Die Meesmann-Hornhautdystrophie (MECD) ist eine autosomal-dominante Hornhautdystrophie, die durch die Bildung unzähliger Mikrozysten im Hornhautepithel gekennzeichnet ist. Sie wurde erstmals 1938 von dem deutschen Augenarzt Alois Meesmann zusammen mit F. Wilke beschrieben, die die histopathologischen Merkmale dokumentierten. Sie wird auch als juvenile hereditäre epitheliale Dystrophie bezeichnet.
Die verantwortlichen Gene sind KRT3 (12q13.13) und KRT12 (17q11-q12), die für die Hornhautepithel-Keratine kodieren. Mutationen in KRT3 werden als Typ 1 (MECD1) und solche in KRT12 als Typ 2 (MECD2) klassifiziert. Bisher wurden 6 Mutationen in KRT3 und 25 in KRT12 identifiziert1).
In der IC3D-Klassifikation wird sie zu den epithelialen Hornhautdystrophien gezählt, mit autosomal-dominantem (AD) Erbgang. Es kann eine unvollständige Penetranz vorliegen.
Die meisten Patienten sind asymptomatisch oder haben nur leichte Symptome, und die Auswirkung auf das Sehvermögen ist in der Regel gering. Bei einigen Patienten kann es jedoch aufgrund rezidivierender Hornhauterosionen oder subepithelialer Narbenbildung zu einer Sehverschlechterung kommen. Besonders bei älteren Patienten neigen die Symptome dazu, fortzuschreiten.
Epitheliale Zysten treten ab dem Alter von 1–2 Jahren auf, aber die meisten Patienten bleiben bis zur späten Adoleszenz oder ins Erwachsenenalter asymptomatisch. Zu den subjektiven Symptomen gehören Fremdkörpergefühl, Photophobie, Tränenfluss und vorübergehende Verschwommenheit.
Wenn Epithelzellen mit Zysten die oberste Schicht der Augenoberfläche erreichen, kommt es zu einer Epithelschädigung, die Reizsymptome verursacht. Es kann zu rezidivierenden Hornhauterosionen kommen, insbesondere beim Aufwachen treten häufig Schmerzen auf.
Im Spaltlampenmikroskop werden Mikrozysten unterschiedlicher Größe als feine Trübungen im Hornhautepithel beobachtet. Sie erscheinen als kleine punktförmige weiße Trübungen, die im Zentrum der Hornhaut stärker ausgeprägt sind als in der Peripherie. Die Dichte ist im Bereich der Lidspalte höher.
Spaltlampenbefunde
Direkte Beleuchtung: Als zahlreiche feine graue punktförmige Trübungen zu beobachten.
Indirekte Beleuchtung: Durch das von der Iris reflektierte Licht als Ansammlung feiner Trübungen dargestellt.
Retroillumination: Intraepitheliale Mikrozysten erscheinen wie refraktive, transparente Tautropfen. Dies ist die empfindlichste Beobachtungsmethode.
Sklerale Streumethode: Ermöglicht eine breite Beurteilung der Verteilung intraepithelialer Bläschen in der Hornhaut.
Fortschrittliche Bildgebung
In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM): Im Epithel werden runde, hyporeflektive Mikrozysten von 12–32 μm beobachtet1).
Optische Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT) mit Epitheldickenkarte: Zeigt eine Epithelverdickung (52–68 μm) im Bereich der Lidspalte und ein Ausdünnungsmuster oben und unten1).
Auch Veränderungen der Bowman-Schicht und eine Schlängelung der subepithelialen Nerven werden beobachtet1).
Mit dem Wachstum nimmt die Anzahl der Mikrozysten zu. Die Zytologie zeigt eine positive Anfärbung für periphere Irisvorderflächenverwachsungen, und es wird eine Ablagerung von Mukopolysacchariden bestätigt. Das an die Zyste angrenzende Epithel bleibt transparent.
MECD wird durch heterozygote Mutationen in den Genen KRT3 oder KRT12 verursacht. Diese Gene kodieren für Keratin 3 (K3) bzw. Keratin 12 (K12). K3 und K12 sind Untereinheiten von Intermediärfilamenten, die spezifisch im Hornhautepithel exprimiert werden und als Heteropolymere assoziieren, um das strukturelle Gerüst des Epithels zu bilden.
Mutiertes Keratin weist eine verminderte Festigkeit auf, was zu einer Fragilität des Hornhautepithels führt. In den Zysten sammeln sich Aggregate abnormaler Keratinproteine und Zelltrümmer an; wenn die Zysten platzen, verursachen sie Augenreizungssymptome.
In einer spanischen Familie wurde eine neue KRT3-Mutation c.1527G>T (p.Glu509Asp) identifiziert 1). Diese Mutation befindet sich an der hochkonservierten Position 509 des Helix-Terminationsmotivs von Keratin K3 und betrifft dieselbe Stelle wie eine bekannte Mutation (p.E509K), die in einer irischen Familie berichtet wurde 1).
In der genetischen Beratung sollte erklärt werden, dass die Vererbung autosomal-dominant ist, sodass die Mutation mit 50%iger Wahrscheinlichkeit an die Kinder einer betroffenen Person weitergegeben wird. Allerdings ist die phänotypische Variabilität groß, und der Schweregrad der Symptome kann innerhalb derselben Familie variieren 1).
Ein Gentest ermöglicht eine definitive Diagnose und ist nützlich zur Abgrenzung von anderen Hornhautdystrophien sowie für die genetische Beratung. Seit April 2020 wird der Gentest für Hornhautdystrophien in Japan von der Krankenkasse übernommen. Die Identifizierung von Mutationen ist auch für die zukünftige Entwicklung von Gentherapien wichtig, daher wird eine Überlegung empfohlen.
Die Diagnose der MECD basiert hauptsächlich auf der Spaltlampenmikroskopie. Werden beidseits Mikrozysten im Hornhautepithel beobachtet, ist dies stark hinweisend. Die Erhebung der Familienanamnese ist wichtig.
Die Durchleuchtungsmethode ist die empfindlichste Beobachtungsmethode; die Mikrozysten erscheinen als refraktile, transparente Wassertröpfchen. Bei direkter Beleuchtung zeigen sie sich als graue punktförmige Trübungen, bei indirekter Beleuchtung als Ansammlung feiner Trübungen.
Die In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) ermöglicht eine quantitative Beurteilung der hyporeflektiven runden Mikrozysten im Epithel. Der Durchmesser der Mikrozysten beträgt 12–32 μm, die Dichte 38–64 pro mm² 1). Es werden auch hyperreflektives Material (Zelltrümmer), Veränderungen der Bowman-Schicht und aktivierte Keratozyten beobachtet 1).
Die AS-OCT-Epitheldickenkartierung ist als nicht-invasive quantitative Bewertungsmethode nützlich. Im Bereich der Lidspalte zeigt sich eine Epithelverdickung, während superior und inferior ein Ausdünnungsmuster vorliegt 1).
Für die definitive Diagnose wird eine Mutationsanalyse der Gene KRT3/KRT12 empfohlen.
| Differenzialdiagnose | Abgrenzungsmerkmal |
|---|---|
| Epitheliale Basalmembrandystrophie | Landkartenartige, punktförmige und fingerabdruckartige Epithelbefunde |
| Reis-Bücklers-Dystrophie | Veränderungen hauptsächlich der Bowman-Schicht |
| Lisch-epitheliale Hornhautdystrophie | X-chromosomal dominante Vererbung |
| Mikrozysten nach kontinuierlichem Tragen weicher Kontaktlinsen | Kontaktlinsentrageanamnese. Kann einseitig auftreten. |
Die Behandlung der MECD ist hauptsächlich symptomatisch. Viele Patienten haben leichte Symptome und benötigen keine aktive Therapie.
Konservative Behandlung: Symptomatische Therapie mit hornhautschützenden Augentropfen oder künstlichen Tränen. Bei starken Reizerscheinungen kann das Tragen therapeutischer Kontaktlinsen erfolgen. Die Anwendung von Augensalbe vor dem Schlafengehen ist nützlich zum Schutz des Epithels und zur Vorbeugung rezidivierender Hornhauterosionen.
Rezidivierende Hornhauterosionen: Eine stufenweise Behandlung wird durchgeführt. Zunächst Fortsetzung der Augensalbe vor dem Schlafengehen und künstlicher Tränen beim Aufwachen. Bei fehlender Besserung Versuch des kontinuierlichen Tragens weicher therapeutischer Kontaktlinsen.
Chirurgische Behandlung: Indiziert bei therapieresistenten Fällen. Die PTK (phototherapeutische Keratektomie) ist derzeit die empfohlene chirurgische Erstlinientherapie, mit der oberflächliche Hornhauttrübungen entfernt, die Hornhautoberfläche geglättet und die Epithelhaftung gefördert werden. Allerdings kommt es auch postoperativ häufig zu einem Rezidiv der Dystrophie.
In schweren Fällen kann eine lamelläre Keratoplastik oder eine perforierende Keratoplastik erforderlich sein, aber auch das Transplantat kann von einem Rezidiv betroffen sein, daher ist ein möglichst langer Aufschub wünschenswert.
In den letzten Jahren wurde auf Fallberichtsebene über einen fördernden Effekt von autologen plasmaabgeleiteten Wachstumsfaktor-Augentropfen (is-ePRGF) auf die Hornhautepithelreparatur berichtet 1).
Derzeit ist keine kurative Behandlung etabliert. In der Forschung haben jedoch Gentherapien, die auf das mutierte Keratin-Gen abzielen, wie siRNA (small interfering RNA) und CRISPR/Cas9, in vitro und in Tierversuchen vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Für die klinische Anwendung sind weitere Studien erforderlich, aber sie werden als zukünftige Behandlungsoptionen erwartet.
Das Wesen der Pathologie der MECD ist die Epithelschwäche aufgrund einer strukturellen Anomalie der hornhautepithelspezifischen Keratine (K3/K12).
K3 und K12 bilden als Heteropolymere Intermediärfilamente und erhalten das strukturelle Gerüst des Hornhautepithels. Mutationen in den Genen KRT3 oder KRT12 führen zur Produktion abnormaler Keratine, was die Filamentbildung stört. Die abnorme Assemblierung der Intermediärfilamente führt zu einer mechanischen Schwäche der Epithelzellen und zur Bildung von intrazellulären Zysten.
Histopathologisch wird die Dicke des Hornhautepithels ungleichmäßig, und Mikrozysten sind auf verschiedenen Ebenen des Epithels verteilt. In den Zysten sammeln sich degenerierte Epithelzellen und Zelltrümmer an, und sie zeigen eine positive periphere Irisvorderflächenanfärbung (Ablagerung von Mucopolysacchariden). Elektronenmikroskopisch wird in den Epithelzellen eine elektronendichte fibrillär-granuläre Substanz beobachtet, die als „peculiar substance“ bezeichnet wird.
Die epitheliale Basalmembran ist grob und unregelmäßig verdickt und mehrschichtig. Die Bowman-Schicht und das Hornhautstroma sind dagegen normalerweise nicht betroffen. Neuere IVCM-Befunde deuten jedoch darauf hin, dass Veränderungen der Bowman-Schicht und die Aktivierung von Hornhautstromazellen darauf hindeuten, dass sich die chronische Epithelentzündung auch auf tiefere Schichten auswirken könnte 1).
Wenn die zystenhaltigen Epithelzellen die oberflächlichste Schicht des Auges erreichen, kommt es zu Epithelschäden, die zu rezidivierenden Hornhauterosionen führen. Durch das spontane Platzen der Zysten entstehen kleine Epitheldefekte auf der Hornhautoberfläche.
Weltweit schreitet die Identifizierung neuer Genmutationen der MECD voran. In einer spanischen Familie wurde eine neue pathogene Variante des KRT3-Gens, c.1527G>T (p.Glu509Asp), berichtet, die die genetische Vielfalt der Erkrankung weiter vergrößert 1). Die Identifizierung von Mutationen ist nicht nur für eine genaue Diagnose, sondern auch als Grundlage für zukünftige Gentherapiestrategien von Bedeutung.
Die Epitheldickenkartierung mittels AS-OCT wird als neues Werkzeug zur quantitativen Bewertung von Epithelveränderungen bei MECD beachtet 1). Das Muster der Epithelverdickung im Bereich der Lidspalte könnte für die Überwachung des Krankheitsverlaufs und die Beurteilung des Behandlungserfolgs nützlich sein.
Eine Allel-spezifische siRNA, die die Expression des mutierten K12 unterdrückt, hat in humanen MECD-Zelllinien vielversprechende Ergebnisse gezeigt1). Die In-vivo-Unterdrückung des mutierten K12 durch CRISPR/Cas9 wurde ebenfalls experimentell erfolgreich durchgeführt1). Die klinische Anwendung dieser Therapien erfordert jedoch eine weitere Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
