شب‌کوری مادرزادی ایستا

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• شب‌کوری مادرزادی ایستا (CSNB) یک اختلال عملکردی غیرپیشرونده شبکیه است که با وجود فوندوس تقریباً طبیعی، با الکترورتینوگرافی (ERG) تشخیص داده می‌شود.
• این بیماری به دو نوع کامل (cCSNB) و ناقص (iCSNB) تقسیم می‌شود که یافته‌های ERG نقطه تمایز قطعی هستند.
• شایع‌ترین الگوی وراثت، وابسته به X مغلوب است و در مردان بیشتر دیده می‌شود. ژن عامل نوع کامل NYX و نوع ناقص CACNA1F است.
• در نوع کامل، شب‌کوری، نیستاگموس و نزدیک‌بینی شدید دیده می‌شود، اما در نوع ناقص اغلب شکایت از شب‌کوری وجود ندارد.
• نوع منفی ERG (کاهش یا فقدان قابل توجه موج b در تطابق با تاریکی) ملاک تشخیصی قطعی است. این آزمایش برای افتراق از آمبلیوپی ضروری است.
• درمان قطعی وجود ندارد و تمرکز بر اصلاح عیوب انکساری، مشاوره ژنتیک و پیگیری منظم است.
• پیش‌آگهی نسبتاً خوب است زیرا غیرپیشرونده است، اما به ندرت در موارد جهش CACNA1F ممکن است آتروفی شبکیه و عصب بینایی پیشرفت کند.

1. شب‌کوری مادرزادی ایستا چیست؟

شب‌کوری مادرزادی ایستا (Congenital Stationary Night Blindness; CSNB) بیماری‌ای است که با وجود تقریباً طبیعی بودن فوندوس چشم، با استفاده از الکترورتینوگرافی (ERG) تشخیص داده می‌شود. «ایستا» به معنای غیرپیشرونده بودن بیماری است و ویژگی آن این است که دژنراسیون پیشرونده گیرنده‌های نوری مانند رتینیت پیگمانتوزا رخ نمی‌دهد.

این بیماری به دو نوع کامل (complete CSNB; cCSNB) و ناقص (incomplete CSNB; iCSNB) تقسیم می‌شود. طبقه‌بندی بالینی بر اساس ERG حتی قبل از شناسایی ژن‌های عامل انجام شده بود و تحلیل‌های ژنتیکی بعدی نشان داد که تشخیص‌های بالینی آن زمان از نظر ژنتیکی نیز صحیح بوده‌اند. این به عنوان نمونه‌ای خوب از اهمیت تشخیص بالینی شناخته می‌شود.

بر اساس یافته‌های ERG، یک طبقه‌بندی کلاسیک شامل نوع Schubert-Bornschein (شامل cCSNB و iCSNB) که در شرایط تطابق با تاریکی ERG منفی نشان می‌دهد، و نوع Riggs که منعکس‌کننده اختلال عملکرد خود گیرنده‌های نوری استوانه‌ای است، وجود دارد¹⁾.

CSNB به طور کلی به دو نوع فوندوس طبیعی و فوندوس غیرطبیعی تقسیم می‌شود. نوع فوندوس طبیعی شامل نوع Schubert-Bornschein (کامل و ناقص) و نوع Riggs است، در حالی که نوع فوندوس غیرطبیعی شامل فوندوس آلب‌پونکتاتوس (Fundus albipunctatus) و بیماری اوگوچی (Oguchi disease) می‌شود. زمینه ژنتیکی متنوع است و بیش از 360 جهش در 18 ژن با CSNB مرتبط هستند²⁾.

نوع کامل cCSNB

محل اختلال عملکرد: سلول‌های دوقطبی نوع ON

ویژگی‌های ERG: در DA 0.01 موج b از بین می‌رود. ERG منفی

ژن‌های اصلی عامل: NYX (وابسته به X)، GRM6، TRPM1، GPR179، LRIT3 (اتوزومال مغلوب)

iCSNB ناقص

محل اختلال عملکرد: سلول‌های دوقطبی ON/OFF

ویژگی ERG: کاهش موج b در DA 0.01 اما باقی‌مانده. ERG از نوع منفی

ژن‌های اصلی عامل: CACNA1F (وابسته به X)، CABP4، CACNA2D4 (اتوزومال مغلوب)

CSNB نوع Riggs

محل اختلال عملکرد: سلول‌های استوانه‌ای (میله‌ای)

ویژگی ERG: کاهش دامنه امواج a و b در DA 3.0. LA طبیعی

ژن‌های اصلی عامل: GNAT1، PDE6B، RHO، SLC24A1

همه‌گیرشناسی

CSNB یک بیماری نادر ارثی شبکیه طبقه‌بندی می‌شود. شیوع آن در فرانسه حدود 1 در 10,000 گزارش شده است²⁾. به دلیل توارث وابسته به X مغلوب، مردان بیشتر مبتلا می‌شوند. موارد اتوزومال مغلوب نیز در هر دو نوع کامل و ناقص گزارش شده است.

تاریخچه

این بیماری اولین بار در سال 1838 توسط فلوران کونیه (Florent Cunier) توصیف شد. خانواده ژان نوگاره (Jean Nougaret) که 11 نسل و 56 نفر از بیماران مبتلا به شب‌کوری را دنبال کرد، اولین گزارش دقیق محسوب می‌شود¹⁾. این بیماری پیش از عصر ژنتیک، با استفاده از ERG طبقه‌بندی بالینی داشت.

Q «ایستا» به چه معناست؟

A

به این معناست که شب‌کوری و کاهش بینایی پیشرفت نمی‌کنند. برخلاف رتینیت پیگمنتوزا، دژنراسیون و از دست رفتن گیرنده‌های نوری رخ نمی‌دهد. در بیشتر موارد، بینایی و ERG در طول زمان تغییر نمی‌کنند. با این حال، در موارد نادری از نوع ناقص با جهش ژن CACNA1F، آتروفی شبکیه و عصب بینایی به آرامی پیشرفت کرده است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم و یافته‌های بالینی در نوع کامل و ناقص تفاوت زیادی دارند. در زیر مقایسه‌ای ارائه شده است.

نوع کامل (cCSNB)

شکایت اصلی: شب‌کوری (از دوران کودکی قابل توجه)، کاهش بینایی، نیستاگموس

عیوب انکساری: اغلب با نزدیک‌بینی شدید همراه است (میانه کوهورت گزارش‌شده ۷.۴- دیوپتر) ¹⁾

فوندوس: ممکن است به دلیل نزدیک‌بینی شدید، دیسک مایل، رنگ‌پریدگی گیجگاهی دیسک بینایی و آتروفی کوریورتینال مشاهده شود

حدت بینایی: از ۰.۱ تا ۱.۰ متغیر است اما اغلب کاهش خفیف دارد (میانه logMAR ۰.۳۰، حدود ۲۰/۴۰) ¹⁾

نیستاگموس: نیستاگموس آونگی با فراوانی بالا مشاهده می‌شود

نوع ناقص (iCSNB)

شکایت اصلی: کاهش بینایی (به ندرت از شب‌کوری شکایت می‌کنند)

عیوب انکساری: تمایل خاصی در عیوب انکساری وجود ندارد (میانه کوهورت 4.8- دیوپتر) ¹⁾

فوندوس: طبیعی

بینایی: متغیر

نیستاگموس: ممکن است مشاهده شود

بینایی رنگ

بینایی رنگ معمولاً طبیعی است. در نوع کامل، کاهش حساسیت به رنگ آبی در نواحی محیطی فراتر از 15 درجه در آزمایش میدان بینایی Blue on Yellow مشاهده می‌شود.

فوتوفوبیا

فوتوفوبی (حساسیت به نور) علامتی شایع در نوع ناقص است ³⁾. در بیماری‌های مرتبط با CABP4، شب‌کوری تقریباً وجود ندارد و تمایل به مکان‌های تاریک (اجتناب از نور روشن) مشخصه آن است ³⁾. در کودکان مبتلا به iCSNB، تنها ۵۴٪ با شکایت اصلی شب‌کوری مراجعه می‌کنند و بقیه اغلب با تشخیص آمبلیوپی یا نزدیک‌بینی شناسایی می‌شوند ⁷⁾.

استرابیسم و نیستاگموس

شایع‌ترین نوع استرابیسم، ایزوتروپی است ¹⁾. نیستاگموس از نوع آونگی، با فرکانس بالا و دامنه کم و غیرهمراه دیده می‌شود ¹⁾. استرابیسم در ۵۰ تا ۷۰٪ موارد مشاهده می‌شود ²⁾.

یافته‌های OCT

در برخی از موارد نوع کامل، توموگرافی انسجام نوری (SD-OCT) نازک‌شدن لایه هسته‌ای داخلی (INL) را نشان داده است ¹⁾. ارتباط با نزدیک‌بینی بالا مطرح شده اما مکانیسم آن هنوز مشخص نیست ¹⁾. در برخی بیماران، نازک‌شدن RNFL و mGCC نیز گزارش شده است ²⁾. در بیماری‌های مرتبط با CABP4، هیپوپلازی فووئا، ناپیوستگی ناحیه بیضوی، بالا رفتن فووئا و ناحیه هیپورفلکتیو زیر فووئا گزارش شده است ³⁾.

یافته‌های مشخصه در نوع غیرطبیعی فوندوس

• رتینیت پانکته آلبسنس: لکه‌های زرد-سفید پراکنده در قطب خلفی (به جز ناحیه ماکولا) تا محیط میانی
• بیماری اوگوچی: پدیده میزو-ناکامورا (پس از تطابق با تاریکی، فوندوس طبیعی به نظر می‌رسد، اما پس از قرار گرفتن در معرض نور، شبکیه درخشش طلایی پیدا می‌کند)

تله‌های فوندوس طبیعی

در CSNB، از دوران نوزادی و کودکی، با وجود کاهش بینایی و نیستاگموس، یافته‌های فوندوس تقریباً طبیعی است، بنابراین اغلب با آمبلیوپی اشتباه تشخیص داده می‌شود. اگر درمان آمبلیوپی مؤثر نباشد یا کاهش بینایی با وجود فوندوس طبیعی بهبود نیابد، باید انجام ERG با توجه به CSNB را به طور فعال در نظر گرفت.

Q آیا می‌توان نوع کامل و ناقص را از روی علائم تشخیص داد؟

A

تشخیص افتراقی تنها بر اساس علائم ممکن است دشوار باشد. در نوع کامل، سه‌گانه شب‌کوری، نیستاگموس و نزدیک‌بینی شدید شایع‌تر است، اما در نوع ناقص، بیماران اغلب از شب‌کوری شکایت ندارند و تنها با کاهش بینایی مراجعه می‌کنند. برای تشخیص قطعی، انجام ERG دقیق (اندازه‌گیری جداگانه پاسخ‌های استوانه‌ای و مخروطی) ضروری است.

3. علل و عوامل خطر

الگوی وراثت و ژن‌های اصلی

CSNB مجموعه‌ای از بیماری‌های تک‌ژنی است و الگوهای وراثتی متعددی شناخته شده است. وراثت وابسته به X مغلوب شایع‌ترین است و در مردان بیشتر دیده می‌شود، اما موارد اتوزومال مغلوب و اتوزومال غالب نیز گزارش شده است.

ژن	الگوی وراثت	نوع بیماری	مسیر عملکردی
NYX	وابسته به X مغلوب	cCSNB	نیکتالوپین (پروتئین LRR). در تثبیت TRPM1 نقش دارد. «Nyx» از الهه شب در اساطیر یونان گرفته شده است1)
CACNA1F	وابسته به X مغلوب	iCSNB	زیرواحد α1F کانال کلسیمی نوع L وابسته به ولتاژ. آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی در پایانه سیناپسی گیرنده نوری را کنترل می‌کند1)
GRM6	اتوزومال مغلوب	cCSNB	گیرنده متابوتروپیک گلوتامات (mGluR6). انتقال سیناپسی سلول‌های دوقطبی نوع ON 1)
TRPM1	اتوزومال مغلوب	cCSNB	کانال کاتیونی در نوک دندریت‌های سلول‌های دوقطبی نوع ON. مسئول دپلاریزاسیون ناشی از تحریک نوری 1)
GPR179	اتوزومال مغلوب	cCSNB	GPCR یتیم. داربست تنظیمی برای آبشار سیگنال mGluR6/TRPM1 1)
LRIT3	اتوزومال مغلوب	cCSNB	پروتئین LRR مورد نیاز برای عملکرد سلول‌های دوقطبی نوع ON 1)
GNAT1	اتوزومال غالب	نوع ریگز	زیرواحد آلفای ترانسدیوسین میله‌ای
SLC24A1	اتوزومال مغلوب	نوع ریگز	مبادله‌کننده یون سدیم/پتاسیم/کلسیم (در بازیابی جریان تاریک میله‌ها نقش دارد)
CABP4	اتوزومال مغلوب	iCSNB	پروتئین تنظیم‌کننده Cav1.4. به عنوان “اختلال سیناپسی مادرزادی مخروطی-استوانه‌ای” شناخته می‌شود 3)
CACNA2D4	اتوزومال مغلوب	iCSNB	زیرواحد کمکی کانال کلسیمی وابسته به ولتاژ
RDH5	اتوزومال مغلوب	رتینیت پیگمانتوزا با لکه‌های سفید	آنزیم چرخه بینایی در RPE
GRK1	اتوزومال مغلوب	بیماری اوگوچی	رودوپسین کیناز
SAG	اتوزومال مغلوب	بیماری اوگوچی	آرستین (متصل به رودوپسین فسفریله)

الگوی وراثت در هر دو نوع کامل و ناقص اغلب وابسته به X مغلوب است، اما ژن‌های عامل در نوع کامل NYX و در نوع ناقص CACNA1F هستند. اخیراً الگوی وراثت اتوزومال مغلوب نیز در هر دو نوع گزارش شده است.

عوامل خطر

از آنجایی که شایع‌ترین الگوی وراثت وابسته به X مغلوب است، مادر افراد مبتلا تقریباً همیشه ناقل است. در موارد اتوزومال مغلوب، ۲۵٪ از خواهران و برادران در معرض خطر ابتلا هستند. در صورت شناسایی جهش‌های عامل با آزمایش ژنتیکی، تشخیص ناقلی و تشخیص پیش از تولد امکان‌پذیر است.

درباره مشاوره ژنتیک

از آنجایی که CSNB اغلب به صورت وابسته به کروموزوم X با توارث مغلوب است، در صورت تأیید تشخیص، توصیه می‌شود برای مشاوره ژنتیک مراجعه کنید. امکان شناسایی ناقلین (اغلب مادر)، ارزیابی خطر ابتلا در خواهران و برادران، و مشاوره در مورد بارداری‌های آینده وجود دارد. لطفاً با پزشک معالج خود در مورد ارجاع به متخصص ژنتیک یا مشاور ژنتیک صحبت کنید.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

تشخیص با ERG (مهم‌ترین آزمایش)

ERG نقش تعیین‌کننده‌ای در تشخیص CSNB دارد. در کودکانی که فوندوس چشم طبیعی دارند اما دید ضعیف یا نیستاگموس نشان می‌دهند، انجام آزمایش ERG ضروری است.

ERG فلش معمولی

هر دو نوع کامل و ناقص در شرایط تطابق با تاریکی با تحریک فلش، ERG از نوع منفی نشان می‌دهند. نوع منفی به الگوی موجی گفته می‌شود که در آن موج a نسبتاً حفظ شده است، اما موج b به طور قابل توجهی کاهش یافته یا از بین رفته است؛ این ویژگی نوع Schubert-Bornschein است.

ERG دقیق (تشخیص افتراقی بین نوع کامل و ناقص)

از آنجایی که ERG فلش معمولی نمی‌تواند بین نوع کامل و ناقص افتراق دهد، انجام آزمایش ERG دقیق که پاسخ‌های استوانه‌ای و مخروطی را جداگانه بررسی می‌کند، ضروری است.

یافته‌های ERG	نوع کامل (cCSNB)	نوع ناقص (iCSNB)
پاسخ استوانه‌ای تطابق با تاریکی (DA 0.01)	محو	باقی‌مانده (کاهش‌یافته)
پاسخ مختلط تطابق با تاریکی (DA 3.0)	نوع منفی (محو شدن موج b)	نوع منفی (کاهش موج b)
پاسخ مخروطی روشن‌تطبیق (LA 3.0)	حفظ می‌شود	کاهش می‌یابد
فلکر 30 هرتز	طبیعی تا کاهش خفیف	کاهش

در نوع کامل، موج b در DA 0.01 ناپدید می‌شود که نشان‌دهنده فقدان کامل عملکرد سلول‌های دوقطبی نوع ON است¹⁾. در نوع ناقص، هر دو پاسخ میله‌ای و مخروطی کاهش می‌یابند اما ناپدید نمی‌شوند. کوچک بودن پاسخ مخروطی از ویژگی‌های نوع ناقص است.

خلاصه طبقه‌بندی ERG

طبقه‌بندی	الگوی ERG	محل ضایعه
نوع کامل Schubert-Bornschein	نوع منفی DA، فقدان پاسخ میله‌ای، حفظ مخروطی	سلول‌های دوقطبی نوع ON
نوع ناقص Schubert-Bornschein	نوع منفی DA، کاهش هر دو پاسخ میله‌ای و مخروطی	سلول‌های دوقطبی نوع ON/OFF
نوع Riggs	ناهنجاری خود موج a	گیرنده نوری استوانه‌ای

OCT (توموگرافی انسجام نوری)

در SD-OCT، در برخی از موارد نوع کامل، نازک شدن لایه هسته‌ای داخلی (INL) مشاهده می‌شود¹⁾. به عنوان یک آزمایش تشخیصی کمکی استاندارد توصیه می‌شود.

آزمایش ژنتیکی

تشخیص قطعی با توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) امکان‌پذیر است و با پانل ژنی استاندارد در ۷۰ تا ۸۰٪ موارد تشخیص ژنتیکی داده می‌شود⁸⁾. در یک گزارش از کوهورت تایوان، علاوه بر جهش‌های جدید CACNA1F، جهش در ژن‌های دیگر مرتبط با بیماری‌های ارثی شبکیه مانند RHO، SLC24A1، GNAT1، CABP4، CACNA2D4، GRK1، RDH5، RLBP1، RPE65، SAG و PDE6B نیز ممکن است فنوتیپ مشابه CSNB ایجاد کنند¹⁾. برای جهش‌های ساختاری که با توالی‌یابی اگزوم معمولی به سختی قابل تشخیص هستند، توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) قدرت تشخیص بالایی دارد⁸⁾. در کودکان، ERG قابل حمل (RETeval) نیز برای کمک به تشخیص مفید است⁷⁾.

تشخیص افتراقی

• آمبلیوپی (تنبلی چشم): فوندوس چشم طبیعی و ERG طبیعی. ERG نقطه تمایز قطعی با CSNB است
• رتینیت پیگمانتوزا (RP): پیشرونده، با رسوبات رنگدانه استخوانی شکل در فوندوس
• آموروز مادرزادی لبر (LCA): اختلال بینایی شدیدتر، ERG به طور قابل توجهی کاهش یافته تا غایب
• آکروماتوپسی (کوررنگی کامل): ناهنجاری در ERG روشنایی
• بیماری اوگوچی و بیماری نقطه سفید فوندوس: در دسته شب‌کوری ایستا قرار دارند اما با یافته‌های مشخص فوندوس قابل تشخیص هستند

تشخیص افتراقی با آمبلیوپی

نکته کلیدی در تشخیص افتراقی CSNB این است که فوندوس طبیعی است اما ERG غیرطبیعی است. در آمبلیوپی، فوندوس و ERG هر دو طبیعی هستند (یا با گذشت زمان بهبود می‌یابند)، در حالی که در CSNB، ERG به طور مداوم غیرطبیعی است. در کاهش بینایی که به درمان آمبلیوپی (پوشاندن چشم) پاسخ نمی‌دهد، انجام ERG را در نظر بگیرید.

5. روش‌های درمانی استاندارد

اصول کلی درمان

در حال حاضر درمان قطعی برای CSNB وجود ندارد. هدف اصلی درمان، مدیریت علائم و پیشگیری از عوارض است.

اصلاح عیوب انکساری

از آنجایی که نوع کامل اغلب با نزدیک‌بینی شدید همراه است، تجویز عینک یا لنز تماسی مناسب اهمیت دارد. در صورت وجود تنبلی چشم، درمان آن نیز همزمان انجام می‌شود، اما باید توجه داشت که در CSNB اثربخشی درمان تنبلی چشم ممکن است محدود باشد⁷⁾. برای دستیابی به حداکثر بهبود ممکن بینایی، اصلاح زودهنگام توصیه می‌شود. در صورت وجود حساسیت به نور، لنزهای تیره مفید هستند.

پیگیری منظم

پیگیری منظم با الکترورتینوگرافی و بررسی دید انجام می‌شود تا غیرپیشرونده بودن بیماری تأیید گردد. در بزرگسالی باید به احتمال ابتلا به آب‌سیاه توجه داشت. به‌ویژه در نوع کامل همراه با نزدیک‌بینی شدید، کنترل فشار داخل چشم اهمیت دارد.

راهنمایی‌های زندگی

• هشدارهای لازم در مورد فعالیت‌های در محیط تاریک (مانند راه رفتن در شب یا رانندگی در شب) داده شود.
• در مورد گواهینامه رانندگی، ممکن است بسته به شدت شب‌کوری نیاز به اقدامات فردی باشد.
• در فعالیت‌های ورزشی و انتخاب شغل نیز باید به شرایط نوری توجه شود.

مشاوره ژنتیک

از آنجایی که شایع‌ترین نوع وراثت، وابسته به X مغلوب است، شناسایی ناقلان (مادر) اهمیت دارد. در نوع اتوزومال مغلوب، ۲۵٪ از خواهران و برادران در معرض خطر ابتلا هستند. در صورت شناسایی جهش عامل، تشخیص ناقلی و تشخیص پیش از تولد امکان‌پذیر می‌شود. مشاوره ژنتیک جامع شامل حمایت روانی توصیه می‌شود.

Q مشاوره ژنتیک را کجا می‌توان دریافت کرد؟

A

می‌توان در بخش ژنتیک، اطفال یا چشم‌پزشکی بیمارستان‌های دانشگاهی و مراکز تخصصی دریافت کرد. متخصصان ژنتیک بالینی و مشاوران ژنتیک معتبر مشاوره می‌دهند. از آنجایی که CSNB اغلب وراثت وابسته به X مغلوب دارد و احتمال وجود ناقل در خانواده زیاد است، پس از تشخیص قطعی مراجعه زودهنگام توصیه می‌شود.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

انتقال طبیعی سیگنال نوری

هنگامی که سلول‌های استوانه‌ای نور دریافت می‌کنند، ترشح گلوتامات کاهش می‌یابد. در سلول‌های دوقطبی نوع ON، mGluR6 (گیرنده متابوتروپیک گلوتامات نوع 6) این تغییر را حس کرده و فعال‌سازی Gαoβ3γ13 متوقف می‌شود، کانال TRPM1 باز شده و سلول دپولاریزه می‌شود. این آبشار پایه و اساس پردازش سیگنال نوری در شبکیه است. کانال TRPM1 حدود 100 میلی‌ثانیه پس از فعال‌سازی mGluR6 به طور کامل باز می‌شود که پنج برابر سریع‌تر از باز شدن کانال وابسته به cGMP در سلول‌های استوانه‌ای است¹⁾.

ناهنجاری در نوع کامل (cCSNB)

پاتوفیزیولوژی نوع کامل ناشی از نقص عملکرد سلول‌های دوقطبی نوع ON است. TRPM1، mGluR6 و نیکتالوپین (NYX) یک کمپلکس سه مولکولی تشکیل می‌دهند که ساختاری ضروری برای عملکرد سلول‌های دوقطبی نوع ON است¹⁾. اختلال در این کمپلکس باعث می‌شود سلول‌های دوقطبی نوع ON نتوانند دپولاریزه شوند و موج b در ERG از بین می‌رود. از آنجایی که عملکرد سلول‌های دوقطبی نوع OFF حفظ می‌شود، پاسخ ERG مخروطی باقی می‌ماند.

• جهش NYX: نیکتالوپین در انتقال و تثبیت TRPM1 به سطح سلول نقش دارد
• جهش GRM6: نقص عملکرد mGluR6 باعث عدم انتقال سیگنال پاسخ نوری به Gαo می‌شود
• جهش TRPM1: نقص عملکرد خود کانال
• جهش GPR179: عملکرد پروتئین داربستی آبشار سیگنالینگ mGluR6/TRPM1 از بین می‌رود
• جهش LRIT3: کمبود پروتئین لازم برای حفظ عملکرد سلول‌های دوقطبی نوع ON

ناهنجاری در نوع ناقص (iCSNB)

پاتوفیزیولوژی نوع ناقص ناشی از اختلال عملکرد هر دو سلول دوقطبی نوع ON و OFF است. ناهنجاری در ژن اصلی عامل، یعنی CACNA1F (زیرواحد α1F کانال کلسیمی وابسته به ولتاژ نوع L)، باعث اختلال در ورود Ca²⁺ به پایانه سیناپسی گیرنده نوری می‌شود. در نتیجه، آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی غیرطبیعی شده و عملکرد هر دو سلول دوقطبی ON و OFF کاهش می‌یابد. این به عنوان اختلال عملکرد سیناپسی بین گیرنده نوری و سلول دوقطبی درک می‌شود.

ناهنجاری نوع Riggs

نوع Riggs ناشی از ناهنجاری در انتقال پیام نوری در خود گیرنده نوری استوانه‌ای است. جهش در ژن‌هایی مانند GNAT1 (زیرواحد α ترانسدیوسین استوانه‌ای) و SLC24A1 (مبادله‌کننده Na/K/Ca) باعث اختلال در تبدیل سیگنال نوری در سطح گیرنده نوری می‌شود. در ERG، ناهنجاری در خود موج a مشاهده می‌شود که الگویی متفاوت از نوع Schubert-Bornschein را نشان می‌دهد.

ارتباط با نزدیک‌بینی شدید

در موش‌های ناک اوت NYX، استعداد ابتلا به نزدیک‌بینی و کاهش دوپامین مشاهده شده است که سرنخ‌هایی برای کشف پاتوفیزیولوژی نزدیک‌بینی شدید همراه با CSNB فراهم می‌کند¹⁾. احتمال دارد که سیستم دوپامین داخل چشمی در ارتباط با فعالیت سلول‌های دوقطبی نوع ON در کنترل طول محور چشم نقش داشته باشد.

پیش‌آگهی

در بیشتر موارد، بیماری غیرپیشرونده است و بینایی و ERG در طول زمان تغییر نمی‌کنند. به ندرت، مواردی از پیشرفت آتروفی شبکیه و عصب بینایی در افراد دارای جهش ژن CACNA1F گزارش شده است. پس از بزرگسالی، توجه مداوم به بیماری‌های همراه مانند گلوکوم ضروری است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده

برای بیماران: لطفاً حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در مرحله تحقیقاتی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی ارائه شوند. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

درمان جایگزینی ژن (مدل حیوانی)

در حال حاضر هیچ درمان ژنی تأیید شده‌ای برای CSNB وجود ندارد. با این حال، تحقیقات فعالانه روی مدل‌های حیوانی در حال انجام است¹⁾.

مدل cCSNB مرتبط با NYX (موش Nyxnob):

تزریق داخل زجاجیه‌ای AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx در P2 (روز دوم پس از تولد) باعث بازیابی موج b و بازیابی محلی‌سازی TRPM1 شد. در P30 اثری مشاهده نشد و مداخله زودهنگام در رشد حیاتی تلقی می‌شود¹⁾.

مدل cCSNB مرتبط با LRIT3 (موش Lrit3-/-):

تجویز rAAV RHO::Lrit3 در P5 باعث بازیابی محلی TRPM1 و بهبود 50% موج b DA شد. اثر در موش‌های P35 (بالغ) نیز تأیید شده است که نشان‌دهنده امکان کاربرد در موارد شروع بزرگسالی است. تجویز AAV2-7m8 در P30 باعث بهبود 58% موج b DA شد و اثر تا 4 ماه پس از آن ادامه یافت¹⁾.

مدل cCSNB مرتبط با GRM6 (موش Grm6−/−):

اگرچه تجویز AAV2-7m8 بیان mGluR6 را بازیابی کرد، اما بهبود ERG حاصل نشد. علت آن ناهنجاری‌های ساختاری در دوره رشد فرض شده است که اهمیت مداخله زودهنگام را در این ژنوتیپ نشان می‌دهد¹⁾.

مدل سگ (سگ بیگل CSNB):

تجویز AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE باعث بازیابی پایدار موج b ERG تا 30% نوع وحشی شد و اثر بیش از 1.2 سال ادامه یافت¹⁾.

چالش‌های فناوری ویرایش ژن و ناقل AAV

هنوز گزارشی از کاربرد بالینی CRISPR/Cas9، ویرایش پایه یا ویرایش اولیه برای CSNB وجود ندارد، اما برای LCA10 ناشی از جهش CEP290، SaCas9 داخل شبکیه تا فاز 1/2 کارآزمایی بالینی پیش رفته است¹⁾. AAV7m8 در نخستی‌ها اثر مورد انتظار را نشان نداد و تفاوت گونه‌ای یک چالش است. به عنوان ناقل غیرویروسی، نانوذرات لیپیدی (LNPs) و ذرات شبه‌ویروسی (VLPs) نیز در حال توسعه هستند¹⁾.

برتری تشخیصی توالی‌یابی کامل ژنوم

نشان داده شده است که WGS می‌تواند تغییرات ساختاری را که در تحلیل اگزوم معمولی به سختی قابل تشخیص هستند، شناسایی کند⁸⁾.

Martinez Sanchez و همکاران (2025) با استفاده از WGS یک مورد CSNB را که با توالی‌یابی معمول قابل تشخیص نبود، تشخیص دادند و یک تغییر ساختاری جدید در ژن CACNA1F شناسایی کردند⁸⁾.

تحلیل ترانسکریپتوم

RNA-seq (تحلیل کامل ترانسکریپتوم) برای جستجوی ژن‌های مرتبط با CSNB که هنوز شناسایی نشده‌اند، به کار گرفته شده است و انتظار می‌رود که ژن‌های عامل جدیدی شناسایی شوند¹⁾.

گسترش پانل ژنی

با گسترش اخیر آزمایش‌های پانل ژنی (NGS)، دقت افتراق از سایر بیماری‌ها (بیماری‌های ارثی شبکیه ناشی از جهش در RPE65، SAG، PDE6B و غیره) که فنوتیپ مشابه CSNB دارند، در حال بهبود است¹⁾.

8. منابع

1. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
2. Zhang Y, Lin S, Yu L, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23:392.
3. Tan JK, Arno G, Josifova D, et al. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148:115-120.
4. Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021;473:1437-1454.
5. Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, et al. Optic neuropathy AFG3L2 related in a patient affected by congenital stationary night blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090.
6. Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, et al. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645.
7. Wen L, Liu Y, Yang Z, et al. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Doc Ophthalmol. 2025;150:33-39.
8. Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):692-696.
9. Mahmood U, Mejecase C, Ali SMA, et al. A novel splice-site variant in CACNA1F causes a phenotype synonymous with Aland Island eye disease and incomplete congenital stationary night blindness. Genes. 2021;12:171.