بیماریهای ارثی چشم (inherited eye disease) گروهی از بیماریها هستند که ساختارهای مختلف چشم مانند شبکیه، عصب بینایی، قرنیه و عدسی را تحت تأثیر قرار میدهند و بسیاری از آنها ناشی از جهشهای ژنتیکی هستند. آزمایش ژنتیکی برای تشخیص قطعی، شناسایی الگوی وراثت و ارائه اطلاعات به خانواده بیمار ضروری است و نقش چشمپزشک در این زمینه بسیار مهم است.
VUS نیاز به تفسیر و بررسی بیشتر توسط متخصص دارد و به تنهایی نمیتواند به عنوان مبنای تشخیص استفاده شود.
Qاگر نتیجه آزمایش ژنتیکی «واریانت با اهمیت نامشخص (VUS)» باشد، چه اتفاقی میافتد؟
A
VUS نتیجهای است که ارتباط بین جهش و بیماری در حال حاضر نامشخص است و نمیتوان آن را «مثبت» یا «منفی» قطعی دانست. تفسیر آن نیازمند مشاور ژنتیک متخصص یا متخصص ژنتیک چشم است و ممکن است با بهروزرسانی پایگاه داده یا آزمایشهای تکمیلی خانواده، دوباره طبقهبندی شود.
در تشخیص بیماریهای ارثی چشم، توصیه میشود آزمایشها به صورت مرحلهای به ترتیب زیر انجام شوند.1)
آزمایش پانل ژنی: ارزیابی همزمان چندین ژن اختصاصی برای گروه بیماری مشکوک. تعادل خوبی بین هزینه و کارایی تحلیل دارد.
توالییابی کل اگزوم (WES): در صورت عدم تشخیص با آزمایش پانل انجام میشود. تحلیل سهگانه (بیمار + والدین) دقت تفسیر واریانتها را افزایش میدهد.
توالییابی کل ژنوم (WGS): در مواردی که تشخیص با WES ممکن نباشد انجام میشود. میتواند جهشهای نواحی غیرکدکننده مانند اینترونها و ناحیه پروموتر را نیز شناسایی کند.
در صورت عدم تشخیص با رویکرد مرحلهای پانل→WES→WGS، روشهای تکمیلی مانند RNA-seq، توالییابی طولانی و سنجش عملکردی بررسی میشوند. 1)
بازتحلیل دورهای دادههای اگزوم و ژنوم ممکن است جهشهای عامل بیماری را که در تحلیل اولیه شناسایی نشدهاند، جدیداً کشف کند و نرخ تشخیص را تا ۲۰٪ افزایش دهد. 1)
Qتفاوت بین توالییابی کل اگزوم و توالییابی کل ژنوم چیست؟
A
WES ناحیه اگزوم کدکننده پروتئین (حدود 1-2٪ از کل ژنوم) را هدف قرار میدهد و هزینه نسبتاً پایینی دارد. WGS کل ژنوم شامل اینترونها، پروموترها و نواحی تنظیمی را تحلیل میکند، بنابراین میتواند جهشهای نواحی غیرکدکننده را نیز تشخیص دهد، اما هزینه و حجم دادهها بیشتر است.
Qآزمایشهای ژنتیکی به چه ترتیبی انجام میشوند؟
A
به طور کلی رویکرد مرحلهای پانل آزمایش → WES → WGS توصیه میشود. 1) ابتدا ژنهای مرتبط با گروه بیماری مشکوک با پانل آزمایش ارزیابی میشوند و در صورت عدم تشخیص، به WES میروند. در صورت دشواری تشخیص، WGS بررسی میشود.
برای تعیین اهمیت بالینی جهشها، پایگاههای داده زیر استفاده میشوند.1)
RetNet: پایگاه داده جامع ژنهای مرتبط با بیماریهای چشمی. شامل اطلاعات مربوط به ژنهای بیماریزا و فنوتیپهای مرتبط.
ClinVar: پایگاه داده NCBI که ارتباط بین تغییرات ژنتیکی و بیماریها را به عنوان داده عمومی جمعآوری میکند.
LOVD (پایگاه داده باز تغییرات لیدن): پایگاه داده باز که اطلاعات تغییرات ژنتیکی را برای هر ژن جمعآوری میکند. محققان و پزشکان میتوانند اطلاعات تغییرات به اشتراکگذاشته شده را جستجو کنند.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
voretigene neparvovec (Luxturna): اولین داروی ژن درمانی چشمی است که در سال ۲۰۱۷ توسط FDA و EMA برای دیستروفی شبکیه ارثی (LCA2) ناشی از جهش ژن RPE65 تأیید شد.1) این دارو از طریق تزریق زیر شبکیه با استفاده از ناقل AAV تجویز میشود.
اثر در گروه کودکان: در ژن درمانی AAV برای کوروئیدرمی (جهش ژن CHM) در فاز III، تثبیت بینایی در گروه کودکان گزارش شده است.1)
مرحله تحقیق و کارآزمایی بالینی
بیماری اشتارگارت (جهش ABCA4): درمان با استفاده از وکتورهای دوگانه AAV و الیگونوکلئوتیدهای آنتیسنس (ASO) در فاز I/II در حال انجام است. 1)
آکروماتوپسی (جهش CNGA3/CNGB3): ژن درمانی با وکتور AAV در فاز I/II در حال ارزیابی است. 1)
سندرم آشر 1B (جهش MYO7A): درمان با وکتور دوگانه AAV برای ژنهای بزرگ در فاز I/II در حال انجام است. 1)
جداشدگی شبکیه وابسته به X (جهش RS1): درمان با وکتور AAV8 در فاز I/II در حال ارزیابی است. 1)
در ژندرمانی چشم، ناقل AAV (ویروس وابسته به آدنو) رایجترین سیستم انتقال است. 1) چشم به دلیل داشتن جایگاه ایمنی و امکان تزریق موضعی کمتهاجم، یک اندام هدف اصلی برای ژندرمانی محسوب میشود.
Qژندرمانی برای بیماریهای ارثی چشم تا چه حد پیشرفت کرده است؟
A
voretigene neparvovec برای LCA2 (آموروز مادرزادی لبر ناشی از جهش RPE65) در سال 2017 توسط FDA و EMA تأیید شد و قابل استفاده بالینی است. 1) ژندرمانی برای سایر IRD (بیماری اشتارگارت، آکروماتوپسی، سندرم آشر و غیره) در مراحل فاز I تا III قرار دارد.
