cCSNB completo
Cecità notturna stazionaria congenita
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è la cecità notturna stazionaria congenita?
Sezione intitolata “1. Cos’è la cecità notturna stazionaria congenita?”La cecità notturna stazionaria congenita (Congenital Stationary Night Blindness; CSNB) è una malattia diagnosticata mediante elettroretinogramma (ERG) nonostante il fondo oculare sia quasi normale. Il termine «stazionaria» indica che la patologia non è progressiva; a differenza della retinite pigmentosa, non si verifica una degenerazione progressiva dei fotorecettori.
I tipi di CSNB sono classificati in due categorie: il tipo completo (cCSNB) e il tipo incompleto (iCSNB). Prima dell’identificazione dei geni responsabili, veniva utilizzata una classificazione clinica basata sull’ERG, e successive analisi genetiche hanno dimostrato che le diagnosi cliniche dell’epoca erano geneticamente corrette. Questo è un noto esempio dell’importanza della diagnosi clinica.
La classificazione classica basata sui risultati dell’ERG distingue il tipo Schubert-Bornschein (inclusi cCSNB e iCSNB), che mostra un ERG di tipo negativo in condizioni di adattamento al buio, e il tipo Riggs, che riflette una disfunzione dei fotorecettori a bastoncello 1).
La CSNB è ampiamente classificata in tipo con fondo oculare normale e tipo con fondo oculare anomalo. Il tipo con fondo oculare normale include il tipo Schubert-Bornschein (completo e incompleto) e il tipo Riggs, mentre il tipo con fondo oculare anomalo include Fundus albipunctatus e malattia di Oguchi. Il background genetico è vario; 18 geni e oltre 360 mutazioni sono associati alla CSNB 2).
iCSNB incompleto
CSNB tipo Riggs
Sede del difetto funzionale : Fotorecettori a bastoncelli
Caratteristiche ERG: Riduzione dell’ampiezza delle onde a e b in DA 3.0. LA normale.
Principali geni responsabili: GNAT1, PDE6B, RHO, SLC24A1
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”La CSNB è classificata tra le rare malattie retiniche ereditarie. In Francia, la prevalenza è stimata a circa 1/10.000 2). A causa della frequente ereditarietà recessiva legata all’X, i maschi sono più colpiti. Sono stati riportati anche casi autosomici recessivi sia per la forma completa che per quella incompleta.
La prima descrizione risale al 1838 ad opera di Florent Cunier. La famiglia Nougaret, seguita da Jean Nougaret per 11 generazioni e 56 persone, è considerata la prima registrazione dettagliata di pazienti con emeralopia 1). Prima dell’era genetica, la classificazione clinica basata sull’ERG era già consolidata per questa malattia.
Q
Cosa significa «stazionario»?
A
Significa che la cecità notturna e la riduzione dell’acuità visiva non progrediscono. A differenza della retinite pigmentosa, non si verifica degenerazione o perdita dei fotorecettori. Nella maggior parte dei casi, l’acuità visiva e l’ERG non cambiano nel tempo. Tuttavia, in rari casi di forma incompleta con mutazione del gene CACNA1F, è stata riportata una lenta progressione dell’atrofia retinica e del nervo ottico.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”I sintomi soggettivi e i segni clinici differiscono notevolmente tra la forma completa e quella incompleta. Un confronto è presentato di seguito.
Forma completa (cCSNB)
Disturbo principale : cecità notturna (percepita fin dall’infanzia), riduzione dell’acuità visiva, nistagmo
Refrazione : spesso associata a miopia elevata (mediana −7,4 D nelle coorti riportate) 1)
Fondo oculare : in caso di miopia elevata si possono osservare papilla obliqua, pallore temporale della papilla ottica e atrofia corioretinica
Acuità visiva : varia da 0,1 a 1,0 ma spesso lievemente ridotta (mediana logMAR 0,30, circa 20/40) 1)
Forma incompleta (iCSNB)
Sintomo principale : riduzione dell’acuità visiva (la cecità notturna è raramente riferita)
Refrazione : nessuna tendenza costante (mediana della coorte −4,8 D) 1)
Fondo oculare : normale
Acuità visiva : variabile
Nistagmo : può essere presente
Visione dei colori
Sezione intitolata “Visione dei colori”La visione dei colori è solitamente normale. Nella forma completa, si osserva una ridotta sensibilità al blu nell’area periferica oltre i 15 gradi all’esame del campo visivo Blue on Yellow.
Fotofobia
Sezione intitolata “Fotofobia”La fotofobia (ipersensibilità alla luce) è un sintomo comune nelle forme incomplete3). Nelle malattie correlate a CABP4, la cecità notturna è quasi assente, e la tendenza a preferire luoghi bui (evitare la luce intensa) è considerata caratteristica3). Nei bambini con iCSNB, solo il 54% si presenta con cecità notturna come sintomo principale, mentre la maggior parte degli altri viene diagnosticata con ambliopia o miopia7).
Strabismo e nistagmo
Sezione intitolata “Strabismo e nistagmo”Lo strabismo convergente è il più frequente 1). Il nistagmo è pendolare, ad alta frequenza e bassa ampiezza, e non è coniugato 1). Lo strabismo è presente nel 50-70% dei casi 2).
Risultati OCT
Sezione intitolata “Risultati OCT”In alcuni casi di forma completa, è stato riportato un assottigliamento dello strato nucleare interno (INL) mediante tomografia a coerenza ottica (SD-OCT)1). È stato suggerito un legame con la miopia elevata, ma il meccanismo non è ancora stato chiarito1). In alcuni pazienti è stato riportato anche un assottigliamento della RNFL e del mGCC2). Nelle malattie correlate a CABP4, sono state riportate ipoplasia foveale, discontinuità della zona ellissoidale, sollevamento foveale e zona iporefrattiva sottofoveale3).
Reperti caratteristici del tipo con anomalia del fondo oculare
Sezione intitolata “Reperti caratteristici del tipo con anomalia del fondo oculare”- Retina a punti bianchi : macchie giallo-biancastre sparse nel polo posteriore (esclusa la macula) fino alla periferia media
- Malattia di Oguchi : fenomeno di Mizuo-Nakamura (dopo adattamento al buio il fondo appare normale, ma dopo esposizione alla luce la retina mostra un riflesso dorato)
Q
Si può distinguere la forma completa da quella incompleta in base ai sintomi?
A
La differenziazione basata solo sui sintomi può essere difficile. Nella forma completa, la triade di nictalopia, nistagmo e miopia elevata è frequente, ma nella forma incompleta i pazienti spesso non lamentano nictalopia e si presentano solo per una riduzione dell’acuità visiva. Per una diagnosi differenziale certa è indispensabile un esame ERG preciso (misurazione separata delle risposte dei bastoncelli e dei coni).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Modalità di trasmissione e geni principali
Sezione intitolata “Modalità di trasmissione e geni principali”La CSNB è un insieme di malattie monogeniche con diverse modalità di trasmissione note. La trasmissione recessiva legata all’X è la più frequente e colpisce soprattutto i maschi, ma sono state riportate anche forme autosomiche recessive e autosomiche dominanti.
| Gene | Modalità di trasmissione | Tipo di malattia | Via funzionale |
|---|---|---|---|
| NYX | Recessivo legato all’X | cCSNB | Nictalopina (proteina LRR). Coinvolta nella stabilizzazione di TRPM1. «Nyx» deriva dalla dea della notte nella mitologia greca 1) |
| CACNA1F | Recessivo legato all’X | iCSNB | Subunità α1F del canale Ca²⁺ di tipo L voltaggio-dipendente. Controlla il rilascio di neurotrasmettitori ai terminali sinaptici dei fotorecettori 1) |
| GRM6 | autosomico recessivo | cCSNB | Recettore metabotropico del glutammato (mGluR6). Trasmissione sinaptica delle cellule bipolari di tipo ON 1) |
| TRPM1 | autosomico recessivo | cCSNB | Canale cationico all’estremità dei dendriti delle cellule bipolari di tipo ON. Responsabile della depolarizzazione indotta dalla luce 1) |
| GPR179 | autosomico recessivo | cCSNB | GPCR orfano. Impalcatura regolatoria della cascata di segnalazione mGluR6/TRPM11) |
| LRIT3 | autosomico recessivo | cCSNB | Proteina LRR necessaria per la funzione delle cellule bipolari di tipo ON1) |
| GNAT1 | autosomico dominante | tipo Riggs | subunità alfa della trasducina dei bastoncelli |
| SLC24A1 | autosomico recessivo | tipo Riggs | scambiatore Na/K/Ca (coinvolto nel recupero della corrente oscura dei bastoncelli) |
| CABP4 | autosomico recessivo | iCSNB | Proteina regolatrice di Cav1.4. Chiamata «disturbo congenito della sinapsi cono-bastoncelli» 3) |
| CACNA2D4 | autosomico recessivo | iCSNB | Subunità ausiliaria del canale Ca voltaggio-dipendente |
| RDH5 | autosomico recessivo | retinite punctata albescens | enzima del ciclo visivo nell’EPR |
| GRK1 | autosomico recessivo | malattia di Oguchi | rodopsina chinasi |
| SAG | autosomico recessivo | malattia di Oguchi | arrestina (legame con rodopsina fosforilata) |
La modalità di ereditarietà è spesso recessiva legata all’X sia per la forma completa che per quella incompleta, ma il gene responsabile per la forma completa è NYX, mentre per quella incompleta è CACNA1F. Recentemente sono state riportate anche forme autosomiche recessive per entrambi i tipi.
Fattori di rischio
Sezione intitolata “Fattori di rischio”Poiché l’ereditarietà recessiva legata all’X è la più frequente, la madre di un paziente è quasi sempre portatrice. In caso di ereditarietà autosomica recessiva, i fratelli hanno un rischio del 25% di essere affetti. Se la mutazione causale viene identificata tramite test genetici, sono possibili la diagnosi di portatore e la diagnosi prenatale.
4. Metodi di diagnosi e esame
Sezione intitolata “4. Metodi di diagnosi e esame”Diagnosi ERG (esame più importante)
Sezione intitolata “Diagnosi ERG (esame più importante)”L’ERG svolge un ruolo determinante nella diagnosi della CSNB. Nei bambini con scarsa acuità visiva o nistagmo nonostante un fondo oculare normale, l’esame ERG è indispensabile.
ERG flash normale
Sezione intitolata “ERG flash normale”Sia la forma completa che quella incompleta mostrano un ERG di tipo negativo in risposta a uno stimolo flash in condizioni di adattamento al buio. Il tipo negativo è un pattern d’onda in cui l’onda a è relativamente preservata, mentre l’onda b è significativamente ridotta o assente, caratteristica del tipo Schubert-Bornschein.
ERG di precisione (distinzione tra forma completa e incompleta)
Sezione intitolata “ERG di precisione (distinzione tra forma completa e incompleta)”Poiché l’ERG flash normale non consente di distinguere la forma completa da quella incompleta, è necessario un ERG di precisione che separi le risposte dei bastoncelli e dei coni.
| Risultati ERG | Forma completa (cCSNB) | Forma incompleta (iCSNB) |
|---|---|---|
| Risposta dei bastoncelli al buio (DA 0.01) | Assente | Presente (ridotta) |
| Risposta mista al buio (DA 3.0) | Tipo negativo (onda b assente) | Tipo negativo (onda b ridotta) |
| Risposta dei coni in condizioni di luce adattata (LA 3.0) | Conservata | Ridotta |
| Flicker a 30 Hz | Normale o lievemente ridotta | Ridotta |
Nella forma completa, l’onda b a DA 0,01 è assente, riflettendo una perdita funzionale completa delle cellule bipolari di tipo ON 1). Nella forma incompleta, sia la risposta dei bastoncelli che quella dei coni sono attenuate ma non assenti. Una risposta dei coni ridotta è caratteristica della forma incompleta.
Riepilogo della classificazione ERG
Sezione intitolata “Riepilogo della classificazione ERG”| Classificazione | Pattern ERG | Sede della lesione |
|---|---|---|
| Forma completa di Schubert-Bornschein | Tipo negativo DA, risposta dei bastoncelli assente, coni preservati | Cellule bipolari di tipo ON |
| Tipo incompleto di Schubert-Bornschein | Tipo negativo DA, bastoncelli e coni attenuati | Cellule bipolari ON/OFF |
| Tipo Riggs | Anomalia dell’onda a stessa | Fotorecettori a bastoncello |
OCT (tomografia a coerenza ottica)
Sezione intitolata “OCT (tomografia a coerenza ottica)”L’SD-OCT mostra un assottigliamento dello strato nucleare interno in alcuni casi di forma completa1). È raccomandato come esame diagnostico ausiliario standard.
Test genetico
Sezione intitolata “Test genetico”Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) consente una diagnosi definitiva e un pannello genetico standard permette una diagnosi genetica nel 70-80% dei casi8). Un report di coorte taiwanese ha mostrato che, oltre a nuove mutazioni CACNA1F, mutazioni in altri geni di malattie retiniche ereditarie come RHO, SLC24A1, GNAT1, CABP4, CACNA2D4, GRK1, RDH5, RLBP1, RPE65, SAG, PDE6B possono presentare un fenotipo simile alla CSNB1). Per varianti strutturali difficili da rilevare con l’analisi esomica standard, il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) mostra una capacità di rilevamento superiore8). Nei bambini, l’ERG portatile (RETeval) è utile anche per la diagnosi ausiliaria7).
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”- Amblyopia : fondo oculare normale e ERG normale. L’ERG è il punto discriminante decisivo rispetto alla CSNB.
- Retinite pigmentosa (RP) : progressiva, depositi pigmentari a spicola ossea al fundus
- Amaurosi congenita di Leber (LCA) : deficit visivo più grave, ERG marcatamente ridotto o assente
- Achromatopsia : anomalia all’ERG fotopico
- Malattia di Oguchi / Fundus albipunctatus : cecità notturna stazionaria ma differenziabile per reperti fundoscopici caratteristici
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Principi di base del trattamento
Sezione intitolata “Principi di base del trattamento”Attualmente non esiste un trattamento curativo per la CSNB. Il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi e sulla prevenzione delle complicanze.
Correzione refrattiva
Sezione intitolata “Correzione refrattiva”Poiché la forma completa è spesso associata a miopia elevata, è importante prescrivere occhiali o lenti a contatto adeguati. In caso di ambliopia concomitante, si esegue anche il trattamento dell’ambliopia, ma si noti che l’efficacia del trattamento dell’ambliopia nella CSNB può essere limitata7). Si raccomanda una correzione precoce per massimizzare le possibilità di miglioramento visivo. In caso di fotofobia, sono utili lenti filtranti.
Follow-up regolare
Sezione intitolata “Follow-up regolare”Eseguire ERG regolari e monitoraggio dell’acuità visiva per confermare la non progressione. Dopo l’età adulta, è necessario prestare attenzione alla complicanza del glaucoma. In particolare, nella forma completa associata a miopia elevata, la gestione della pressione intraoculare è importante.
Consigli sullo stile di vita
Sezione intitolata “Consigli sullo stile di vita”- Fornire adeguate avvertenze riguardo alle attività al buio (camminare di notte, guidare di notte, ecc.)
- Per la patente di guida, potrebbe essere necessaria una risposta individuale in base al grado di cecità notturna.
- Consigliare di considerare l’ambiente luminoso anche nelle attività sportive e nella scelta professionale.
Consulenza genetica
Sezione intitolata “Consulenza genetica”Poiché la trasmissione recessiva legata all’X è la più frequente, è importante identificare le portatrici (madri). In caso di trasmissione autosomica recessiva, il 25% dei fratelli ha un rischio di essere affetto. Se la mutazione causale è identificata, sono possibili la diagnosi di portatore e la diagnosi prenatale. Si raccomanda una consulenza genetica completa, inclusivo di supporto psicologico.
Q
Dove si può ricevere una consulenza genetica?
A
È possibile riceverla presso i reparti di genetica, pediatria o oftalmologia di ospedali universitari o istituti medici specializzati. Medici specialisti in genetica clinica o consulenti genetici certificati forniscono la consulenza. Poiché la CSNB è spesso recessiva legata all’X e vi è un’alta probabilità di portatrici nella famiglia, si raccomanda una consultazione precoce dopo la conferma della diagnosi.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di patogenesi
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di patogenesi”Trasduzione normale del segnale luminoso
Sezione intitolata “Trasduzione normale del segnale luminoso”Quando i bastoncelli ricevono la luce, il rilascio di glutammato diminuisce. Nelle cellule bipolari di tipo ON, il recettore mGluR6 (recettore metabotropico del glutammato di tipo 6) rileva questo cambiamento, rimuovendo l’attivazione di Gαoβ3γ13, aprendo il canale TRPM1 e depolarizzando la cellula. Questa cascata costituisce la base dell’elaborazione del segnale luminoso nella retina. Il canale TRPM1 si apre completamente circa 100 millisecondi dopo l’attivazione di mGluR6, cinque volte più velocemente dell’apertura del canale dipendente dal cGMP dei bastoncelli 1).
Anomalie del tipo completo (cCSNB)
Sezione intitolata “Anomalie del tipo completo (cCSNB)”La patologia del tipo completo è dovuta a un deficit funzionale delle cellule bipolari di tipo ON. TRPM1, mGluR6 e nictalopina (NYX) formano un complesso trimolecolare che costituisce una struttura essenziale per la funzione delle cellule bipolari di tipo ON1). La rottura di questo complesso impedisce la depolarizzazione delle cellule bipolari di tipo ON, causando la scomparsa dell’onda b dell’ERG. Poiché la funzione delle cellule bipolari di tipo OFF è preservata, la risposta ERG del sistema dei coni persiste.
- Mutazione NYX: la nictalopina è coinvolta nel trasporto e nella stabilizzazione di TRPM1 sulla superficie cellulare
- Mutazione GRM6: il deficit funzionale di mGluR6 impedisce la trasmissione del segnale di risposta luminosa a Gαo
- Mutazione TRPM1: deficit funzionale del canale stesso
- Mutazione GPR179: perdita della funzione di proteina impalcatura della cascata di segnalazione mGluR6/TRPM1
- Mutazione LRIT3: carenza della proteina necessaria per il mantenimento della funzione delle cellule bipolari ON
Anomalie del tipo incompleto (iCSNB)
Sezione intitolata “Anomalie del tipo incompleto (iCSNB)”La patologia del tipo incompleto è dovuta a una disfunzione sia delle cellule bipolari ON che OFF. L’anomalia del gene principale CACNA1F (subunità α1F del canale del Ca²⁺ di tipo L voltaggio-dipendente) compromette l’ingresso di Ca²⁺ nelle terminazioni sinaptiche dei fotorecettori. Di conseguenza, il rilascio di neurotrasmettitori è anomalo e la funzione delle cellule bipolari ON e OFF è ridotta. Ciò è inteso come una disfunzione sinaptica tra fotorecettori e cellule bipolari.
Anomalie del tipo Riggs
Sezione intitolata “Anomalie del tipo Riggs”Il tipo Riggs è causato da un’anomalia della trasduzione del segnale luminoso nei fotorecettori a bastoncelli stessi. Mutazioni in GNAT1 (subunità α della trasducina dei bastoncelli) o SLC24A1 (scambiatore ionico Na/K/Ca) compromettono la conversione del segnale luminoso a livello dei fotorecettori. All’ERG si osserva un’anomalia dell’onda a stessa, un pattern diverso dal tipo Schubert-Bornschein.
Associazione con miopia elevata
Sezione intitolata “Associazione con miopia elevata”Nei topi knockout NYX sono state osservate una predisposizione alla miopia e una riduzione della dopamina, fornendo indizi per comprendere la patogenesi dell’elevata miopia associata a CSNB1). Si sta studiando la possibilità che il sistema dopaminergico intraoculare sia coinvolto nel controllo della lunghezza assiale in coordinazione con l’attività delle cellule bipolari di tipo ON.
Prognosi
Sezione intitolata “Prognosi”Nella maggior parte dei casi la malattia non è progressiva e né l’acuità visiva né l’ERG cambiano nel tempo. Raramente, sono stati riportati casi di atrofia progressiva della retina e del nervo ottico in soggetti con mutazioni del gene CACNA1F. Dopo l’età adulta, è necessaria una continua attenzione alle malattie concomitanti come il glaucoma.
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Terapia sostitutiva genica (modelli animali)
Sezione intitolata “Terapia sostitutiva genica (modelli animali)”Attualmente non esiste una terapia genica approvata per la CSNB. Tuttavia, sono in corso ricerche approfondite su modelli animali1).
Modello cCSNB correlato a NYX (topi Nyxnob) :
L’iniezione intravitreale di AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx a P2 (2 giorni dopo la nascita) ha ripristinato l’onda b e la localizzazione di TRPM1. A P30 non è stato osservato alcun effetto, suggerendo l’importanza di un intervento precoce nello sviluppo1).
Modello cCSNB correlato a LRIT3 (topi Lrit3−/−) :
La somministrazione di rAAV RHO::Lrit3 a P5 ha ripristinato la localizzazione di TRPM1 e ottenuto un recupero del 50% dell’onda b in DA. L’effetto è stato osservato anche nei topi adulti (P35), suggerendo una possibile applicazione nei pazienti adulti. L’iniezione di AAV2-7m8 a P30 ha ottenuto un recupero del 58% dell’onda b in DA, con effetto persistente dopo 4 mesi1).
Modello cCSNB correlato a GRM6 (topi Grm6−/−):
La somministrazione di AAV2-7m8 ripristina l’espressione di mGluR6 ma non il recupero dell’ERG. Si ipotizza che la causa siano anomalie strutturali dello sviluppo, suggerendo l’importanza di un intervento precoce per questo genotipo1).
Modello canino (cane beagle CSNB):
La somministrazione di AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE ha determinato un recupero stabile dell’onda b dell’ERG al 30% del tipo selvatico, con un effetto duraturo per oltre 1,2 anni1).
Sfide delle tecniche di editing genetico e dei vettori AAV
Sezione intitolata “Sfide delle tecniche di editing genetico e dei vettori AAV”CRISPR/Cas9, l’editing di basi e il prime editing non hanno ancora avuto applicazioni cliniche per la CSNB, ma per la mutazione CEP290 nella LCA10, il SaCas9 intraretinico ha raggiunto la sperimentazione clinica di fase 1/21). AAV7m8 non ha mostrato l’effetto atteso nei primati, e la differenza di specie rappresenta una sfida. Come vettori non virali sono in fase di sviluppo anche nanoparticelle lipidiche (LNP) e particelle simil-virali (VLP)1).
Vantaggio diagnostico del sequenziamento dell’intero genoma
Sezione intitolata “Vantaggio diagnostico del sequenziamento dell’intero genoma”È stato dimostrato che il WGS può identificare varianti strutturali difficili da rilevare con l’analisi esomica standard 8).
Martinez Sanchez et al. (2025) hanno diagnosticato un caso di CSNB difficile da diagnosticare con il sequenziamento standard utilizzando il WGS e hanno identificato una nuova mutazione strutturale nel gene CACNA1F8).
Analisi del trascrittoma
Sezione intitolata “Analisi del trascrittoma”L’analisi RNA-seq (trascrittomica completa) viene applicata alla ricerca di geni CSNB non identificati e si prevede l’identificazione di nuovi geni causali 1).
Espansione dei test su pannelli genetici
Sezione intitolata “Espansione dei test su pannelli genetici”Grazie alla recente diffusione dei test su pannelli genetici (NGS), la precisione nella diagnosi differenziale con altre malattie che presentano un fenotipo simile alla CSNB (malattie retiniche ereditarie dovute a mutazioni di RPE65, SAG, PDE6B, ecc.) sta migliorando 1).
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
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