桑の実様
typical mulberry type：最も典型的な病型。
角膜中央部：灰白色の隆起性病変が集簇し桑の実の外観に類似する。
上皮下アミロイド：乳白色で半透明の膠様の隆起物が中央部から周辺へと増加する。
膠様滴状角膜ジストロフィ（GDLD）
1. 膠様滴状角膜ジストロフィ（GDLD）とは
Section titled “1. 膠様滴状角膜ジストロフィ（GDLD）とは”膠様滴状角膜ジストロフィ（gelatinous drop-like corneal dystrophy：GDLD）は、角膜上皮下にアミロイドが沈着し、両眼性に著明な視力低下を来す遺伝性の角膜疾患である。
本疾患は1914年に中泉によって初めて報告され、1932年に清沢が「膠様滴状角膜変性症」と命名して以来、この名で呼ばれている。IC3D（International Committee for Classification of Corneal Dystrophies）分類では上皮ジストロフィに分類され、略号はGDLDである。
原因遺伝子は1999年に辻川らによって同定されたTACSTD2（tumor-associated calcium signal transducer 2）遺伝子であり、染色体1p32に位置するシングルエクソン遺伝子である4)。
- 遺伝形式：常染色体劣性（潜性）遺伝
- 原因遺伝子：TACSTD2遺伝子（染色体1p32）4)
- 有病率：世界的には稀であるが、日本で比較的多い疾患として報告されている1)。近親婚の減少により発症頻度は低下していると考えられる2)
- 地域差：日本で比較的多く見られ、欧米ではほとんど報告されない
- Q118X変異：本邦患者における創始者変異であり、病因染色体の80%以上を占める2)
- 発症年齢：10歳代までに発症することが多い
2019年に指定難病「膠様滴状角膜ジストロフィー」に認定され、医療費助成の対象となった2)。厚生労働省難治性疾患政策研究事業により、診断基準および重症度分類が作成されている2)。
Q
GDLDは日本以外でも発症しますか？
A
GDLDは世界各地で報告されているが、日本に比較的多く見られる疾患である。欧米ではほとんど発症例がない。TACSTD2遺伝子には20以上の変異が報告されており、遺伝的異質性が認められる。日本では1p32に存在するQ118X変異が創始者変異として高頻度にみられ、本邦患者の病因染色体の80%以上を占めるとされる。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”10歳代までに発症することが多い。幼少期より以下の症状を訴える。
- 羞明：初期から顕著な症状である
- 異物感：角膜表面の膠様隆起物による
- 流涙：刺激症状に伴う
- 視力低下：アミロイド沈着の進行に伴い徐々に悪化する。成人期以降は著明となる
加齢とともにアミロイドの沈着数や大きさが増す。灰白色から黄色の沈着となり、最終的には瞼裂部を中心に角膜の大部分を覆う2)。周辺部からの血管侵入、著明な視力低下および眼痛を来し、整容的な問題も加わり患者のQOLを大きく低下させる。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”角膜混濁の形態により4病型に分類される。これらは細隙灯顕微鏡を用いた前眼部観察で判別できる2,3)。
帯状角膜変性型
金柑様
kumquat-like type：進行例に多い。
びまん性黄白色沈着：角膜全体が黄色に変化し金柑様を呈する。
血管侵入：表層新生血管を伴うことがある。
実質混濁型
stromal opacity type：より進行した段階。
実質への波及：病変が角膜実質に及ぶ。
血管侵入：乳白色〜黄色の膠状隆起物に血管侵入を伴う。
Ideらは本邦34例の詳細な臨床スペクトラムを報告し、同一のTACSTD2遺伝子変異（Q118Xホモ接合体）でも4つの表現型が混在することを示した3)。
そのほか以下の特徴的所見がある。
- フルオレセイン遅延染色（delayed staining）：角膜上皮障害がないにもかかわらず、タイトジャンクション形成不全による透過性亢進により、フルオレセイン点眼後数分で蛍光が観察される2)
- 上皮菲薄化：膠様隆起物のある部位では角膜上皮が菲薄化している
- 血管侵入：角膜周辺部に表層の血管侵入を認める
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”GDLDはTACSTD2遺伝子の機能喪失型変異により発症する4)。
発症のしくみ
Section titled “発症のしくみ”TACSTD2遺伝子の異常により、角膜上皮においてタイトジャンクション（密着結合）の構成タンパクであるClaudin 1およびClaudin 7の正常な細胞内局在が失われ、上皮のバリア機能が低下する5)。その結果、涙液中のラクトフェリンなどの蛋白質が角膜内に侵入し、アミロイド線維を形成して上皮下に沈着する。中塚らは本邦家系の解析からTACSTD2が正常なクローディン局在に必須であることを分子生物学的に示し、GDLDの病態がタイトジャンクション機能異常に起因することを明確にした5)。
- 家族歴：常染色体劣性遺伝のため、両親が保因者である場合に発症のリスクがある
- 日本人血統：Q118Xナンセンス変異が本邦の創始者変異として病因染色体の80%以上を占める2)
- 血族結婚：通常、発端者の両親が血族結婚であることが多い。ただし異なる家系同士の結婚による複合ヘテロ接合体でも発症する
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”
Yang Jing, Chun Liu, Liya Wang A novel TACSTD2 mutation identified in two Chinese brothers with gelatinous drop-like corneal dystrophy 2009 Aug 14 Mol Vis. 2009 Aug 14; 15:1580-1588 Figure 5. PMCID: PMC2728569. License: CC BY.
発端者の左眼角膜のフーリエドメインOCT所見では角膜上皮内および実質浅層にアミロイド沈着が認められ、矢印は膠様滴状病変の位置を示している。本文「4. 診断と検査方法」の項で扱うアミロイド沈着に対応する。
診断基準（厚労省研究班）
Section titled “診断基準（厚労省研究班）”厚生労働省難治性疾患政策研究事業「前眼部難病の診療ガイドライン作成および普及・啓発の研究」班により、GDLDの診断基準が策定されている2)。本診断基準でDefiniteと判定されると指定難病の対象となる。
A. 症状（いずれかを認める）
- 視力低下
- 羞明
- 異物感
- 流涙
B. 検査所見
- 両眼の角膜中央部から瞼裂に灰白色隆起性の角膜上皮直下のアミロイド沈着物の集簇（桑の実状）を認める
- 角膜上皮障害がないにもかかわらず、フルオレセイン染色後数分で蛍光が観察される delayed staining を認める
- 角膜周辺部に表層の血管侵入を認める
C. 鑑別診断：二次性（続発性）角膜アミロイドーシスおよびclimatic droplet keratopathyを除外する
D. 眼外合併症：なし
E. 遺伝学的検査：TACSTD2遺伝子に異常を認める
診断のカテゴリー
Section titled “診断のカテゴリー”Definiteの条件は以下のいずれかを満たす場合である2)。
- Dを満たし、Aのいずれかを認め、Bの1を認め、Cの鑑別すべき疾患を除外できる症例
- Dを満たし、Aのいずれかを認め、Bの2またはBの3を認め、Eを認め、Cの鑑別すべき疾患を除外できる症例
B1（桑の実状の沈着）は非常に特徴的な所見であり、典型例では診断に苦慮しない。非典型例ではA〜Cと遺伝子検査（E）を組み合わせて診断する2)。
重症度分類（指定難病告示対応）
Section titled “重症度分類（指定難病告示対応）”重症度は良好な方の眼の矯正視力に基づき、I〜IV度に分類される2)。
| 重症度 | 基準 | 医療費助成 |
|---|---|---|
| I度 | 片眼のみ罹患、僚眼は健常 | × |
| II度 | 両眼罹患、良い方の矯正視力0.3以上 | × |
| III度 | 両眼罹患、良い方の矯正視力0.1以上0.3未満 | ○ |
| IV度 | 両眼罹患、良い方の矯正視力0.1未満 | ○ |
Definiteと診断されると指定難病の対象となり、重症度III度以上で医療費助成を受けることができる2)。続発性緑内障等で良い方の眼に視野狭窄（Goldmann I/4視標で中心残存視野20度以内）を伴う場合、1段階上の重症度に移行する。
- 細隙灯顕微鏡検査：角膜中央から瞼裂部にかけての灰白色隆起性病変を観察し、4病型（桑の実様・帯状・金柑様・実質混濁型）を判別する
- フルオレセイン透過試験（delayed staining）：タイトジャンクション機能不全により色素が角膜組織内へ速やかに透過する2)
- 前眼部光干渉断層計（AS-OCT）：上皮下層および角膜実質全体にわたるアミロイド沈着の深さや範囲を非侵襲的に評価できる
- TACSTD2遺伝子検査：令和2年（2020年）度から角膜ジストロフィー遺伝子検査（D006-20）として保険収載された2)。TACSTD2はシングルエクソン遺伝子であり検索が容易である。非典型例の診断に特に有用である
- 組織検査（角膜切片）：コンゴレッド染色で橙赤色に染色され、偏光顕微鏡下でアップルグリーン（リンゴ緑色）の複屈折を示すことでアミロイドを確定する
- 続発性角膜アミロイドーシス：睫毛乱生、眼瞼内反、円錐角膜突出部、ハードコンタクトレンズ装用などの慢性刺激によりアミロイドが沈着する。遺伝歴がないこと、慢性眼表面炎症の背景があることが鑑別点となる。膠様隆起や格子状所見を呈することがあり、確定には組織検査が必要である
- Climatic droplet keratopathy：40歳以上の男性に多い。砂漠や極寒地域にみられ、紫外線や乾燥が原因。黄色から灰白色の隆起状角膜病変を呈する
- 帯状角膜変性：カルシウム塩が上皮下に沈着する。3時・9時方向の周辺部から始まり中央へ進展する
- 格子状角膜ジストロフィI型：TGFBI遺伝子R124C変異による常染色体優性遺伝。角膜実質に分岐した線維状混濁を呈する
- 斑状角膜ジストロフィ：CHST6遺伝子異常、常染色体劣性遺伝。びまん性スリガラス様混濁
Q
遺伝子検査は保険で受けられますか？
A
TACSTD2遺伝子検査は2020年から「角膜ジストロフィー遺伝子検査（D006-20）」として保険収載されている。ただし、施設内で検査を遂行できる体制を整えたうえで施設認定を得る必要がある。TACSTD2はシングルエクソン遺伝子であり検索が容易なこと、本邦患者の80%以上がQ118X創始者変異を持つことから、非典型例の診断に特に有用である2)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”GDLDの治療は混濁の範囲と視力障害の程度に応じて選択される。遺伝性疾患であるため、いずれの治療法でも再発率が極めて高い点が最大の課題である2)。複数回の角膜移植に伴う合併症や続発性緑内障により失明に至る症例も少なくない。
- 人工涙液：表面の刺激症状を緩和する対症療法として用いる
- 治療用ソフトコンタクトレンズ（SCL）の連続装用：膠様隆起病変の再発を抑制し、手術間隔の延長を得ることができる
治療用SCL連続装用は保存的・補助的治療として検討される6)。Maenoらは2020年にGDLD患者群における前向き観察研究で、治療用SCL装用が灰白色～黄色の膠様隆起病変の再発を有意に抑制することを示した7)。術後の再発予防としても推奨される。
PTK
エキシマレーザー治療的角膜表層切除術：浅層混濁の第一選択。
適応：初期〜中等度の表層膠様隆起物。用手的搔爬と組み合わせる。長期成績8,9)。
角膜移植
角膜輪部移植
輪部幹細胞移植・角膜上皮形成術：角膜移植に併用する。
目的：移植片由来の角膜上皮で眼表面を被覆し、宿主上皮の再侵入を防ぐ10,11)。
PTKの長期成績は本邦から複数報告されている。大浦らはGDLD症例に対するPTKの長期成績を示し、再発までの期間延長に有用性を報告した8)。Hiedaらは本邦多施設研究でPTK後の再発時期と臨床アウトカムを詳細に解析している9)。
角膜輪部幹細胞移植（LSCT）の併用は日本発のアプローチとして世界的に評価されている。島崎らは2002年にGDLDに対するLSCT併用角膜移植の有効性を報告し、宿主上皮細胞の再侵入を抑制することで再発までの期間を延長できることを示した10)。その後Movahedanらも同様のアプローチを報告している11)。
眼表面を移植片由来の角膜上皮で被覆させるためには、ホスト角膜上皮を除去してから輪部移植を行う。術後は治療用SCLの連続装用を継続し、さらに再発を遅延させる。
近年は人工角膜（ボストンI型Kpro）の適応も検討されている。宿主の角膜上皮を介さないため理論的にアミロイド再沈着を回避できるが、感染症・人工角膜後膜などの術後合併症のリスクがある。
Q
角膜移植をしても再発しますか？
A
GDLDでは角膜移植後の再発率が極めて高い。全層角膜移植（PKP）後4年以内に約97%が再発すると報告されている。レシピエントの上皮細胞が移植片上皮に置き換わることが主原因であり、日本発の対策として角膜輪部幹細胞移植の併用10)と治療用SCLの連続装用7)で再発の遅延が図られている。長期管理では、再発を前提に視機能維持と手術間隔の延長を目標とする。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”TACSTD2遺伝子とタイトジャンクション
Section titled “TACSTD2遺伝子とタイトジャンクション”GDLDの原因遺伝子であるTACSTD2は染色体1p32に位置するシングルエクソン遺伝子である。1999年に辻川らが本邦家系の連鎖解析により原因遺伝子として同定した4)。TACSTD2タンパクは角膜上皮のバリア機能維持に不可欠な役割を果たす。
TACSTD2遺伝子に機能喪失型変異が生じると、タイトジャンクションの構成タンパクであるClaudin 1およびClaudin 7の正常な細胞内局在が障害される。中塚らは培養角膜上皮細胞および本邦家系の解析から、TACSTD2の機能喪失によりClaudinのapicolateral junctionへの局在が失われ、上皮のバリア機能が低下することを示した5)。さらに2011年には3家系の新規TACSTD2変異とその異常な細胞内局在を報告している12)。
アミロイド沈着の機序
Section titled “アミロイド沈着の機序”上皮バリア機能の低下により、涙液中のラクトフェリンなどの蛋白質が角膜内に侵入する。侵入したラクトフェリンはアミロイド線維を形成し、角膜上皮下に沈着する。アミロイド沈着物にはラクトフェリンが含まれるが、本疾患はラクトフェリン遺伝子の異常ではない。
組織学的には上皮下の乳白色混濁はコンゴレッド染色で橙赤色を呈し、偏光顕微鏡下ではアップルグリーン（リンゴ緑色）の複屈折を示す。電子顕微鏡では上皮のタイトジャンクションが電子透亮性の空間に置き換わっているのが観察される。沈着物は角膜層板内にも侵入し、コラーゲン線維やプロテオグリカンの変性を来す。
遺伝学的特徴
Section titled “遺伝学的特徴”TACSTD2遺伝子には20以上の変異が報告されている12)。本邦ではQ118X変異（ナンセンス変異、functional null）が創始者変異として病因染色体の80%以上を占める2)。ホモ接合体で発症するのが典型的であるが、異なる家系同士の結婚による複合ヘテロ接合体でも発症する。興味深いことに、同一のQ118Xホモ接合体であっても桑の実様・帯状・金柑様・実質混濁型の4病型が混在して観察される3)。
角膜アミロイドーシスにおける位置づけ
Section titled “角膜アミロイドーシスにおける位置づけ”角膜アミロイドーシスは原発性か続発性か、全身性か局所性かにより分類される。GDLDは格子状角膜ジストロフィとともに原発性局所性のアミロイドーシスに位置づけられる。続発性局所性のアミロイド変性は睫毛乱生、円錐角膜、外傷、長期コンタクトレンズ装用などに伴って生じるもので、鑑別診断の対象となる。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”診療体制の整備と指定難病認定
Section titled “診療体制の整備と指定難病認定”GDLDは希少疾患であり、個々の施設では臨床経験を持つ医師が少なく、標準的な診断法や治療法が確立されていないという課題があった。厚生労働省難治性疾患政策研究事業「希少難治性角膜疾患の疫学調査研究班」および「前眼部難病の診療ガイドライン作成および普及・啓発の研究」班により、診断基準および重症度分類が策定された2)。2019年に指定難病「膠様滴状角膜ジストロフィー」に認定され、現在はMinds（Medical Information Network Distribution Service）準拠の診療ガイドラインが作成中である2)。
長期経過観察の知見
Section titled “長期経過観察の知見”長期的には再発と複数回治療が問題となる。治療用SCLと輪部移植併用により再発を遅らせ、手術間隔を延長することが生涯予後の改善につながりうる6, 7, 10)。
非典型例・片眼再発例の報告
Section titled “非典型例・片眼再発例の報告”Maenoらは片眼のみに再発性アミロイド沈着を示す臨床的非典型例を報告し、GDLDの表現型の多様性を示した13)。こうした非典型例の診断にはTACSTD2遺伝子検査が決定的な役割を果たす2)。
基礎研究としては、TACSTD2下流のタイトジャンクション分子動態の詳細な解明や、Claudinの安定化を標的とする治療法の開発が期待される。臨床面では、人工角膜・角膜上皮シート移植・iPS細胞由来角膜上皮など再生医療的アプローチの適応拡大が検討されている。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tsujikawa M. Gelatinous drop-like corneal dystrophy. Cornea. 2012;31 Suppl 1:S37-S40. PMID: 23038033. doi:10.1097/ICO.0b013e31826a066a.
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- Ide T, Nishida K, Maeda N, Tsujikawa M, Yamamoto S, Watanabe H, et al. A spectrum of clinical manifestations of gelatinous drop-like corneal dystrophy in japan. American journal of ophthalmology. 2004;137(6):1081-4. doi:10.1016/j.ajo.2004.01.048. PMID:15183793.
- Tsujikawa M, Kurahashi H, Tanaka T, Nishida K, Shimomura Y, Tano Y, et al. Identification of the gene responsible for gelatinous drop-like corneal dystrophy. Nature genetics. 1999;21(4):420-3. doi:10.1038/7759. PMID:10192395.
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