上皮特异性表达的中间丝亚基，作为异源聚合物结合形成上皮的结构框架。
突变角蛋白缺乏正常强度，导致角膜上皮脆弱。异常角蛋白聚集体和细胞碎片积聚在囊泡内，囊泡破裂时会引起眼部刺激症状。
在西班牙的一个家系中鉴定出新的KRT3突变c.1527G>T（p.Glu509Asp）1)。该突变位于角蛋白K3螺旋终止基序的高度保守的509位点，与爱尔兰家系报道的已知突变（p.E509K）影响相同的氨基酸位置1)。
在遗传咨询中，需说明由于该病为常染色体显性遗传，患者子女有50%的概率遗传突变。但表型变异较大，同一家系内症状严重程度可能不同1)。
Q
我的家人患有Meesmann角膜营养不良。需要进行基因检测吗？
A
基因检测可以确诊，有助于与其他角膜营养不良鉴别及遗传咨询。自2020年4月起，日本已将角膜营养不良的基因检测纳入医保。鉴定突变对未来基因治疗的开发也很重要，因此建议考虑检测。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”MECD的诊断主要基于裂隙灯显微镜检查。如果观察到双眼角膜上皮内微囊肿，则高度怀疑该病。询问家族史很重要。
后照法是最敏感的观察方法，微囊肿表现为折射性透明水滴样。直接照明下呈灰色点状混浊，间接照明下呈细微混浊集合。
**IVCM（活体共聚焦显微镜）**可定量评估上皮内低反射圆形微囊肿。据报道，微囊肿直径为12–32 μm，密度为38–64个/mm² 1)。还可观察到高反射物质（细胞碎片）、Bowman层变化和活化的角膜基质细胞1)。
AS-OCT上皮厚度图作为非侵入性定量评估方法很有用。眼睑裂间区域可见上皮增厚，上方和下方则呈变薄模式1)。
确诊推荐进行KRT3/KRT12基因突变分析。
| 鉴别疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 上皮基底膜营养不良 | 地图状、点状、指纹状上皮改变 |
| Reis-Bücklers营养不良 | 以Bowman层改变为主 |
| Lisch上皮性角膜营养不良 | X连锁显性遗传 |
| 软性隐形眼镜连续佩戴后微囊 | 有隐形眼镜佩戴史；可能单眼发生 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”MECD的治疗以对症治疗为主。许多患者症状轻微，无需积极治疗。
保守治疗包括使用角膜保护剂滴眼液和人工泪液进行对症治疗。刺激症状严重时可佩戴治疗性隐形眼镜。睡前使用眼膏有助于保护上皮和预防复发性角膜糜烂。
复发性角膜糜烂需进行阶梯式治疗。首先坚持睡前使用眼膏和起床时使用人工泪液。若无改善，可尝试连续佩戴治疗性软性隐形眼镜。
手术治疗适用于保守治疗无效的病例。PTK（治疗性角膜切除术）是目前推荐的首选手术治疗，可去除浅层角膜混浊、平滑角膜表面并促进上皮粘附。但术后营养不良复发率很高。
重症病例可能需要板层或全层角膜移植，但移植片也可能复发营养不良，因此应尽可能推迟。
近年来，有病例报告称自体血浆源性生长因子滴眼液（is-ePRGF）可促进角膜上皮修复1)。
Q
Meesmann角膜营养不良有根治性治疗方法吗？
A
目前尚未确立根治性治疗方法。但在研究阶段，针对突变角蛋白基因的siRNA（小干扰RNA）和CRISPR/Cas9基因治疗在体外和动物实验中显示出有希望的结果。临床应用于需要进一步研究，但作为未来的治疗选择备受期待。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”MECD病理的本质是角膜上皮特异性角蛋白（K3/K12）结构异常导致的上皮脆弱性。
K3和K12作为异源聚合物形成中间丝，维持角膜上皮的结构框架。KRT3或KRT12基因突变导致异常角蛋白产生，从而损害丝形成。中间丝组装异常导致上皮细胞机械脆弱性，并在细胞内形成囊肿。
组织病理学上，角膜上皮厚度不均匀，微囊肿分布在上皮内的不同层次。囊肿内含有变性的上皮细胞和细胞碎片，并显示过碘酸-雪夫染色阳性（表明黏多糖沉积）。电子显微镜下，上皮细胞内可见称为“特殊物质”的电子致密纤维颗粒状物质。
上皮基底膜粗糙且不规则增厚并多层化。而Bowman层和角膜基质通常不受影响。但近年来的IVCM发现表明，慢性上皮炎症可能影响深层，包括Bowman层的变化和角膜细胞的活化1)。
当含有囊肿的上皮细胞到达眼表最外层时，会发生上皮损伤，导致复发性角膜糜烂。囊肿自发破裂会在角膜表面形成微小上皮缺损。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”新基因突变的鉴定
Section titled “新基因突变的鉴定”世界各地正在推进MECD新基因突变的鉴定。在一个西班牙家系中报告了KRT3基因的新致病性变异c.1527G>T（p.Glu509Asp），进一步扩大了疾病的遗传多样性1)。突变的鉴定不仅有助于准确诊断，也为未来的基因治疗策略奠定基础。
先进影像诊断
Section titled “先进影像诊断”使用AS-OCT的上皮厚度映射作为定量评估MECD上皮变化的新工具而受到关注1)。眼睑裂间的上皮增厚模式可能有助于监测疾病进展和评估治疗效果。
抑制突变K12表达的等位基因特异性siRNA在人类MECD细胞系中显示出有希望的结果1)。使用CRISPR/Cas9在体内抑制突变K12的表达也已实验成功1)。然而，这些疗法的临床应用需要进一步验证其有效性和安全性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
- Lisch W, Büttner A, Oeffner F, Böddeker I, Engel H, Lisch C, et al. Lisch corneal dystrophy is genetically distinct from Meesmann corneal dystrophy and maps to xp22.3. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):461-8. PMID: 11024418.
- Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Masaki T, Yokogawa H, Fujiki K, et al. In vivo histology and p.L132V mutation in KRT12 gene in Japanese patients with Meesmann corneal dystrophy. Jpn J Ophthalmol. 2019;63(1):46-55. PMID: 30535821.