遗传性眼病相关术语和资源

一目了然的要点

本文要点

• 眼科医生适当选择基因检测对于遗传性眼病的诊断和管理至关重要。
• 基因检测的基本策略是逐步推进：基因 panel 检测 → 全外显子组测序（WES）→ 全基因组测序（WGS）。
• 检测结果以“阳性”、“阴性”或“意义不明确的变异（VUS）”三种类型返回。
• 变异解读使用RetNet、ClinVar、LOVD等公共数据库。¹⁾
• 在基因治疗方面，针对LCA2（RPE65突变）的voretigene neparvovec于2017年获得FDA/EMA批准。¹⁾
• 对于无症状的未成年人，原则上不建议对无法治疗的疾病进行基因检测。

1. 遗传性眼病相关术语和资源

遗传性眼病是一组影响视网膜、视神经、角膜、晶状体等眼部各种结构的疾病，多数由基因突变引起。基因检测对于确诊、确定遗传方式以及向患者家属提供信息至关重要，眼科医生发挥着重要作用。

基因检测的目的和适应症

基因检测出于以下目的进行。

• 疾病的确诊或排除：在临床诊断困难的病例中进行分子确诊
• 提供遗传方式和风险信息：为患者本人及家属的遗传咨询提供基础
• 临床管理指导：选择治疗方案和确定随访方案

检测分为“临床检测”和“研究性检测”，在目的、费用和结果确定性上有所不同。

基因检测建议

以下原则可作为进行基因检测时的指导方针。

• 对已明确致病基因的疾病进行检测
• 使用CLIA（美国临床实验室改进修正案）认证的检测机构
• 选择针对疑似疾病最具特异性的检测
• 对于缺乏治疗和监测指南的遗传复杂性疾病，应谨慎考虑检测
• 避免对患有无法治愈疾病的无症状未成年人进行检测

基因检测结果的解读

检测结果分为以下三类。

结果	含义
阳性	检测到导致疾病的突变
阴性	目标区域未检测到突变
VUS（意义不明的变异）	变异与疾病之间的关联尚未确定

VUS需要由专家进行解读和进一步评估，不能直接用作诊断依据。

Q 如果基因检测结果为“意义不明的变异（VUS）”，会怎样？

A

VUS是指变异与疾病之间的关联目前尚不明确的结果，无法确定为“阳性”或“阴性”。需要由专业的遗传咨询师或眼科遗传专家进行解读，并可能通过数据库更新或额外的家族检测进行重新分类。

主要遗传学术语

眼科临床常用的术语如下所示。

• 等位基因（allele）：位于同源染色体相同基因座上的基因的不同形式
• 常染色体显性遗传（AD）：一个突变基因拷贝即可发病的遗传方式
• 常染色体隐性遗传（AR）：需要两个突变基因拷贝（两个等位基因）才能发病的遗传方式
• X连锁遗传（XL）：一种由X染色体上的基因突变引起的遗传形式；男性作为半合子更容易发病。
• FISH（荧光原位杂交）：使用荧光标记探针检测特定染色体序列的技术。
• SNP（单核苷酸多态性）：基因组中单个核苷酸在个体间存在差异的多态性。
• WES（全外显子组测序）：分析所有编码序列（外显子组）的方法。
• WGS（全基因组测序）：测定整个基因组DNA序列的方法。
• VUS（意义不明确的变异）：与疾病关联尚未确定的序列变异。
• 外显率（penetrance）：携带某种基因突变的人患病的比例
• 表现度（expressivity）：同一突变个体之间症状严重程度的差异
• 嵌合体（mosaic）：体内细胞群之间存在遗传差异的状态
• 新生突变（de novo）：父母双方均未发现，在患者中新出现的突变

4. 基因检测的类型与选择策略

检测类型

主要基因检测方法的概述如下所示。

检测方法	对象	特征
染色体核型分析	染色体数目和结构	检测大规模染色体异常
染色体微阵列	DNA拷贝数变异	高分辨率检测脉络膜新生血管
FISH	特定染色体序列	用靶向探针可视化
桑格测序	单基因	准确性高；适用于确认少数变异
基因面板	多基因	同时评估相关基因
WES	全外显子组	未确诊病例的全面分析
WGS	全基因组	最全面的检测，包括内含子和调控区域
PCR	短DNA/RNA序列	特定突变的扩增和确认

逐步选择策略

对于遗传性眼病的诊断，建议按以下顺序逐步进行检测。¹⁾

1. 基因面板检测：一次性评估针对疑似疾病组的多个基因。在成本和分析效率之间取得良好平衡。
2. 全外显子组测序（WES）：在基因 panel 检测未能确诊时进行。进行三人分析（患者+父母双方）可提高变异解读的准确性。
3. 全基因组测序（WGS）：在 WES 仍难以诊断时进行。可检测内含子、启动子区域等非编码区域的变异。

如果通过 panel → WES → WGS 的逐步方法未能获得诊断，则考虑 RNA-seq、长读长测序、功能分析等补充方法。¹⁾

对外显子和基因组数据进行定期重新分析，可能会新检测到初次分析时未识别的致病变异，据报道诊断率可提高高达 20%。¹⁾

Q 全外显子组测序和全基因组测序有什么区别？

A

WES 针对编码蛋白质的外显子区域（约占整个基因组的 1-2%），成本相对较低。WGS 分析整个基因组，包括内含子、启动子和调控区域，因此可以检测非编码区域的变异，但成本和数据量都较大。

Q 基因检测应按什么顺序进行？

A

通常推荐采用逐步递进的方法：先进行基因 panel 检测，然后进行全外显子组测序（WES），最后进行全基因组测序（WGS）。¹⁾ 首先，通过 panel 检测评估疑似疾病的相关基因；如果未能确诊，则进行 WES；若仍诊断困难，则考虑 WGS。

变异解读的资源

以下数据库用于判断变异的临床意义。¹⁾

• RetNet：眼病相关基因的综合数据库，收录了已发现的疾病基因与表型的对应关系。
• ClinVar：美国国家生物技术信息中心（NCBI）的数据库，汇集了基因变异与疾病关联的公共数据。
• LOVD（莱顿开放变异数据库）：一个收集每个基因突变信息的开放数据库。研究人员和临床医生可以搜索共享的突变信息。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

已批准的基因治疗

已批准

voretigene neparvovec（Luxturna）：针对RPE65基因突变导致的遗传性视网膜营养不良（LCA2），于2017年获得FDA和EMA批准的首个眼科基因治疗药物。¹⁾通过AAV载体进行视网膜下注射给药。

儿童队列中的效果：针对无脉络膜症（CHM基因突变）的AAV基因治疗（III期）中，儿童队列报告了视力稳定。¹⁾

研究与临床试验阶段

Stargardt病（ABCA4突变）：使用双AAV载体和反义寡核苷酸（ASO）的治疗正在进行I/II期试验。¹⁾

全色盲（CNGA3/CNGB3突变）：使用AAV载体的基因治疗正在I/II期评估中。¹⁾

Usher综合征1B型（MYO7A突变）：针对大基因的双AAV载体疗法正在进行I/II期试验。¹⁾

X连锁视网膜劈裂症（RS1突变）：使用AAV8载体的治疗正在I/II期评估中。¹⁾

在眼科基因治疗中，AAV（腺相关病毒）载体是最常用的递送系统。¹⁾ 眼睛是免疫豁免部位，可以进行微创局部给药，因此成为基因治疗的主要靶器官。

Q 遗传性眼病的基因治疗进展到哪一步了？

A

针对LCA2（RPE65突变导致的先天性黑蒙）的voretigene neparvovec于2017年获得FDA和EMA批准，可用于临床。¹⁾ 其他IRD（Stargardt病、全色盲、Usher综合征等）的基因治疗目前处于I至III期试验阶段。

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8. 参考文献

1. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Surv Ophthalmol. 2025. doi:10.1016/j.survophthal.2025.01.009
2. Neubauer J, Hahn L, Birtel J, Boon CJF, Charbel Issa P, Fischer MD. GUCY2D-Related Retinal Dystrophy with Autosomal Dominant Inheritance-A Multicenter Case Series and Review of Reported Data. Genes (Basel). 2022;13(2). PMID: 35205358.
3. Myint KT, Sahoo S, Thein AW, Moe S, Ni H. Laser therapy for retinopathy in sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(10):CD010790. PMID: 26451693.