Kalıtsal göz hastalıkları (inherited eye disease), retina, optik sinir, kornea, lens gibi gözün çeşitli yapılarını etkileyen ve çoğu gen mutasyonlarından kaynaklanan hastalık grubudur. Kesin tanı, kalıtım şeklinin belirlenmesi ve hasta ailelerine bilgi verilmesi için genetik testler vazgeçilmezdir ve göz doktorlarının rolü büyüktür.
Mutasyon ve hastalık arasındaki ilişki henüz kurulmamış
VUS, uzman yorumu ve ek değerlendirme gerektirir; olduğu gibi tanı kanıtı olarak kullanılamaz.
QGenetik test sonucu “önemi bilinmeyen varyant (VUS)” çıkarsa ne olur?
A
VUS, şu anda mutasyon ile hastalık arasındaki ilişkinin bilinmediği bir sonuçtur ve ne “pozitif” ne de “negatif” olarak kesinleştirilemez. Profesyonel bir genetik danışman veya göz genetiği uzmanı tarafından yorumlanması gerekir; veritabanı güncellemeleri veya ek aile testleri ile yeniden sınıflandırılabilir.
Kalıtsal göz hastalıklarının tanısında, aşağıdaki sırayla aşamalı olarak test yapılması önerilir. 1)
Gen panel testi: Şüphelenilen hastalık grubuna özgü birden fazla geni aynı anda değerlendirir. Maliyet ve analiz verimliliği arasında iyi bir denge sağlar.
Tüm ekzom dizileme (WES): Panel testi ile tanıya ulaşılamadığında uygulanır. Üçlü analiz (hasta + ebeveynler) varyant yorumlamasının doğruluğunu artırır.
Tüm genom dizileme (WGS): WES ile tanı konulamadığında uygulanır. İntron, promotör bölgesi gibi kodlamayan bölgelerdeki mutasyonları da tespit edebilir.
Panel → WES → WGS aşamalı yaklaşımıyla tanı konulamadığında, RNA-seq, uzun okuma dizileme, fonksiyonel test gibi tamamlayıcı yöntemler değerlendirilir. 1)
Eksom ve genom verilerinin düzenli olarak yeniden analizi, ilk analizde tanımlanamayan nedensel mutasyonların yeni tespit edilmesini sağlayabilir ve tanı oranını %20’ye kadar artırdığı bildirilmiştir. 1)
QTüm ekzom dizileme ile tüm genom dizileme arasındaki fark nedir?
A
WES, protein kodlayan ekzom bölgelerini (tüm genomun yaklaşık %1-2’si) hedefler ve maliyeti nispeten düşüktür. WGS, intronlar, promotörler ve düzenleyici bölgeler dahil tüm genomu analiz eder, böylece kodlamayan bölgelerdeki mutasyonları da tespit edebilir ancak maliyeti ve veri miktarı daha fazladır.
QGenetik testler hangi sırayla yapılır?
A
Genellikle panel testi → WES → WGS şeklinde aşamalı bir yaklaşım önerilir. 1) Öncelikle şüphelenilen hastalık grubuna ait ilgili genler panel testi ile değerlendirilir, tanıya ulaşılamazsa WES’e geçilir. Yine tanı zorluğu varsa WGS düşünülür.
Mutasyonların klinik önemini belirlemek için aşağıdaki veritabanları kullanılır. 1)
RetNet: Göz hastalıklarıyla ilişkili genlerin kapsamlı veritabanı. Keşfedilen hastalık genleri ve fenotipler arasındaki ilişkiyi içerir.
ClinVar: Genetik varyantlar ve hastalıklar arasındaki ilişkiyi kamu verisi olarak toplayan NCBI veritabanı.
LOVD (Leiden Open Variation Database): Gen bazında varyant bilgilerini toplayan açık veritabanı. Araştırmacılar ve klinisyenler tarafından paylaşılan varyant bilgileri aranabilir.
7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
voretigene neparvovec (Luxturna): RPE65 gen mutasyonuna bağlı kalıtsal retinal distrofi (LCA2) için 2017 yılında FDA ve EMA tarafından onaylanan ilk oftalmik gen tedavisi ilacıdır.1) AAV vektörü ile subretinal enjeksiyon yoluyla uygulanır.
Pediatrik kohortta etki: Choroideremia (CHM gen mutasyonu) için AAV gen tedavisinde (Faz III), pediatrik kohortta görme stabilizasyonu bildirilmiştir.1)
Araştırma ve Klinik Deneme Aşaması
Stargardt hastalığı (ABCA4 mutasyonu): Faz I/II’de devam eden Dual AAV vektörü ve antisens oligonükleotid (ASO) tedavileri. 1)
Akromatopsi (CNGA3/CNGB3 mutasyonu): AAV vektörü ile gen tedavisi Faz I/II’de değerlendiriliyor. 1)
Usher sendromu 1B (MYO7A mutasyonu): Büyük genler için Dual AAV vektör tedavisi Faz I/II’de devam ediyor. 1)
X’e bağlı retinoskizis (RS1 mutasyonu): AAV8 vektörü ile tedavi Faz I/II’de değerlendiriliyor. 1)
Oftalmoloji alanında gen tedavisinde en yaygın kullanılan taşıyıcı sistem AAV (adeno-ilişkili virüs) vektörüdür. 1) Göz, bağışıklık ayrıcalığı olan bir bölgedir ve minimal invaziv lokal uygulamaya izin verdiği için gen tedavisinin ana hedef organı haline gelmiştir.
QKalıtsal göz hastalıklarına yönelik gen tedavisi ne kadar ilerledi?
A
LCA2 (RPE65 mutasyonuna bağlı konjenital Leber amorozu) için voretigen neparvovek, 2017 yılında FDA ve EMA onayı almış olup klinik kullanımı mümkündür. 1) Diğer IRD’ler (Stargardt hastalığı, Akromatopsi, Usher sendromu vb.) için gen tedavisi şu anda Faz I-III aşamasındadır.
