La distrofia corneal de Meesmann (MECD) es una distrofia corneal autosómica dominante caracterizada por numerosos microquistes en el epitelio corneal. En 1938, el oftalmólogo alemán Alois Meesmann, junto con F. Wilke, describió por primera vez sus características histopatológicas. También se llama distrofia epitelial hereditaria juvenil.
Los genes causantes son KRT3 (12q13.13) y KRT12 (17q11-q12), que codifican queratinas del epitelio corneal. Las mutaciones en KRT3 causan el tipo 1 (MECD1) y las mutaciones en KRT12 causan el tipo 2 (MECD2). Hasta la fecha, se han identificado 6 mutaciones en KRT3 y 25 mutaciones en KRT12 1).
En la clasificación IC3D, se clasifica como una distrofia corneal epitelial con herencia autosómica dominante (AD). Puede presentar penetrancia incompleta.
Q¿La distrofia corneal de Meesmann afecta la visión?
A
La mayoría de los pacientes son asintomáticos o tienen síntomas leves, y el impacto en la visión suele ser mínimo. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar pérdida de visión debido a erosiones corneales recurrentes o cicatrices subepiteliales. Los síntomas tienden a progresar más en pacientes mayores.
Los quistes epiteliales aparecen desde los 1 a 2 años de edad, pero la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos hasta la adolescencia tardía o la edad adulta. Los síntomas subjetivos incluyen sensación de cuerpo extraño, fotofobia, lagrimeo y visión borrosa temporal.
Cuando las células epiteliales que contienen quistes alcanzan la capa más superficial de la superficie ocular, se produce daño epitelial, causando síntomas de irritación. Puede presentarse erosión corneal recurrente, y el dolor es particularmente común al despertar.
Con el microscopio de lámpara de hendidura, se observan microquistes de varios tamaños como opacidades finas dentro del epitelio corneal. Aparecen como opacidades blancas puntiformes, y las lesiones son más prominentes en la córnea central en comparación con la periferia. La densidad es mayor en el área interpalpebral.
Hallazgos con lámpara de hendidura
Iluminación directa: Se observan como numerosas opacidades puntiformes grises pequeñas.
Iluminación indirecta: Se representan como una colección de opacidades finas por la luz reflejada del iris.
Retroiluminación: Los microquistes intraepiteliales se observan como gotas de rocío transparentes con propiedades refractivas. Es el método de observación más sensible.
Método de dispersión escleral: Permite evaluar ampliamente la distribución de las ampollas epiteliales corneales.
Diagnóstico por imagen avanzado
Microscopía confocal in vivo (IVCM): Se observan microquistes redondos de baja reflectividad de 12–32 μm dentro del epitelio 1).
También se observan cambios en la capa de Bowman y tortuosidad de los nervios subepiteliales 1).
El número de microquistes aumenta con el crecimiento. La citología muestra tinción positiva de adherencia iridiana periférica, confirmando depósito de mucopolisacáridos. El epitelio adyacente a los quistes permanece transparente.
El MECD es causado por mutaciones heterocigotas en los genes KRT3 o KRT12. Estos genes codifican la queratina 3 (K3) y la queratina 12 (K12), respectivamente. K3 y K12 son subunidades de filamentos intermedios expresados específicamente en el epitelio corneal, que se asocian como heteropolímeros para formar el marco estructural del epitelio.
La queratina mutante carece de la resistencia normal, lo que provoca fragilidad del epitelio corneal. Los agregados de proteína de queratina anormal y los restos celulares se acumulan dentro de los quistes, y cuando estos se rompen, causan síntomas de irritación ocular.
Se ha identificado una nueva mutación en KRT3, c.1527G>T (p.Glu509Asp), en una familia española 1). Esta mutación se localiza en la posición 509 altamente conservada del motivo de terminación de la hélice de la queratina K3, afectando la misma posición de aminoácido que una mutación conocida (p.E509K) reportada en una familia irlandesa 1).
En el asesoramiento genético, se explica que, al tratarse de una herencia autosómica dominante, existe un 50% de probabilidad de transmitir la mutación a cada hijo de una persona afectada. Sin embargo, la variabilidad fenotípica es amplia y la gravedad de los síntomas puede diferir incluso dentro de la misma familia 1).
QTengo un familiar con distrofia corneal de Meesmann. ¿Es necesaria una prueba genética?
A
La prueba genética puede proporcionar un diagnóstico definitivo y es útil para diferenciar de otras distrofias corneales y para el asesoramiento genético. Desde abril de 2020, las pruebas genéticas para distrofias corneales están cubiertas por el seguro en Japón. La identificación de la mutación también es importante para el futuro desarrollo de terapias génicas, por lo que se recomienda considerarla.
El diagnóstico de MECD se basa principalmente en el examen con lámpara de hendidura. Si se observan microquistes bilaterales dentro del epitelio corneal, se sospecha fuertemente la enfermedad. Es importante obtener la historia familiar.
La retroiluminación es el método de observación más sensible, donde los microquistes aparecen como gotas de agua transparentes y refractivas. Con iluminación directa, se ven como opacidades puntiformes grises, y con iluminación indirecta, como una colección de opacidades finas.
La IVCM (microscopía confocal in vivo) permite la evaluación cuantitativa de microquistes redondos hiporreflectivos dentro del epitelio. Se ha informado que el diámetro de los microquistes es de 12 a 32 μm y la densidad de 38 a 64 quistes/mm² 1). También se observan material altamente reflectante (restos celulares), cambios en la capa de Bowman y queratocitos activados 1).
El mapa de grosor epitelial mediante AS-OCT es útil como método de evaluación cuantitativa no invasiva. Se observa engrosamiento epitelial en el área interpalpebral, mientras que en las áreas superior e inferior se observan patrones de adelgazamiento 1).
Para el diagnóstico definitivo, se recomienda el análisis de mutaciones de los genes KRT3/KRT12.
El tratamiento de la MECD es principalmente sintomático. Muchos pacientes tienen síntomas leves y no requieren tratamiento activo.
Tratamiento conservador incluye terapia sintomática con gotas protectoras corneales y lágrimas artificiales. Si la irritación es severa, se pueden usar lentes de contacto terapéuticos. La aplicación de ungüento oftálmico al acostarse es útil para proteger el epitelio y prevenir la erosión corneal recurrente.
Erosión corneal recurrente se trata de forma escalonada. Primero, continuar con ungüento nocturno y lágrimas artificiales al despertar. Si no hay mejoría, probar el uso continuo de lentes de contacto blandos terapéuticos.
Tratamiento quirúrgico está indicado en casos resistentes al tratamiento conservador. La PTK (queratectomía fototerapéutica) es actualmente la primera opción quirúrgica recomendada, logrando la eliminación de opacidades corneales superficiales, alisamiento de la superficie corneal y promoción de la adhesión epitelial. Sin embargo, la recurrencia de la distrofia es frecuente después de la cirugía.
En casos graves, puede ser necesario un trasplante de córnea lamelar o de espesor total, pero la distrofia puede recurrir en el injerto, por lo que es deseable posponerlo tanto como sea posible.
Recientemente, se ha informado a nivel de casos clínicos que las gotas oftálmicas de factor de crecimiento derivado de plasma autólogo (is-ePRGF) promueven la reparación del epitelio corneal1).
Q¿Existe un tratamiento curativo para la distrofia corneal de Meesmann?
A
Actualmente no se ha establecido un tratamiento curativo. Sin embargo, en fase de investigación, las terapias génicas dirigidas a genes de queratina mutantes, como el ARNip (ARN pequeño de interferencia) y CRISPR/Cas9, han mostrado resultados prometedores in vitro y en estudios con animales. Se necesita más investigación para la aplicación clínica, pero se esperan como opciones terapéuticas futuras.
La esencia de la patología de MECD es la fragilidad epitelial debida a anomalías estructurales de las queratinas específicas del epitelio corneal (K3/K12).
K3 y K12 forman filamentos intermedios como heteropolímeros, manteniendo el marco estructural del epitelio corneal. Las mutaciones en los genes KRT3 o KRT12 producen queratinas anormales, lo que altera la formación de filamentos. El ensamblaje anormal de los filamentos intermedios conduce a la fragilidad mecánica de las células epiteliales y a la formación de quistes intracelulares.
Histopatológicamente, el grosor del epitelio corneal se vuelve desigual y se distribuyen microquistes en varios niveles dentro del epitelio. Los quistes contienen células epiteliales degeneradas y restos celulares, y muestran tinción positiva con ácido peryódico de Schiff (indicando depósitos de mucopolisacáridos). La microscopía electrónica revela un material fibrogranular electrodenso llamado “sustancia peculiar” dentro de las células epiteliales.
La membrana basal epitelial se engrosa de manera gruesa e irregular y se multilamina. Por el contrario, la capa de Bowman y el estroma corneal generalmente no se ven afectados. Sin embargo, hallazgos recientes de IVCM sugieren que la inflamación epitelial crónica puede afectar capas más profundas, incluidos cambios en la capa de Bowman y activación de queratocitos 1).
Cuando las células epiteliales que contienen quistes alcanzan la capa más superficial de la superficie ocular, se produce daño epitelial, causando erosiones corneales recurrentes. La ruptura espontánea de los quistes forma pequeños defectos epiteliales en la superficie corneal.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
La identificación de nuevas mutaciones genéticas para MECD está progresando en todo el mundo. Se informó una nueva variante patogénica c.1527G>T (p.Glu509Asp) en el gen KRT3 en una familia española, ampliando aún más la diversidad genética de la enfermedad 1). La identificación de mutaciones no solo permite un diagnóstico preciso, sino que también proporciona una base para futuras estrategias de terapia génica.
El mapeo del grosor epitelial mediante AS-OCT está atrayendo la atención como una nueva herramienta para la evaluación cuantitativa de los cambios epiteliales en MECD 1). El patrón de engrosamiento epitelial en la zona interpalpebral puede ser útil para monitorear la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia del tratamiento.
El siRNA alelo-específico que suprime la expresión del K12 mutante ha mostrado resultados prometedores en líneas celulares MECD humanas 1). La supresión in vivo de la expresión del K12 mutante mediante CRISPR/Cas9 también ha tenido éxito experimentalmente 1). Sin embargo, la aplicación clínica de estas terapias requiere una mayor validación de eficacia y seguridad.
De Faria A, Charoenrook V, Larena R, et al. A novel pathogenic variant in the KRT3 gene in a family with Meesmann corneal dystrophy. J Clin Med. 2025;14:851.
Lisch W, Büttner A, Oeffner F, Böddeker I, Engel H, Lisch C, et al. Lisch corneal dystrophy is genetically distinct from Meesmann corneal dystrophy and maps to xp22.3. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):461-8. PMID: 11024418.
Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Masaki T, Yokogawa H, Fujiki K, et al. In vivo histology and p.L132V mutation in KRT12 gene in Japanese patients with Meesmann corneal dystrophy. Jpn J Ophthalmol. 2019;63(1):46-55. PMID: 30535821.
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