遗传性眼病的遗传咨询（Genetic Counseling for Hereditary Eye Diseases）

一目了然的要点

这种疾病的要点

• 遗传咨询是一项提供准确遗传信息并支持患者及其家属自主决策的医疗服务。
• 遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁和母系遗传（线粒体）四种，复发风险各不相同。
• 遗传性眼病约占先天性视力障碍的43%，视网膜色素变性的患病率约为1/4,000～1/5,000²⁾。
• 在进行基因检测（PCR法、Sanger法和NGS）之前，必须取得书面知情同意。
• 论文中被列为变异的描述中，约有三成实际上是多态性，因此在解读变异时需要谨慎判断。
• 在由RPE65变异导致的遗传性视网膜营养不良中，基因治疗药物voretigene neparvovec的有效性和安全性已在RCT中得到证实⁶⁾。
• 视网膜色素变性、先天性青光眼和胶样滴状角膜营养不良属于指定难病，可享受医疗费用补助。

1. 什么是遗传性眼病的遗传咨询

遗传咨询是一种以“提供正确的遗传信息”为目的的医疗服务。它向患者及其家属提供有关遗传病的诊断、遗传方式、复发风险、可用检查和治疗方法的信息，并支持其自主决策。这一定义在国际上也是通用的，遗传咨询的三个支柱是“信息提供”“心理支持”和“决策支持”³⁾。

遗传性眼病约占先天性视力障碍的43%¹⁾。子代出现染色体异常的频率约为0.5%～1%。红绿色觉异常是最常见的遗传性眼病之一，男性发生率约为5%，女性约为0.2%。视网膜色素变性的患病率约为1/4,000～1/5,000，是导致视力障碍的主要疾病之一²⁾。

遗传咨询的对象不仅包括遗传病患者本人，也包括可能发病的家属，以及担心将来会传给孩子的携带者。眼科医生在负责诊断的同时，也应与遗传专科医生和认证遗传咨询师合作提供信息。

Q 遗传咨询可以在哪里接受？

A

可在大学医院或核心医院的基因诊疗部门，或有认证遗传咨询师在职的机构接受。可参考日本遗传咨询学会和日本人类遗传学会的认证遗传咨询师名录来寻找机构。难病信息中心的网站也提供咨询去处的指引。

2. 遗传方式与主要遗传性眼病

Stargardt病（STGD1）的眼底照相、眼底自发荧光和OCT图像

Fujinami K, et al. Br J Ophthalmol. 2024 Apr 8; 108(4):495-505. Figure 1. PMCID: PMC10958310. License: CC BY 4.0.

Stargardt病（STGD1）的典型多模态影像：彩色眼底照相显示视网膜色素上皮层水平的黄白色斑点和黄斑萎缩（A）；眼底自发荧光显示黄斑低自发荧光区及其周围异常荧光（B）；SD-OCT显示外层视网膜和RPE明显缺失，并有与斑点对应的高反射灶（C）。对应本文“2. 遗传方式和主要遗传性眼病”中介绍的Stargardt病（由ABCA4基因突变导致的常染色体隐性视网膜营养不良）。

遗传方式是遗传咨询中的核心信息，可分为四种主要模式。

常染色体显性遗传

发病条件：一方等位基因发生变异（杂合子）即可发病。

家系图特点：患者连续出现在不同代中。

再发风险：患病者传给子女的概率为50%。

注意点：如果外显率不是100%，可能出现隔代现象。

常染色体隐性遗传

发病条件：两侧等位基因都发生变异时发病（纯合子或复合杂合子）。

家系图特点：患者多出现在同胞之间。父母通常是携带者（杂合子）。

再发风险：两名携带者所生子女的发病概率为25%。

近年趋势：随着表亲婚姻减少，复合杂合子的比例正在增加。

X连锁遗传

发病条件：患者大多为男性（半合子）。

女性的情况：由于有两条X染色体，其中一条发生变异时就成为携带者。

家系图特点：患者多为男性，且从母亲传给儿子。

复发风险：携带者母亲的儿子发病概率为50%。

母系遗传（线粒体遗传）

特点：精子的线粒体DNA（mtDNA）在受精时几乎全部被分解。因此只会由母亲传给子女。

代表疾病：Leber遗传性视神经病变（LHON）。

与X连锁的鉴别点：不同之处在于也会出现女性患者。

异质性：正常mtDNA与突变mtDNA混杂时，表型会出现差异。

主要遗传性眼病一览

部位	疾病名称	遗传形式	致病基因
角膜	凝胶样滴状角膜营养不良	常染色体隐性	TACSTD2 (1p)
角膜	颗粒状、格子状和 Avellino 角膜营养不良	常染色体显性	TGFBI (5q)
晶状体	先天性白内障	常染色体显性（多基因）	—
晶状体	马凡综合征	常染色体显性	FBN1 (15q)
视网膜	视网膜色素变性	常染色体显性、常染色体隐性、X连锁	100多个致病基因2)
视网膜	Stargardt病	常染色体隐性	ABCA4 (1p)
视网膜	少年性视网膜劈裂症	X连锁	RS1 (Xp)
视网膜	视网膜母细胞瘤	常染色体显性	RB1 (13q)
视神经	Leber遗传性视神经病变	母系遗传（mtDNA）	—
视神经	常染色体显性视神经萎缩	常染色体显性	OPA1 (3q)
色觉	红绿色觉异常	X连锁遗传	—

Q 如果父母患有遗传性眼病，传给孩子的概率是多少？

A

遗传方式不同。常染色体显性遗传中，受影响的父母将其遗传给孩子的概率为50%。常染色体隐性遗传中，当父母双方都是携带者时，孩子发病的概率为25%。X连锁遗传中，携带者母亲所生儿子发病的概率为50%；母系遗传（线粒体）中，如果母亲患病或为携带者，可能传给所有子女。针对具体情况，建议咨询遗传学专科医生或认证遗传咨询师。

3. 遗传性眼病的原因和风险因素

遗传性眼病的发病机制按遗传变异对蛋白功能影响的类型进行分类。

• 单倍剂量不足（haploinsufficiency）：只要一个等位基因功能丧失就会出现表型。先天性无虹膜（PAX6 突变）是代表例子。仅有一个正常等位基因不足以提供正常组织形成所需的基因产物量。
• 显性负效应（dominant negative effect）：突变蛋白通过竞争和结构上的方式抑制正常蛋白的功能。在 Marfan 综合征（FBN1 突变）中，突变的 fibrillin-1 分子会妨碍细胞外基质的形成。
• 线粒体突变：在 Leber 遗传性视神经病变（LHON）中，11778、3460 和 14484 这 3 个点突变约占全部突变的 90%。能量产生受损会损害视网膜神经节细胞。
• 新生突变（de novo mutation）：父母没有携带，而是在卵子或精子形成时新发生的突变。CRX 突变导致的 Leber 先天性黑蒙是代表例子。即使家系图中没有其他患者，也可能作为散发病例出现。
• 复合杂合子：在常染色体隐性疾病中，两个等位基因上分别发生不同突变的形式。随着近年堂表亲婚姻减少，复合杂合子的比例较纯合子有所增加。
• 单亲二体性：同一条染色体的两份都来自同一位亲本，而另一位亲本的染色体缺失的现象。它有时会表现为看似散发的病例¹⁰⁾。

已确认导致视网膜色素变性的致病基因超过 100 个，即使表型相同，也可能由许多不同基因引起²⁾。这种基因多样性增加了诊断难度。

4. 遗传咨询的实际应用与基因检测

视网膜色素变性（RPGR 突变）家系图和眼底照片

Liu X, Jia R, Meng X, et al. Analysis of RPGR gene mutations in 41 Chinese families affected by X-linked inherited retinal dystrophy. Front Genet. 2022;13:999695. Figure 1. PMID: 36276946; PMCID: PMC9582779; DOI: 10.3389/fgene.2022.999695. License: CC BY 4.0.

两个家系的系谱图和眼底照片，患者为X连锁视网膜色素变性（RPGR变异：c.3001G>T 和 c.2730_2731del）。系谱图使用标准符号（实心方块表示受累男性，点线圆表示携带者女性）来显示遗传方式，相应的眼底照片显示进展性的骨细胞样色素沉着和视网膜萎缩。本图对应正文“4. 遗传咨询的实际与基因检测”中所述的家系图（pedigree）制作和遗传方式判定。

事前准备与实施步骤

为恰当开展遗传咨询，需要做好以下准备。

1. 家系图（pedigree）的制作：详细询问至少三代家族史，并记录为家系图。通过患者在纵向和横向上的分布，可以推测遗传方式。
2. 推测遗传方式：根据家系图和表型，推定为常显、常隐、X连锁或母系遗传中的哪一种。
3. 遗传检测说明与书面同意获取：在检测患者的遗传信息之前，需要充分说明检测的意义和问题，并取得书面同意。
4. DNA检测结果的匿名化与信息管理：通过可连接的匿名化保护隐私。
5. 事先确定对偶发发现的处理方针：在检测前与患者确认，如检出可能危及生命的严重偶发发现时的告知方针。

基因检测的种类

检查种类	对象	特点
PCR法＋Sanger测序	单基因变异检测	准确性高。适合确认已知变异位点
Panel检测（靶向测序）	与特定疾病相关的一组基因	一次性检测与视网膜疾病相关的基因。诊断率高5)
外显子组分析（NGS）	全部外显子区域	可检出未知变异。适用于致病基因较多的情况
全基因组分析（WGS）	整个基因组	可能比现有的靶向NGS检测具有更高的诊断率13)

在遗传性视网膜营养不良中，如怀疑为RPE65基因变异所致的疾病，且用于帮助判断基因治疗适应证等符合条件的情况，部分检查可作为医保诊疗实施⁴⁾。

变异的解释与主要数据库

对变异的解释需要谨慎判断。已知论文中以“变异”名义发表的记载中，约有三成其实是多态性（正常变异）。一般来说，每100名健康人中有1人及以上出现的碱基序列改变，应按多态性处理。

可使用以下主要数据库。

• OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）：遗传病和基因的综合数据库
• GeneReviews：提供各疾病的遗传咨询信息
• RetNet（Retinal Information Network）：专门面向视网膜疾病的基因数据库

Q 基因检测费用可以走医保吗？

A

对于部分遗传性眼病，在判断治疗适应证并满足指定机构标准时，可作为医保诊疗接受遗传学检测。但是否适用取决于检查类型和对象疾病，因此需要在就诊机构确认。未纳入医保的检查可能需要自费。对于指定疑难病（如视网膜色素变性等），也可能可利用疑难病医疗费补助制度获得经济支持⁴⁾。

5. 遗传咨询体系与治疗展望

实施体制与伦理考虑

开展遗传咨询时，理想状态是与遗传专科医生、认证遗传咨询师协作。在大学医院，可能需要伦理委员会审查。由于遗传信息不仅会影响患者本人，也可能影响家属，因此在信息处理上需要特别注意。围绕防止基于遗传信息的不当歧视，社会讨论也在推进中⁸⁾。

指定难病与医疗费用补助

以下遗传性眼病已被指定为难病，可享受医疗费用补助。

• 视网膜色素变性
• 先天性青光眼
• 胶样滴状角膜营养不良

难病患者的自付医疗费用会减轻。外来、住院和处方配药合计的每月上限已设定，并按收入划分适用类别。

基因治疗的现状

针对因 RPE65 基因突变引起的遗传性视网膜营养不良的基因治疗药物 voretigene neparvovec，是一种使用 AAV2 载体的视网膜下给药制剂。随机对照试验已证实其有效性和安全性⁶⁾。判断是否适合治疗时，前提是通过基因检测明确疾病类型。

关于反义寡核苷酸（ASO）疗法，针对由 CEP290 突变引起的 Leber 先天性黑蒙 10 型（LCA10）的制剂，其玻璃体内注射正在临床试验中研究⁹⁾。

使用 iPS 细胞的自体视网膜色素上皮细胞移植，作为针对年龄相关性黄斑变性的再生医疗正在推进研究⁷⁾。虽然这与遗传性视网膜疾病是不同领域的研究，但作为视网膜细胞治疗的实例而受到关注。

寻找遗传咨询的就诊机构

可在全国的大学医院以及设有遗传诊疗部门的医院接受遗传咨询。以下内容可供参考。

• 日本遗传咨询学会：公开认证遗传咨询师的机构信息
• 难病信息中心：提供指定难病的咨询窗口信息
• 在有眼科专科医生的大学医院遗传诊疗部和眼科门诊也可咨询

Q 现在可以接受基因治疗吗？

A

对于由RPE65突变引起的遗传性视网膜营养不良，voretigene neparvovec的有效性和安全性已在RCT中得到证实⁶⁾。要确认治疗适应证，需要通过基因检测明确病型。对于伴有CEP290突变的LCA10，ASO制剂的玻璃体内注射正在临床试验中研究⁹⁾。

6. 遗传的基本机制

孟德尔遗传及其例外

常染色体显性、常染色体隐性和X连锁遗传遵循孟德尔定律。但由于以下因素，简单预测有时会变得困难。

• 外显率（penetrance）：即使携带突变，也不是所有人都会发病。外显率较低时，可能出现隔代遗传，因此难以从家系图推测遗传方式。
• 表现度（expressivity）：即使是携带相同突变基因的家族成员，症状轻重也可能不同。
• 功能获得型突变（gain-of-function）：突变蛋白获得新的有害功能的机制。这与通常的显性负效应不同。

线粒体遗传的特点

线粒体存在于细胞质中，只有来自母亲卵子的 mtDNA 会传给子代。每个细胞中有数千份 mtDNA 拷贝，突变 mtDNA 与正常 mtDNA 混合存在的状态（异质性，heteroplasmy）可能会出现。异质性比例越高，症状往往越重。在 Leber 遗传性视神经病变（LHON）中，11778 位点（最常见）、3460 位点和 14484 位点这 3 种突变约占全部突变的 90%。

单亲二倍体与散发病例

单亲二倍体是指一对染色体都来自同一位亲本，而没有另一位亲本的染色体。常染色体隐性疾病携带者所生的孩子，即使另一位亲本不是携带者，也可能发病，表面上看起来像散发病例¹⁰⁾。除去新发突变和复合杂合子，即使没有家族史，也应考虑遗传性疾病的可能性。

7. 最新研究与未来展望

给患者：请务必阅读

以下内容仍处于研究阶段或发展中，其中包括并非常规医院标准治疗的内容。它们是关于未来医疗发展的参考信息。

• 在伴有 CEP290 突变的 LCA10 中，ASO 疗法进行剪接校正的研究正在临床试验中开展⁹⁾。
• 使用 CRISPR/Cas9 的基因编辑治疗候选药物 EDIT-101，已报道针对 LCA10 型（CEP290 突变）的临床前开发¹¹⁾。
• 着床前遗传学检测（PGT-M）可用于常染色体显性和隐性遗传病，并且可在伦理框架下进行考虑¹²⁾。
• 全基因组测序（WGS）已显示，在遗传性视网膜疾病中，可能比现有的标准遗传学检测提高分子诊断率¹³⁾。
• 正在开发利用人工智能（AI）的基因变异致病性预测工具，有望提高变异解读的准确性。

8. 参考文献

1. Solebo AL, Teoh L, Rahi J. Epidemiology of blindness in children. Arch Dis Child. 2017;102(9):853-857. doi:10.1136/archdischild-2016-310532.

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3. National Society of Genetic Counselors’ Definition Task Force, Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, Blum S, Hahn SE, Strecker MN, Williams JL. A new definition of Genetic Counseling: National Society of Genetic Counselors’ Task Force report. J Genet Couns. 2006;15(2):77-83. doi:10.1007/s10897-005-9014-3. PMID:16761103.

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5. Consugar MB, Navarro-Gomez D, Place EM, Bujakowska KM, Sousa ME, Fonseca-Kelly ZD, Taub DG, Janessian M, et al. Panel-based genetic diagnostic testing for inherited eye diseases is highly accurate and reproducible, and more sensitive for variant detection, than exome sequencing. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2015;17(4):253-261. doi:10.1038/gim.2014.172. PMID:25412400; PMCID:PMC4572572.

6. Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2017;390(10097):849-860. doi:10.1016/S0140-6736(17)31868-8. PMID:28712537; PMCID:PMC5726391.

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