Loạn dưỡng giác mạc Meesmann (MECD) là một bệnh loạn dưỡng giác mạc di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự hình thành vô số vi nang trong biểu mô giác mạc. Năm 1938, bác sĩ nhãn khoa người Đức Alois Meesmann cùng với F. Wilke lần đầu tiên mô tả các đặc điểm mô bệnh học của bệnh. Bệnh còn được gọi là loạn dưỡng biểu mô di truyền ở trẻ vị thành niên.
Các gen gây bệnh là KRT3 (12q13.13) và KRT12 (17q11-q12), mã hóa keratin biểu mô giác mạc. Loại do đột biến KRT3 được phân loại là type 1 (MECD1), và loại do đột biến KRT12 là type 2 (MECD2). Cho đến nay, đã xác định được 6 đột biến trên KRT3 và 25 đột biến trên KRT12 1).
Trong phân loại IC3D, bệnh được xếp vào nhóm loạn dưỡng giác mạc biểu mô, với kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (AD). Có thể biểu hiện tính thâm nhập không hoàn toàn.
Hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ, và ảnh hưởng đến thị lực thường rất nhẹ. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể bị xói mòn giác mạc tái phát hoặc sẹo dưới biểu mô dẫn đến giảm thị lực. Bệnh nhân lớn tuổi có xu hướng tiến triển triệu chứng dễ dàng hơn.
Các nang trong biểu mô xuất hiện từ 1-2 tuổi, nhưng hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng cho đến cuối tuổi thiếu niên hoặc trưởng thành. Các triệu chứng chủ quan bao gồm cảm giác dị vật, sợ ánh sáng, chảy nước mắt và mờ mắt tạm thời.
Khi các tế bào biểu mô chứa nang đạt đến bề mặt nông nhất của mắt, tổn thương biểu mô xảy ra, gây ra các triệu chứng kích thích. Có thể xuất hiện xói mòn giác mạc tái phát, đặc biệt là đau khi thức dậy.
Dưới kính hiển vi đèn khe, các vi nang với nhiều kích thước khác nhau được quan sát thấy như các vẩn đục mịn trong biểu mô giác mạc. Chúng xuất hiện như các vẩn đục trắng dạng chấm nhỏ, và tổn thương rõ rệt hơn ở trung tâm giác mạc so với vùng ngoại vi. Mật độ cao hơn ở vùng khe mi.
Dấu hiệu trên kính hiển vi đèn khe
Chiếu sáng trực tiếp: Quan sát thấy nhiều vẩn đục dạng chấm xám mịn.
Chiếu sáng gián tiếp: Ánh sáng phản xạ từ mống mắt làm hiện rõ một tập hợp các vẩn đục mịn.
Chiếu sáng xuyên thấu: Các vi nang trong biểu mô được quan sát như những giọt sương trong suốt có khúc xạ. Đây là phương pháp quan sát nhạy nhất.
Phương pháp tán xạ củng mạc: Có thể đánh giá sự phân bố của các bọng nước trong biểu mô giác mạc trên diện rộng.
Chẩn đoán hình ảnh tiên tiến
Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Các vi nang tròn giảm phản xạ đường kính 12-32 μm được quan sát thấy trong biểu mô 1).
Bản đồ độ dày biểu mô bằng OCT đoạn trước (AS-OCT): Cho thấy sự dày lên của biểu mô ở vùng khe mi (52-68 μm) và mô hình mỏng đi ở phía trên và phía dưới 1).
Những thay đổi ở lớp Bowman và sự uốn khúc của dây thần kinh dưới biểu mô cũng được ghi nhận 1).
Số lượng vi nang tăng lên theo sự phát triển. Tế bào học cho thấy nhuộm dương tính với dính mống mắt trước ngoại vi, và sự lắng đọng mucopolysaccharide được xác nhận. Biểu mô lân cận với nang vẫn trong suốt.
MECD gây ra bởi các đột biến dị hợp tử ở gen KRT3 hoặc KRT12. Các gen này lần lượt mã hóa keratin 3 (K3) và keratin 12 (K12). K3 và K12 là các tiểu đơn vị của sợi trung gian biểu hiện đặc hiệu ở biểu mô giác mạc, và chúng kết hợp với nhau như một heteropolymer để tạo thành khung cấu trúc của biểu mô.
Do keratin đột biến thiếu độ bền bình thường, gây ra sự yếu ớt của biểu mô giác mạc. Các tập hợp protein keratin bất thường và mảnh vụn tế bào tích tụ trong các nang, và khi nang vỡ, các triệu chứng kích ứng mắt xuất hiện.
Một đột biến KRT3 mới c.1527G>T (p.Glu509Asp) đã được xác định trong một gia đình người Tây Ban Nha 1). Đột biến này nằm ở vị trí 509 được bảo tồn cao của motif kết thúc xoắn của keratin K3, và ảnh hưởng đến cùng vị trí axit amin với đột biến đã biết (p.E509K) được báo cáo trong một gia đình người Ireland 1).
Trong tư vấn di truyền, cần giải thích rằng do di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, có 50% khả năng đột biến được truyền cho con của người bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, có sự biến thiên kiểu hình lớn, và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng có thể khác nhau trong cùng một gia đình 1).
Xét nghiệm di truyền có thể xác nhận chẩn đoán, hữu ích để phân biệt với các loạn dưỡng giác mạc khác và cho tư vấn di truyền. Từ tháng 4 năm 2020, xét nghiệm di truyền cho loạn dưỡng giác mạc đã được bảo hiểm y tế chi trả tại Nhật Bản. Việc xác định đột biến cũng quan trọng cho sự phát triển liệu pháp gen trong tương lai, do đó nên xem xét.
Chẩn đoán MECD chủ yếu dựa trên khám bằng đèn khe. Nếu quan sát thấy các vi nang trong biểu mô giác mạc ở cả hai mắt, bệnh này được nghi ngờ mạnh. Tiền sử gia đình rất quan trọng.
Phương pháp chiếu sáng ngược là phương pháp quan sát nhạy nhất, trong đó các vi nang xuất hiện như những giọt nước trong suốt khúc xạ. Dưới ánh sáng trực tiếp, chúng xuất hiện như các đục điểm màu xám, và dưới ánh sáng gián tiếp, như một tập hợp các đục mịn.
IVCM (kính hiển vi đồng tiêu in vivo) có thể đánh giá định lượng các vi nang tròn giảm phản xạ trong biểu mô. Đường kính vi nang được báo cáo là 12-32 μm, mật độ 38-64/mm² 1). Vật liệu tăng phản xạ (mảnh vụn tế bào), thay đổi lớp Bowman và các tế bào mô đệm giác mạc hoạt hóa cũng được quan sát 1).
Bản đồ độ dày biểu mô AS-OCT hữu ích như một phương pháp đánh giá định lượng không xâm lấn. Dày biểu mô được quan sát ở vùng khe mi mắt, trong khi các mô hình mỏng đi thấy ở vùng trên và dưới 1).
Để chẩn đoán xác định, khuyến nghị phân tích đột biến gen KRT3/KRT12.
| Bệnh cần phân biệt | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Loạn dưỡng màng đáy biểu mô | Dấu hiệu biểu mô dạng bản đồ, chấm và vân tay |
| Loạn dưỡng Reis-Bücklers | Thay đổi lớp Bowman là chủ yếu |
| Loạn dưỡng giác mạc biểu mô Lisch | Di truyền trội liên kết X |
| Vi nang sau khi đeo kính áp tròng mềm liên tục | Tiền sử đeo kính áp tròng. Có thể một mắt |
Điều trị MECD tập trung vào liệu pháp triệu chứng. Hầu hết bệnh nhân có triệu chứng nhẹ và không cần điều trị tích cực.
Điều trị bảo tồn bao gồm thuốc nhỏ mắt bảo vệ giác mạc và nước mắt nhân tạo. Nếu kích ứng nặng, hãy đeo kính áp tròng điều trị. Thuốc mỡ tra mắt trước khi ngủ có ích để bảo vệ biểu mô và ngăn ngừa xói mòn giác mạc tái phát.
Đối với xói mòn giác mạc tái phát, thực hiện điều trị từng bước. Đầu tiên, tiếp tục bôi thuốc mỡ mắt trước khi ngủ và nước mắt nhân tạo khi thức dậy. Nếu không cải thiện, hãy thử đeo kính áp tròng mềm điều trị liên tục.
Điều trị phẫu thuật được chỉ định cho các trường hợp kháng với điều trị bảo tồn. PTK (cắt giác mạc điều trị bằng laser) hiện được khuyến cáo là lựa chọn phẫu thuật đầu tiên, giúp loại bỏ độ đục giác mạc nông, làm nhẵn bề mặt giác mạc và thúc đẩy sự bám dính biểu mô. Tuy nhiên, loạn dưỡng tái phát với tỷ lệ cao sau phẫu thuật.
Trong trường hợp nặng, có thể cần ghép giác mạc nông hoặc xuyên thấu, nhưng loạn dưỡng cũng tái phát trên mảnh ghép, do đó nên trì hoãn càng lâu càng tốt.
Trong những năm gần đây, tác dụng thúc đẩy sửa chữa biểu mô giác mạc bằng thuốc nhỏ mắt yếu tố tăng trưởng từ huyết tương tự thân (is-ePRGF) đã được báo cáo ở cấp độ báo cáo ca bệnh1).
Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt để được thiết lập. Tuy nhiên, trong giai đoạn nghiên cứu, siRNA (RNA can thiệp nhỏ) nhắm vào gen keratin đột biến và liệu pháp gen sử dụng CRISPR/Cas9 đã cho thấy kết quả khả quan trong ống nghiệm và trên động vật thí nghiệm. Cần nghiên cứu thêm để ứng dụng lâm sàng, nhưng chúng được kỳ vọng là lựa chọn điều trị trong tương lai.
Bản chất của bệnh lý MECD là sự yếu kém của biểu mô do bất thường cấu trúc của keratin đặc hiệu biểu mô giác mạc (K3/K12).
K3 và K12 tạo thành các dị thể để hình thành các sợi trung gian, duy trì khung cấu trúc của biểu mô giác mạc. Đột biến gen KRT3 hoặc KRT12 tạo ra keratin bất thường, làm rối loạn quá trình hình thành sợi. Sự bất thường trong lắp ráp các sợi trung gian dẫn đến yếu cơ học của tế bào biểu mô và hình thành các nang trong tế bào.
Về mô bệnh học, độ dày biểu mô giác mạc trở nên không đồng đều, và các vi nang phân bố ở nhiều mức độ khác nhau trong biểu mô. Bên trong nang tích tụ các tế bào biểu mô thoái hóa và mảnh vụn tế bào, và cho thấy nhuộm dương tính với chất kết dính mống mắt trước ngoại vi (lắng đọng mucopolysaccharide). Dưới kính hiển vi điện tử, quan sát thấy chất dạng hạt sợi đậm đặc điện tử gọi là “chất đặc biệt” bên trong tế bào biểu mô.
Màng đáy biểu mô dày lên không đều và nhiều lớp. Trong khi đó, lớp Bowman và nhu mô giác mạc thường không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, các phát hiện IVCM gần đây cho thấy viêm biểu mô mạn tính có thể ảnh hưởng đến các lớp sâu hơn, như thay đổi ở lớp Bowman và kích hoạt tế bào nhu mô 1).
Khi các tế bào biểu mô chứa nang đạt đến bề mặt ngoài cùng của mắt, tổn thương biểu mô xảy ra, gây ra xói mòn giác mạc tái phát. Sự vỡ tự nhiên của nang tạo ra các khuyết hổng biểu mô nhỏ trên bề mặt giác mạc.
Việc xác định các đột biến gen mới cho MECD đang tiến triển trên toàn thế giới. Một biến thể bệnh lý mới trên gen KRT3 (c.1527G>T, p.Glu509Asp) đã được báo cáo trong một gia đình người Tây Ban Nha, mở rộng thêm sự đa dạng di truyền của bệnh 1). Xác định đột biến không chỉ quan trọng cho chẩn đoán chính xác mà còn là nền tảng cho các chiến lược liệu pháp gen trong tương lai.
Bản đồ độ dày biểu mô bằng AS-OCT đang được chú ý như một công cụ mới để đánh giá định lượng các thay đổi biểu mô trong MECD 1). Mô hình dày biểu mô ở vùng khe mi mắt có thể hữu ích trong việc theo dõi tiến triển bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị.
siRNA đặc hiệu alen ức chế biểu hiện K12 đột biến đã cho thấy kết quả khả quan trên các dòng tế bào MECD của người 1). Việc ức chế biểu hiện K12 đột biến in vivo bằng CRISPR/Cas9 cũng đã thành công trong thực nghiệm 1). Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng của các liệu pháp này cần được xác nhận thêm về hiệu quả và độ an toàn.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
