Дистрофия роговицы Месманна (MECD) — это аутосомно-доминантная дистрофия роговицы, характеризующаяся образованием бесчисленных микрокист в эпителии роговицы. Впервые описана в 1938 году немецким офтальмологом Алоисом Месманном совместно с Ф. Вильке, которые задокументировали гистопатологические особенности. Также называется ювенильной наследственной эпителиальной дистрофией.
Ответственные гены — KRT3 (12q13.13) и KRT12 (17q11-q12), кодирующие кератины эпителия роговицы. Мутации в KRT3 классифицируются как тип 1 (MECD1), а в KRT12 — как тип 2 (MECD2). На сегодняшний день идентифицировано 6 мутаций в KRT3 и 25 в KRT121).
В классификации IC3D она относится к эпителиальным дистрофиям роговицы с аутосомно-доминантным (АД) типом наследования. Может наблюдаться неполная пенетрантность.
Большинство пациентов бессимптомны или имеют легкие симптомы, и влияние на зрение обычно минимально. Однако у некоторых пациентов рецидивирующие эрозии роговицы или субэпителиальные рубцы могут привести к снижению зрения. Особенно у пожилых пациентов симптомы имеют тенденцию к прогрессированию.
Эпителиальные кисты появляются в возрасте 1–2 лет, но большинство пациентов остаются бессимптомными до позднего подросткового или взрослого возраста. Субъективные симптомы включают ощущение инородного тела, светобоязнь, слезотечение и временное затуманивание зрения.
Когда эпителиальные клетки, содержащие кисты, достигают самого поверхностного слоя глазной поверхности, возникает повреждение эпителия, вызывающее симптомы раздражения. Может наблюдаться рецидивирующая эрозия роговицы, особенно часто боль возникает при пробуждении.
При щелевой лампе в эпителии роговицы наблюдаются микрокисты различного размера в виде мелких помутнений. Они выглядят как мелкие точечные белые помутнения, более выраженные в центре роговицы по сравнению с периферией. Плотность выше в области глазной щели.
Данные щелевой лампы
Прямое освещение: Наблюдается как множество мелких серых точечных помутнений.
Непрямое освещение: Свет, отраженный от радужки, выявляет скопление мелких помутнений.
Ретроиллюминация: Внутриэпителиальные микрокисты выглядят как преломляющие прозрачные капли росы. Это наиболее чувствительный метод наблюдения.
Метод склерального рассеивания: Позволяет широко оценить распределение внутриэпителиальных пузырьков роговицы.
Передовые методы визуализации
Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM): В эпителии наблюдаются гипорефлективные круглые микрокисты размером 12–32 мкм1).
Оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT) с картой толщины эпителия: Показывает утолщение эпителия (52–68 мкм) в области глазной щели и истончение сверху и снизу1).
Также наблюдаются изменения слоя Боумена и извитость субэпителиальных нервов1).
С ростом количество микрокист увеличивается. Цитология показывает положительное окрашивание на периферические передние синехии радужки, подтверждается отложение мукополисахаридов. Эпителий, прилегающий к кисте, остается прозрачным.
MECD вызывается гетерозиготными мутациями в генах KRT3 или KRT12. Эти гены кодируют кератин 3 (K3) и кератин 12 (K12) соответственно. K3 и K12 являются субъединицами промежуточных филаментов, специфически экспрессирующихся в эпителии роговицы, и ассоциируются в гетерополимеры, образуя структурный каркас эпителия.
Мутированный кератин не обладает нормальной прочностью, что приводит к хрупкости эпителия роговицы. В кистах накапливаются агрегаты аномального кератинового белка и клеточный детрит; при разрыве кист возникают симптомы раздражения глаз.
В испанской семье была идентифицирована новая мутация KRT3 c.1527G>T (p.Glu509Asp) 1). Эта мутация расположена в высококонсервативной позиции 509 мотива терминации спирали кератина K3 и затрагивает тот же сайт, что и известная мутация (p.E509K), описанная в ирландской семье 1).
При генетическом консультировании следует объяснить, что наследование аутосомно-доминантное, поэтому вероятность передачи мутации детям больного составляет 50%. Однако фенотипическая вариабельность велика, и степень выраженности симптомов может различаться даже в одной семье 1).
Генетическое тестирование позволяет поставить окончательный диагноз, полезно для дифференциации от других дистрофий роговицы и для генетического консультирования. С апреля 2020 года в Японии генетическое тестирование дистрофий роговицы покрывается страховкой. Идентификация мутаций также важна для будущей разработки генной терапии, поэтому рекомендуется рассмотреть этот тест.
Диагноз MECD в основном ставится на основании биомикроскопии с щелевой лампой. Наличие микрокист в эпителии роговицы обоих глаз является сильным признаком. Важен сбор семейного анамнеза.
Метод просвечивания является наиболее чувствительным методом наблюдения: микрокисты видны как преломляющие прозрачные капли воды. При прямом освещении они выглядят как серые точечные помутнения, при непрямом — как скопление мелких помутнений.
Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM) позволяет количественно оценить гипорефлективные круглые микрокисты в эпителии. Диаметр микрокист составляет 12–32 мкм, плотность — 38–64 на мм² 1). Также наблюдаются гиперрефлективный материал (клеточный детрит), изменения слоя Боумена и активированные кератоциты 1).
Карта толщины эпителия с помощью ОКТ переднего сегмента (AS-OCT) полезна как неинвазивный метод количественной оценки. В области глазной щели отмечается утолщение эпителия, а в верхних и нижних отделах — истончение 1).
Для окончательного диагноза рекомендуется анализ мутаций генов KRT3/KRT12.
| Дифференцируемое заболевание | Дифференциальный признак |
|---|---|
| Эпителиальная дистрофия базальной мембраны | Географические, точечные и пальцеобразные эпителиальные изменения |
| Дистрофия Рейс-Бюклерса | Изменения преимущественно слоя Боумена |
| Эпителиальная дистрофия роговицы Лиша | X-сцепленное доминантное наследование |
| Микрокисты после непрерывного ношения мягких контактных линз | Анамнез ношения контактных линз. Может быть односторонним. |
Лечение MECD в основном симптоматическое. У многих пациентов симптомы слабо выражены и не требуют активного лечения.
Консервативное лечение: симптоматическая терапия с использованием глазных капель, защищающих роговицу, или искусственных слез. При выраженных симптомах раздражения применяют лечебные контактные линзы. Закапывание глазной мази перед сном полезно для защиты эпителия и профилактики рецидивирующих эрозий роговицы.
Рецидивирующие эрозии роговицы: проводится поэтапное лечение. Сначала продолжают применение глазной мази перед сном и искусственных слез при пробуждении. При отсутствии улучшения пробуют непрерывное ношение мягких лечебных контактных линз.
Хирургическое лечение показано при резистентности к консервативной терапии. ФТК (фототерапевтическая кератэктомия) в настоящее время является рекомендуемым хирургическим лечением первой линии, позволяющим удалить поверхностные помутнения роговицы, сгладить поверхность роговицы и улучшить адгезию эпителия. Однако после операции часто возникают рецидивы дистрофии.
В тяжелых случаях может потребоваться передняя послойная кератопластика или сквозная кератопластика, но дистрофия рецидивирует и на трансплантате, поэтому желательно максимально откладывать операцию.
В последние годы на уровне клинических случаев сообщается об эффекте стимуляции восстановления эпителия роговицы с помощью глазных капель с аутологичными факторами роста, полученными из плазмы (is-ePRGF) 1).
На данный момент радикальное лечение не установлено. Однако на стадии исследований генная терапия, нацеленная на мутантный ген кератина, такая как малые интерферирующие РНК (siRNA) и CRISPR/Cas9, показала многообещающие результаты in vitro и на животных. Для клинического применения необходимы дальнейшие исследования, но они рассматриваются как будущие варианты лечения.
Суть патологии MECD заключается в слабости эпителия, вызванной структурной аномалией специфических для эпителия роговицы кератинов (K3/K12).
K3 и K12 образуют промежуточные филаменты в виде гетерополимеров и поддерживают структурный каркас эпителия роговицы. Мутации в генах KRT3 или KRT12 приводят к продукции аномального кератина, что нарушает образование филаментов. Нарушение сборки промежуточных филаментов приводит к механической слабости эпителиальных клеток и образованию внутриклеточных кист.
Гистопатологически толщина эпителия роговицы становится неравномерной, и микрокисты распределяются на различных уровнях эпителия. В кистах накапливаются дегенерированные эпителиальные клетки и клеточный детрит, и они дают положительное окрашивание на периферические передние синехии радужки (отложение мукополисахаридов). При электронной микроскопии в эпителиальных клетках наблюдается электронно-плотное фибриллярно-гранулярное вещество, называемое «peculiar substance».
Базальная мембрана эпителия грубо и неравномерно утолщена и многослойна. Слой Боумена и строма роговицы обычно не поражаются. Однако недавние данные конфокальной микроскопии in vivo (IVCM) позволяют предположить, что изменения слоя Боумена и активация кератоцитов стромы могут указывать на то, что хроническое воспаление эпителия распространяется и на более глубокие слои 1).
Когда эпителиальные клетки, содержащие кисты, достигают самого поверхностного слоя глаза, возникают повреждения эпителия, вызывающие рецидивирующие эрозии роговицы. Спонтанный разрыв кист приводит к образованию мелких эпителиальных дефектов на поверхности роговицы.
Во всем мире продолжается идентификация новых генетических мутаций MECD. В испанской семье был зарегистрирован новый патогенный вариант гена KRT3, c.1527G>T (p.Glu509Asp), что еще больше расширило генетическое разнообразие заболевания 1). Идентификация мутаций является основой не только для точной диагностики, но и для будущих стратегий генной терапии.
Картирование толщины эпителия с помощью оптической когерентной томографии переднего сегмента (AS-OCT) привлекает внимание как новый инструмент для количественной оценки изменений эпителия при MECD 1). Паттерн утолщения эпителия в области глазной щели может быть полезен для мониторинга прогрессирования заболевания и оценки эффективности лечения.
Аллель-специфичная siRNA, подавляющая экспрессию мутантного K12, показала многообещающие результаты на линиях клеток MECD человека1). Подавление экспрессии мутантного K12 in vivo с помощью CRISPR/Cas9 также было экспериментально успешным1). Однако клиническое применение этих методов лечения требует дальнейшей проверки эффективности и безопасности.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
