Distrofi kornea Meesmann (MECD) adalah distrofi kornea autosomal dominan yang ditandai dengan pembentukan mikrokista yang tak terhitung jumlahnya di dalam epitel kornea. Pada tahun 1938, dokter mata Jerman Alois Meesmann bersama F. Wilke pertama kali mendeskripsikan ciri histopatologisnya. Juga dikenal sebagai distrofi epitel herediter juvenil.
Gen penyebabnya adalah KRT3 (12q13.13) dan KRT12 (17q11-q12), yang mengkode keratin epitel kornea. Tipe yang disebabkan oleh mutasi KRT3 diklasifikasikan sebagai tipe 1 (MECD1), dan tipe yang disebabkan oleh mutasi KRT12 sebagai tipe 2 (MECD2). Hingga saat ini, telah diidentifikasi 6 mutasi pada KRT3 dan 25 mutasi pada KRT12 1).
Dalam klasifikasi IC3D, ini diklasifikasikan sebagai distrofi kornea epitel, dengan pola pewarisan autosomal dominan (AD). Dapat menunjukkan penetrasi tidak lengkap.
Sebagian besar pasien tidak bergejala atau hanya mengalami gejala ringan, dan dampak pada penglihatan biasanya minimal. Namun, beberapa pasien dapat mengalami erosi kornea berulang atau jaringan parut subepitel yang menyebabkan penurunan penglihatan. Pasien yang lebih tua cenderung mengalami perkembangan gejala yang lebih mudah.
Kista intraepitel muncul sejak usia 1-2 tahun, tetapi sebagian besar pasien tidak bergejala hingga akhir masa remaja atau dewasa. Gejala subjektif meliputi sensasi benda asing, fotofobia, lakrimasi, dan penglihatan kabur sementara.
Ketika sel epitel yang mengandung kista mencapai permukaan paling superfisial mata, terjadi kerusakan epitel yang menyebabkan gejala iritasi. Dapat terjadi erosi kornea berulang, terutama dengan nyeri saat bangun tidur.
Dengan slit-lamp, mikrokista berbagai ukuran terlihat sebagai kekeruhan halus di dalam epitel kornea. Tampak sebagai kekeruhan putih titik-titik kecil, dan lesi lebih menonjol di bagian tengah kornea dibandingkan perifer. Kepadatan lebih tinggi di area celah kelopak mata.
Temuan Slit-Lamp
Pencahayaan langsung: Terlihat sebagai banyak kekeruhan titik abu-abu halus.
Pencahayaan tidak langsung: Cahaya yang dipantulkan dari iris menggambarkan kumpulan kekeruhan halus.
Penerangan retro: Mikrokista intraepitel terlihat seperti tetesan embun bening yang refraktif. Ini adalah metode observasi paling sensitif.
Metode hamburan skleral: Distribusi lepuh intraepitel kornea dapat dievaluasi secara luas.
Pencitraan Diagnostik Lanjutan
Mikroskop konfokal in vivo (IVCM): Mikrokista bulat hiporeflektif berukuran 12-32 μm terlihat di dalam epitel 1).
Peta ketebalan epitel AS-OCT: Menunjukkan penebalan epitel di area celah kelopak mata (52-68 μm) dan pola penipisan di superior dan inferior 1).
Perubahan lapisan Bowman dan tortuositas saraf subepitel juga terlihat 1).
Jumlah mikrokista meningkat seiring pertumbuhan. Sitologi menunjukkan pewarnaan positif untuk perlengketan iris anterior perifer, dan deposisi mukopolisakarida dikonfirmasi. Epitel yang berdekatan dengan kista tetap jernih.
MECD disebabkan oleh mutasi heterozigot pada gen KRT3 atau KRT12. Gen-gen ini masing-masing mengkode keratin 3 (K3) dan keratin 12 (K12). K3 dan K12 adalah subunit filamen intermediet yang diekspresikan secara spesifik di epitel kornea, dan berasosiasi sebagai heteropolimer untuk membentuk kerangka struktural epitel.
Karena keratin mutan tidak memiliki kekuatan normal, terjadi kerapuhan epitel kornea. Agregat protein keratin abnormal dan puing-puing sel menumpuk di dalam kista, dan ketika kista pecah, gejala iritasi mata timbul.
Mutasi baru KRT3 c.1527G>T (p.Glu509Asp) telah diidentifikasi pada sebuah keluarga Spanyol 1). Mutasi ini terletak pada posisi 509 yang sangat terkonservasi pada motif terminasi heliks keratin K3, dan menyerang posisi asam amino yang sama dengan mutasi yang diketahui (p.E509K) yang dilaporkan pada keluarga Irlandia 1).
Dalam konseling genetik, harus dijelaskan bahwa karena pewarisan autosomal dominan, ada kemungkinan 50% mutasi diturunkan kepada anak dari individu yang terkena. Namun, variabilitas fenotipik besar, dan tingkat keparahan gejala dapat berbeda dalam keluarga yang sama 1).
Tes genetik dapat memastikan diagnosis, berguna untuk membedakan dari distrofi kornea lainnya dan untuk konseling genetik. Sejak April 2020, tes genetik untuk distrofi kornea telah dicakup oleh asuransi kesehatan di Jepang. Identifikasi mutasi juga penting untuk pengembangan terapi gen di masa depan, sehingga disarankan untuk dipertimbangkan.
Diagnosis MECD terutama didasarkan pada pemeriksaan slit-lamp. Jika mikrokista intraepitel kornea diamati secara bilateral, penyakit ini sangat dicurigai. Riwayat keluarga penting untuk ditanyakan.
Metode retroiluminasi adalah metode observasi paling sensitif, di mana mikrokista tampak seperti tetesan air transparan yang refraktif. Di bawah iluminasi langsung, mereka tampak sebagai kekeruhan titik abu-abu, dan di bawah iluminasi tidak langsung, sebagai kumpulan kekeruhan halus.
IVCM (mikroskop confocal in vivo) dapat mengevaluasi secara kuantitatif mikrokista bulat hiporeflektif intraepitel. Diameter mikrokista dilaporkan 12-32 μm, kepadatan 38-64/mm² 1). Bahan hiperreflektif (puing seluler), perubahan lapisan Bowman, dan keratosit stroma yang teraktivasi juga diamati 1).
Peta ketebalan epitel AS-OCT berguna sebagai metode evaluasi kuantitatif non-invasif. Penebalan epitel diamati di area celah kelopak mata, sedangkan pola penipisan terlihat di area superior dan inferior 1).
Untuk diagnosis pasti, analisis mutasi gen KRT3/KRT12 direkomendasikan.
| Penyakit Banding | Poin Pembeda |
|---|---|
| Distrofi membran basal epitel | Temuan epitel seperti peta, titik, dan sidik jari |
| Distrofi Reis-Bücklers | Perubahan lapisan Bowman dominan |
| Distrofi kornea epitel Lisch | Pewarisan dominan terkait-X |
| Mikrokista setelah pemakaian lensa kontak lunak terus-menerus | Riwayat pemakaian lensa kontak. Mungkin unilateral |
Pengobatan MECD berfokus pada terapi simtomatik. Sebagian besar pasien memiliki gejala ringan dan tidak memerlukan pengobatan aktif.
Terapi konservatif meliputi tetes mata pelindung kornea dan air mata buatan. Jika iritasi parah, gunakan lensa kontak terapeutik. Salep mata sebelum tidur berguna untuk melindungi epitel dan mencegah erosi kornea berulang.
Untuk erosi kornea berulang, lakukan pengobatan bertahap. Pertama, lanjutkan salep mata sebelum tidur dan air mata buatan saat bangun. Jika tidak membaik, coba pemakaian lensa kontak lunak terapeutik terus-menerus.
Perawatan bedah diindikasikan untuk kasus yang resisten terhadap terapi konservatif. PTK (keratektomi fototerapeutik) saat ini direkomendasikan sebagai pilihan bedah pertama, yang menghilangkan kekeruhan kornea superfisial, menghaluskan permukaan kornea, dan meningkatkan adhesi epitel. Namun, distrofi sering kambuh setelah operasi.
Pada kasus berat, transplantasi kornea superfisial atau penetrasi mungkin diperlukan, tetapi distrofi juga kambuh pada cangkok, sehingga sebaiknya ditunda selama mungkin.
Dalam beberapa tahun terakhir, efek perbaikan epitel kornea dengan tetes mata faktor pertumbuhan yang berasal dari plasma autologus (is-ePRGF) telah dilaporkan pada tingkat laporan kasus1).
Saat ini belum ada pengobatan kuratif yang mapan. Namun, dalam tahap penelitian, siRNA (small interfering RNA) yang menargetkan gen keratin mutan dan terapi gen menggunakan CRISPR/Cas9 telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam penelitian in vitro dan pada hewan. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk aplikasi klinis, tetapi ini diharapkan menjadi pilihan pengobatan di masa depan.
Inti patofisiologi MECD adalah kerapuhan epitel akibat kelainan struktural keratin spesifik epitel kornea (K3/K12).
K3 dan K12 membentuk heteropolimer untuk membentuk filamen intermediet, yang mempertahankan kerangka struktural epitel kornea. Mutasi pada gen KRT3 atau KRT12 menghasilkan keratin abnormal, yang mengganggu pembentukan filamen. Gangguan perakitan filamen intermediet menyebabkan kerapuhan mekanis sel epitel dan pembentukan kista intraseluler.
Secara histopatologis, ketebalan epitel kornea menjadi tidak merata, dan mikrokista tersebar di berbagai tingkat dalam epitel. Di dalam kista, terakumulasi sel epitel yang mengalami degenerasi dan debris sel, dan menunjukkan pewarnaan positif untuk adhesi iris perifer anterior (deposit mukopolisakarida). Di bawah mikroskop elektron, terlihat bahan granular fibrosa dengan densitas elektron tinggi yang disebut “peculiar substance” di dalam sel epitel.
Membran basal epitel menebal secara kasar dan tidak teratur serta berlapis-lapis. Sementara itu, lapisan Bowman dan stroma kornea biasanya tidak terpengaruh. Namun, temuan IVCM terbaru menunjukkan bahwa peradangan epitel kronis mungkin juga mempengaruhi lapisan dalam, seperti perubahan pada lapisan Bowman dan aktivasi sel stroma 1).
Ketika sel epitel yang mengandung kista mencapai permukaan terluar mata, terjadi kerusakan epitel, yang menyebabkan erosi kornea berulang. Pecahnya kista secara alami membentuk defek epitel mikroskopis pada permukaan kornea.
Identifikasi mutasi gen baru untuk MECD terus berlanjut di seluruh dunia. Varian patogenik baru pada gen KRT3 (c.1527G>T, p.Glu509Asp) dilaporkan pada sebuah keluarga Spanyol, yang semakin memperluas keragaman genetik penyakit 1). Identifikasi mutasi tidak hanya penting untuk diagnosis yang akurat, tetapi juga menjadi dasar strategi terapi gen di masa depan.
Peta ketebalan epitel menggunakan AS-OCT menarik perhatian sebagai alat baru untuk mengevaluasi perubahan epitel pada MECD secara kuantitatif 1). Pola penebalan epitel di area celah kelopak mata mungkin berguna untuk memantau perkembangan penyakit dan mengevaluasi efektivitas pengobatan.
siRNA spesifik alel yang menekan ekspresi K12 mutan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada lini sel MECD manusia 1). Penekanan ekspresi K12 mutan secara in vivo menggunakan CRISPR/Cas9 juga telah berhasil secara eksperimental 1). Namun, penerapan klinis terapi ini memerlukan validasi lebih lanjut mengenai efektivitas dan keamanannya.
- De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
