Желатинозная каплевидная дистрофия роговицы (gelatinous drop-like corneal dystrophy: GDLD) — это наследственное заболевание роговицы, характеризующееся отложением амилоида под эпителием роговицы, приводящее к двустороннему значительному снижению зрения.
Это заболевание впервые было описано в 1914 году Накаидзуми, а в 1932 году Киёсава назвал его «желатинозной каплевидной дегенерацией роговицы», и с тех пор оно известно под этим названием. В классификации IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) оно классифицируется как эпителиальная дистрофия с аббревиатурой GDLD.
Ген-виновник, TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2), был идентифицирован в 1999 году Цудзикавой и соавт. Это одноэкзонный ген, расположенный на хромосоме 1p324).
В 2019 году заболевание было признано специфическим редким заболеванием «Желатинозная каплевидная дистрофия роговицы» и стало подлежать финансовой поддержке медицинских расходов 2). В рамках исследовательского проекта Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения по рефрактерным заболеваниям были разработаны диагностические критерии и классификация тяжести 2).
GDLD регистрируется по всему миру, но чаще встречается в Японии. В Европе и Северной Америке случаев почти нет. В гене TACSTD2 зарегистрировано более 20 мутаций, что указывает на генетическую гетерогенность. В Японии мутация Q118X, расположенная на 1p32, часто встречается как мутация-основатель и составляет более 80% патогенных хромосом у японских пациентов.
Часто возникает до 20 лет. Следующие симптомы появляются с детства.
С возрастом количество и размер амилоидных отложений увеличиваются. Они становятся серовато-белыми или желтыми отложениями и в конечном итоге покрывают большую часть роговицы, особенно в области глазной щели 2). Происходит врастание сосудов с периферии, значительное снижение остроты зрения и боль в глазу, а также добавляются косметические проблемы, что значительно снижает качество жизни пациента.
Помутнение роговицы классифицируется на четыре типа в зависимости от морфологии. Их можно различить при осмотре переднего отрезка с помощью щелевой лампы 2,3).
Тутовый
typical mulberry type: Наиболее типичный тип.
Центральная часть роговицы: Серовато-белые возвышающиеся очаги скапливаются, напоминая тутовую ягоду.
Субэпителиальный амилоид: Молочно-белые полупрозрачные студенистые возвышения увеличиваются от центра к периферии.
Лентовидная кератопатия
band-keratopathy type: Может наблюдаться на ранних стадиях.
Межпальпебральная щель: Поверхностное помутнение. Напоминает лентовидную кератопатию.
Поражение конъюнктивы: Поражения могут также наблюдаться на конъюнктиве.
Кумкватовый
kumquat-like type: Часто встречается в запущенных случаях.
Диффузные желто-белые отложения: Вся роговица становится желтой, напоминая кумкват.
Врастание сосудов: Может сопровождаться поверхностной неоваскуляризацией.
Стромальный помутнение тип
Стромальный помутнение тип : более продвинутая стадия.
Распространение на строму : поражение достигает стромы роговицы.
Врастание сосудов : молочно-белые до желтых желатинозные возвышения сопровождаются врастанием сосудов.
Ide и соавт. сообщили о подробном клиническом спектре 34 японских случаев и показали, что даже при одной и той же мутации гена TACSTD2 (гомозигота Q118X) сосуществуют четыре фенотипа3).
Кроме того, имеются следующие характерные признаки:
GDLD вызывается мутациями потери функции гена TACSTD24).
Из-за аномалии гена TACSTD2 теряется нормальная внутриклеточная локализация клаудина-1 и клаудина-7, структурных белков плотных контактов в эпителии роговицы, и снижается барьерная функция эпителия5). В результате такие белки, как лактоферрин из слезной жидкости, проникают в роговицу, образуют амилоидные фибриллы и откладываются под эпителием. Накацука и соавт. с помощью молекулярно-биологического анализа японских семей показали, что TACSTD2 необходим для нормальной локализации клаудинов, и четко установили, что патология GDLD обусловлена дисфункцией плотных контактов5).
Диагностические критерии GDLD были разработаны исследовательской группой проекта политики в области рефрактерных заболеваний Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения «Создание и распространение клинических рекомендаций по редким заболеваниям переднего сегмента глаза»2). Если по этим критериям установлен диагноз «Definite», заболевание признается редким (орфанным) и подлежит специальному учету.
A. Симптомы (любой из следующих)
B. Результаты обследования
C. Дифференциальный диагноз : исключить вторичный (приобретенный) амилоидоз роговицы и климатическую капельную кератопатию.
D. Внеглазные осложнения : отсутствуют.
E. Генетическое исследование : выявляется аномалия в гене TACSTD2.
Условия для категории Определенный выполняются при наличии одного из следующих пунктов 2):
B1 (отложения в виде тутовой ягоды) является очень характерным признаком; в типичных случаях диагностика не вызывает затруднений. В нетипичных случаях диагноз ставится на основании комбинации критериев A–C и генетического исследования (E) 2).
Степень тяжести классифицируется по степеням I–IV на основе наилучшей корригированной остроты зрения лучшего глаза 2).
| Степень тяжести | Критерий | Финансовая помощь |
|---|---|---|
| I степень | Поражение только одного глаза, другой глаз здоров | × |
| II степень | Поражение обоих глаз, корригированная острота зрения лучшего глаза 0,3 и выше | × |
| III степень | Поражение обоих глаз, корригированная острота зрения лучшего глаза от 0,1 до 0,3 | ○ |
| IV степень | Поражение обоих глаз, корригированная острота зрения лучшего глаза менее 0,1 | ○ |
При диагнозе Definite заболевание признается редким (из списка designated intractable diseases), и при III степени тяжести и выше можно получить финансовую помощь на медицинские расходы 2). Если из-за вторичной глаукомы и т.п. на лучшем глазу имеется сужение поля зрения (центральное остаточное поле зрения 20 градусов и менее по Goldmann I/4), степень тяжести повышается на одну ступень.
Генетическое тестирование TACSTD2 покрывается страховкой с 2020 года как «Генетическое тестирование дистрофий роговицы (D006-20)». Однако учреждение должно получить сертификацию после создания системы для проведения теста внутри учреждения. Поскольку TACSTD2 является одноэкзонным геном, его легко исследовать, и более 80% японских пациентов имеют мутацию-основатель Q118X, этот тест особенно полезен для диагностики атипичных случаев 2).
Лечение GDLD выбирается в зависимости от степени помутнения и степени нарушения зрения. Из-за наследственного характера заболевания частота рецидивов чрезвычайно высока при любом методе лечения, что является самой большой проблемой 2). Случаи слепоты из-за осложнений множественных пересадок роговицы или вторичной глаукомы нередки.
Непрерывное ношение терапевтических МКЛ рассматривается как консервативное и вспомогательное лечение 6). Maeno и соавт. в 2020 году в проспективном наблюдательном исследовании пациентов с GDLD показали, что ношение терапевтических МКЛ значительно подавляет рецидив серовато-белых до желтых желатинозных возвышений 7). Также рекомендуется для профилактики послеоперационных рецидивов.
ПТК
Эксимерлазерная терапевтическая поверхностная кератэктомия : терапия первой линии при поверхностных помутнениях.
Показания : Легкие и умеренные поверхностные желатинозные возвышения. В комбинации с ручным выскабливанием. Долгосрочные результаты 8,9).
Трансплантация роговицы
Лимбальная трансплантация
Трансплантация лимбальных стволовых клеток, кератопластика эпителия роговицы : в комбинации с трансплантацией роговицы.
Цель : Покрыть поверхность глаза эпителием роговицы трансплантата и предотвратить повторное врастание эпителия хозяина 10,11).
Из Японии имеется несколько сообщений о долгосрочных результатах ПТК. Ōura и соавт. представили долгосрочные результаты ПТК у пациентов с GDLD, показав полезность в увеличении интервала до рецидива 8). Hieda и соавт. в многоцентровом японском исследовании детально проанализировали время рецидива и клинические исходы после ПТК 9).
Комбинация с трансплантацией лимбальных стволовых клеток (LSCT) является подходом японского происхождения, признанным во всем мире. Shimazaki и соавт. в 2002 году сообщили об эффективности комбинированной трансплантации роговицы с LSCT при GDLD, показав, что она может увеличить интервал до рецидива за счет предотвращения повторного врастания эпителиальных клеток хозяина 10). Позднее Movahedan и соавт. также сообщили о подобном подходе 11).
Для покрытия поверхности глаза эпителием роговицы, полученным от трансплантата, удаляют эпителий роговицы хозяина, а затем проводят лимбальную трансплантацию. После операции продолжают непрерывное ношение лечебных контактных линз, чтобы отсрочить рецидив.
В последние годы также рассматривается применение искусственной роговицы (Boston type I Kpro). Поскольку она не проходит через эпителий роговицы хозяина, теоретически можно избежать повторного отложения амилоида, но существует риск послеоперационных осложнений, таких как инфекции и ретропротезная мембрана.
При GDLD частота рецидивов после пересадки роговицы чрезвычайно высока. Сообщается, что около 97% случаев рецидивируют в течение 4 лет после сквозной кератопластики (PKP). Основной причиной является замещение эпителия трансплантата эпителиальными клетками реципиента. В качестве мер, разработанных в Японии, используются комбинация трансплантации лимбальных стволовых клеток роговицы 10) и непрерывное ношение лечебных контактных линз 7) для отсрочки рецидива. При долгосрочном ведении целью является сохранение зрительной функции и увеличение интервалов между операциями, исходя из того, что рецидив неизбежен.
Ген TACSTD2, вызывающий GDLD, является одноэкзонным геном, расположенным на хромосоме 1p32. В 1999 году Цудзикава и соавторы идентифицировали его как причинный ген с помощью анализа сцепления в японских семьях 4). Белок TACSTD2 играет незаменимую роль в поддержании барьерной функции эпителия роговицы.
Когда в гене TACSTD2 происходит мутация с потерей функции, нарушается нормальная внутриклеточная локализация белков плотных контактов клаудина 1 и клаудина 7. Накацука и соавторы показали на культивируемых эпителиальных клетках роговицы и анализе японских семей, что потеря функции TACSTD2 приводит к потере локализации клаудинов на апиколатеральном стыке и снижению барьерной функции эпителия 5). Кроме того, в 2011 году они сообщили о новых мутациях TACSTD2 в трех семьях и их аномальной внутриклеточной локализации 12).
Из-за снижения барьерной функции эпителия такие белки, как лактоферрин из слезной жидкости, проникают в роговицу. Проникший лактоферрин образует амилоидные фибриллы, которые откладываются под эпителием роговицы. Амилоидные отложения содержат лактоферрин, но это заболевание не является аномалией гена лактоферрина.
Гистологически субэпителиальное молочно-белое помутнение окрашивается в оранжево-красный цвет при окрашивании конго красным и демонстрирует яблочно-зеленое двойное лучепреломление под поляризационным микроскопом. При электронной микроскопии наблюдается, что плотные контакты эпителия заменены электронно-прозрачными пространствами. Отложения также проникают в роговичные пластинки, вызывая дегенерацию коллагеновых волокон и протеогликанов.
Сообщается о более чем 20 мутациях гена TACSTD2 12). В Японии мутация Q118X (нонсенс-мутация, функциональный ноль) является мутацией-основателем, составляющей более 80% патогенных хромосом 2). Заболевание типично развивается у гомозигот, но может также возникать у компаунд-гетерозигот при браках между разными семьями. Интересно, что даже у одних и тех же гомозигот Q118X наблюдаются смешанные четыре клинические формы (тутоподобная, лентовидная, кумкватоподобная и стромальное помутнение) 3).
Амилоидоз роговицы классифицируется как первичный или вторичный, системный или локальный. GDLD вместе с решетчатой дистрофией роговицы относится к первичному локальному амилоидозу. Вторичная локальная амилоидная дегенерация возникает в связи с трихиазом, кератоконусом, травмой, длительным ношением контактных линз и т.д. и является предметом дифференциальной диагностики.
GDLD является редким заболеванием, и существовала проблема нехватки врачей с клиническим опытом в отдельных учреждениях, а также отсутствия стандартных методов диагностики и лечения. Критерии диагностики и классификация степени тяжести были разработаны исследовательской группой по эпидемиологии редких рефрактерных заболеваний роговицы Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения и исследовательской группой по созданию и распространению клинических рекомендаций по редким заболеваниям переднего сегмента 2). В 2019 году GDLD была признана редким заболеванием «Желатинозная каплевидная дистрофия роговицы», и в настоящее время разрабатываются клинические рекомендации, соответствующие Minds (Medical Information Network Distribution Service) 2).
В долгосрочной перспективе рецидивы и многократное лечение становятся проблемой. Комбинация терапевтических контактных линз и лимбальной трансплантации может отсрочить рецидив и увеличить интервал между операциями, что может улучшить пожизненный прогноз 6, 7, 10).
Maeno и соавт. сообщили о клинически атипичном случае с рецидивирующим отложением амилоида только в одном глазу, демонстрируя фенотипическое разнообразие GDLD 13). Генетическое тестирование гена TACSTD2 играет решающую роль в диагностике таких атипичных случаев 2).
В фундаментальных исследованиях ожидается детальное выяснение динамики молекул плотных контактов ниже TACSTD2 и разработка методов лечения, направленных на стабилизацию клаудина. В клинической практике рассматривается расширение показаний для регенеративных подходов, таких как искусственная роговица, трансплантация листов роговичного эпителия и роговичный эпителий, полученный из iPS-клеток.
