حثل القرنية من نوع ميسمان (MECD) هو حثل قرنية وراثي سائد يتميز بتكوين أكياس دقيقة لا حصر لها داخل ظهارة القرنية. وصف طبيب العيون الألماني ألويس ميسمان بالتعاون مع ف. ويلكه السمات النسيجية المرضية لأول مرة في عام 1938. ويُعرف أيضًا باسم الحثل الظهاري الوراثي الشبابي.
الجينات المسببة هي KRT3 (12q13.13) وKRT12 (17q11-q12)، والتي ترمز للكيراتين الخاص بظهارة القرنية. يُصنف النوع الناتج عن طفرة KRT3 كنوع 1 (MECD1)، والنوع الناتج عن طفرة KRT12 كنوع 2 (MECD2). تم تحديد 6 طفرات في KRT3 و25 طفرة في KRT12 حتى الآن 1).
في تصنيف IC3D، يُصنف ضمن حثل القرنية الظهاري، ونمط الوراثة هو وراثة سائدة (AD). قد يُظهر نفاذية غير كاملة.
معظم المرضى لا تظهر عليهم أعراض أو تظهر أعراض خفيفة فقط، وعادة ما يكون التأثير على الرؤية طفيفًا. ومع ذلك، قد يعاني بعض المرضى من تآكل قرنية متكرر أو تندب تحت الظهارة مما يؤدي إلى انخفاض الرؤية. يميل المرضى الأكبر سنًا إلى تطور الأعراض بسهولة أكبر.
تظهر الأكياس داخل الظهارة من عمر 1-2 سنة، لكن معظم المرضى لا تظهر عليهم أعراض حتى أواخر المراهقة أو البلوغ. تشمل الأعراض الذاتية الإحساس بجسم غريب، رهاب الضوء، الدموع، وعدم وضوح الرؤية المؤقت.
عندما تصل الخلايا الظهارية الحاملة للكيسات إلى السطح الأكثر سطحية للعين، يحدث تلف في الظهارة، مما يسبب أعراض تهيج. قد يظهر تآكل القرنية المتكرر، خاصة مع الألم عند الاستيقاظ.
باستخدام المصباح الشقي، تُلاحظ أكياس دقيقة بأحجام مختلفة داخل ظهارة القرنية كعكارة دقيقة. تظهر كعكارة بيضاء نقطية صغيرة، وتكون الآفة أكثر وضوحًا في وسط القرنية مقارنة بالمحيط. تكون الكثافة أعلى في منطقة الشق الجفني.
نتائج المصباح الشقي
الإضاءة المباشرة: تُلاحظ كعكارة نقطية رمادية دقيقة متعددة.
الإضاءة غير المباشرة: يظهر الضوء المنعكس من القزحية كمجموعة من العكارة الدقيقة.
الإضاءة الخلفية: تُلاحظ الأكياس الدقيقة داخل الظهارة كقطرات ندى شفافة ذات انكسار. وهي الطريقة الأكثر حساسية للمراقبة.
طريقة تشتت الصلبة: يمكن تقييم توزيع الفقاعات داخل ظهارة القرنية على نطاق واسع.
التصوير التشخيصي المتقدم
المجهر متحد البؤر في الجسم الحي (IVCM): تُلاحظ أكياس دقيقة دائرية منخفضة الانعكاس بقطر 12-32 ميكرومتر داخل الظهارة 1).
خريطة سمك الظهارة بالتصوير المقطعي للقطاع الأمامي (AS-OCT): تظهر سماكة ظهارية في منطقة الشق الجفني (52-68 ميكرومتر) ونمط ترقق في الأعلى والأسفل 1).
كما تُلاحظ تغيرات في طبقة بومان وتعرج الأعصاب تحت الظهارية 1).
يزداد عدد الأكياس الدقيقة مع النمو. يُظهر الفحص الخلوي تلطيخًا إيجابيًا للالتصاق القزحي الأمامي المحيطي، ويتم تأكيد ترسب عديدات السكاريد المخاطية. تبقى الظهارة المجاورة للكيسات شفافة.
يحدث MECD بسبب طفرات متغايرة في جينات KRT3 أو KRT12. ترمز هذه الجينات للكيراتين 3 (K3) والكيراتين 12 (K12) على التوالي. K3 وK12 هما وحدتان فرعيتان من الخيوط المتوسطة التي تُعبر بشكل خاص في ظهارة القرنية، وتتجمعان كبوليمر غير متجانس لتشكيل الإطار الهيكلي للظهارة.
نظرًا لأن الكيراتين المتحول يفتقر إلى القوة الطبيعية، يحدث ضعف في ظهارة القرنية. تتراكم تجمعات بروتين الكيراتين غير الطبيعي والحطام الخلوي داخل الأكياس، وعندما تتمزق الأكياس، تظهر أعراض تهيج العين.
تم تحديد طفرة جديدة في KRT3 c.1527G>T (p.Glu509Asp) في عائلة إسبانية 1). تقع هذه الطفرة في الموضع 509 المحفوظ بشدة في حلقة إنهاء الحلزون للكيراتين K3، وتؤثر على نفس موقع الحمض الأميني مثل الطفرة المعروفة (p.E509K) التي تم الإبلاغ عنها في عائلة أيرلندية 1).
في الاستشارة الوراثية، يجب شرح أن الوراثة هي صبغية جسدية سائدة، وبالتالي فإن هناك احتمالًا بنسبة 50% لانتقال الطفرة إلى أطفال الشخص المصاب. ومع ذلك، هناك تباين كبير في النمط الظاهري، وقد تختلف شدة الأعراض داخل نفس العائلة 1).
يمكن للفحص الجيني تأكيد التشخيص، وهو مفيد للتمييز بين أنواع حثل القرنية الأخرى وللاستشارة الوراثية. منذ أبريل 2020، أصبح الفحص الجيني لحثل القرنية مشمولًا بالتأمين الصحي في اليابان. كما أن تحديد الطفرة مهم لتطوير العلاج الجيني في المستقبل، لذلك يُنصح بالنظر فيه.
يعتمد تشخيص MECD بشكل أساسي على فحص المصباح الشقي. إذا لوحظت أكياس دقيقة داخل ظهارة القرنية في كلتا العينين، يُشتبه بشدة في هذا المرض. من المهم أخذ التاريخ العائلي.
طريقة الإضاءة الخلفية هي أكثر طرق المراقبة حساسية، حيث تظهر الأكياس الدقيقة كقطرات ماء شفافة ذات انكسار. تحت الإضاءة المباشرة، تظهر كعكارة رمادية نقطية، وتحت الإضاءة غير المباشرة، تظهر كمجموعة من العكارة الدقيقة.
IVCM (المجهر متحد البؤر في الجسم الحي) يمكنه تقييم الأكياس الدقيقة الدائرية منخفضة الانعكاس داخل الظهارة بشكل كمي. يتراوح قطر الأكياس الدقيقة بين 12-32 ميكرومتر، والكثافة بين 38-64 كيسًا/مم² 1). كما تُلاحظ مواد عالية الانعكاس (حطام خلوي) وتغيرات في طبقة بومان وخلايا سدى القرنية المنشطة 1).
خريطة سمك الظهارة AS-OCT مفيدة كطريقة تقييم كمية غير جراحية. يُلاحظ زيادة سمك الظهارة في منطقة شق الجفن، بينما تظهر أنماط ترقق في المناطق العلوية والسفلية 1).
للتشخيص النهائي، يُوصى بتحليل طفرات جينات KRT3/KRT12.
| مرض التفريق | نقطة التفريق |
|---|---|
| حثل الغشاء القاعدي الظهاري | ظهارة تشبه الخريطة والنقاط وبصمات الأصابع |
| حثل رايس-بكلرز | تغيرات طبقة بومان هي السائدة |
| حثل ليش الظهاري القرني | وراثة سائدة مرتبطة بـ X |
| الخراجات الدقيقة بعد الاستخدام المستمر للعدسات اللاصقة اللينة | تاريخ استخدام العدسات اللاصقة. قد يكون في عين واحدة |
يركز علاج حثل الغشاء القاعدي الظهاري (MECD) على العلاج العرضي. معظم المرضى يعانون من أعراض خفيفة ولا يحتاجون إلى علاج فعال.
العلاج التحفظي يشمل قطرات العين الواقية للقرنية والدموع الاصطناعية. في حالات التهيج الشديد، يمكن استخدام العدسات اللاصقة العلاجية. مرهم العين قبل النوم مفيد لحماية الظهارة ومنع تآكل القرنية المتكرر.
لتآكل القرنية المتكرر يتم العلاج بشكل تدريجي. أولاً، استمرار استخدام مرهم العين قبل النوم والدموع الاصطناعية عند الاستيقاظ. إذا لم يتحسن، جرب الاستخدام المستمر للعدسات اللاصقة اللينة العلاجية.
العلاج الجراحي مناسب للحالات المقاومة للعلاج التحفظي. يُوصى حاليًا باستئصال القرنية العلاجي بالليزر (PTK) كخيار جراحي أول، حيث يزيل عتامة القرنية السطحية، وينعم سطح القرنية، ويعزز التصاق الظهارة. ومع ذلك، فإن الحثل يتكرر بشكل كبير بعد الجراحة.
في الحالات الشديدة، قد تكون هناك حاجة لزرع القرنية السطحي أو الكامل، ولكن الحثل يتكرر أيضًا في الطعم، لذا يُفضل تأجيل الجراحة قدر الإمكان.
في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ عن تأثير تعزيز إصلاح ظهارة القرنية باستخدام قطرات عامل النمو المشتق من البلازما الذاتية (is-ePRGF) على مستوى تقارير الحالات1).
حتى الآن، لا يوجد علاج شافٍ مثبت. ومع ذلك، في مرحلة البحث، أظهرت تقنيات مثل الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (siRNA) الموجه ضد جين الكيراتين المتحور والعلاج الجيني باستخدام CRISPR/Cas9 نتائج واعدة في المختبر وفي التجارب الحيوانية. هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتطبيق السريري، لكنها تعتبر خيارات علاجية مستقبلية واعدة.
جوهر مرض MECD هو ضعف الظهارة الناتج عن خلل بنيوي في الكيراتين الخاص بظهارة القرنية (K3/K12).
يشكل K3 وK12 بوليمرات غير متجانسة لتكوين الخيوط المتوسطة، مما يحافظ على الإطار الهيكلي لظهارة القرنية. تؤدي الطفرات في جينات KRT3 أو KRT12 إلى إنتاج كيراتين غير طبيعي، مما يعيق تكوين الخيوط. يؤدي خلل تجميع الخيوط المتوسطة إلى ضعف ميكانيكي للخلايا الظهارية وتشكل الأكياس داخل الخلايا.
نسيجياً، يصبح سمك ظهارة القرنية غير منتظم، وتتوزع الأكياس الدقيقة على مستويات مختلفة داخل الظهارة. تتراكم داخل الأكياس خلايا ظهارية متحللة وحطام خلوي، وتظهر إيجابية لصبغة التصاق القزحية الأمامي المحيطي (تراكم عديدات السكاريد المخاطية). تحت المجهر الإلكتروني، تُلاحظ مادة ليفية حبيبية عالية الكثافة الإلكترونية تسمى “peculiar substance” داخل الخلايا الظهارية.
يصبح الغشاء القاعدي للظهارة سميكاً وغير منتظم ومتعدد الطبقات. بينما لا تتأثر طبقة بومان والسدى القرني عادةً. ومع ذلك، تشير نتائج الفحص المجهري المتحد البؤر القرني (IVCM) الحديثة إلى أن الالتهاب الظهاري المزمن قد يؤثر أيضاً على الطبقات العميقة، مثل تغيرات طبقة بومان وتنشيط خلايا السدى 1).
عندما تصل الخلايا الظهارية المحتوية على الأكياس إلى السطح الأكثر سطحية للعين، يحدث تلف ظهاري، مما يسبب تآكل القرنية المتكرر. يؤدي التمزق الطبيعي للأكياس إلى تكوين عيوب ظهارية دقيقة على سطح القرنية.
يتقدم تحديد الطفرات الجينية الجديدة لـ MECD في جميع أنحاء العالم. تم الإبلاغ عن متغير مرضي جديد في جين KRT3 (c.1527G>T، p.Glu509Asp) في عائلة إسبانية، مما يوسع التنوع الجيني للمرض 1). لا يساعد تحديد الطفرات في التشخيص الدقيق فحسب، بل يشكل أيضاً أساساً لاستراتيجيات العلاج الجيني المستقبلية.
تعتبر خرائط سمك الظهارة باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري للقطعة الأمامية (AS-OCT) أداة جديدة لتقييم التغيرات الظهارية في MECD بشكل كمي 1). قد يكون نمط سماكة الظهارة في منطقة الشق الجفني مفيداً في مراقبة تطور المرض وتقييم فعالية العلاج.
أظهرت الحمض النووي الريبوزي المتداخل الخاص بالأليل (siRNA) الذي يثبط تعبير K12 المتحور نتائج واعدة في خطوط الخلايا البشرية المصابة بمرض الضمور البقعي القرني الوراثي (MECD) 1). كما نجح تثبيط تعبير K12 المتحور في الجسم الحي باستخدام CRISPR/Cas9 تجريبيًا 1). ومع ذلك، فإن التطبيق السريري لهذه العلاجات يتطلب مزيدًا من التحقق من الفعالية والسلامة.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
