Stadio 1: Stadio vescicolare
Periodo: inizia alla nascita o entro le prime 2 settimane di vita, può persistere fino a 18 mesi4)
Segni: comparsa di eruzioni vescicolari sugli arti e sul tronco.
Istologia : Infiltrazione eosinofila (30-60%) con 2)
Incontinentia Pigmenti
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è l’incontinentia pigmenti?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’incontinentia pigmenti?”L’incontinentia pigmenti (IP), nota anche come sindrome di Bloch-Sulzberger, è una malattia genetica X-linked dominante. La mutazione del gene IKBKG (Xq28) altera la via NF-κB, causando lesioni in più organi: pelle, occhi, sistema nervoso centrale, denti e capelli.
La prevalenza è di 1 su 50.000 nati 2), o circa 1 su 40.000 neonati 4), e l’incidenza è riportata come 0,7-1,2 su 100.000 nati 5). Il 97-98% dei pazienti sono donne 5); i maschi sono solitamente omozigoti per la mutazione X-linked dominante e muoiono in utero. I maschi nati vivi spesso presentano mosaicismo 1). Il numero annuale di nuovi casi nel mondo è stimato in circa 27,6 2).
Il 25-35% dei casi è familiare, il restante è sporadico per nuove mutazioni 2). Le manifestazioni extracutanee si verificano nel 70-80% dei casi 4), le complicanze oculari in circa il 40% (56% con valutazione dettagliata mediante FA ad ampio campo) 1, 4), le complicanze del sistema nervoso centrale nel 30-50% 4), e le anomalie dentali sono considerate la complicanza più frequente 4).
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”I sintomi cambiano gradualmente dall’infanzia all’età adulta.
- Vesciche ed eruzioni cutanee: primo sintomo soggettivo che inizia subito dopo la nascita.
- Strabismo: presente nel 18-33% dei pazienti, può essere un segno di complicanze oculari5).
- Riduzione dell’acuità visiva: si verifica con la progressione delle lesioni retiniche o il distacco di retina (DR).
- Convulsioni e problemi di sviluppo: dovuti a complicanze del sistema nervoso centrale.
- Anomalie dentali: malformazioni, agenesie, ecc.
- Alopecia e deformità ungueali: complicanze che interessano capelli e unghie.
Segni clinici
Sezione intitolata “Segni clinici”Lesioni cutanee (4 stadi)
Sezione intitolata “Lesioni cutanee (4 stadi)”Le lesioni cutanee seguono le linee di Blaschko (percorsi di migrazione delle cellule cutanee durante lo sviluppo embrionale). I quattro stadi possono sovrapporsi2).
Stadio 2: Stadio verrucoso
Periodo : Da poche settimane a pochi mesi dopo la nascita
Reperti : Formazione di lesioni verrucose nei siti delle vesciche.
Stadio 3: Stadio di pigmentazione
Periodo : Prima infanzia fino all’età scolare
Reperti : Caratteristica iperpigmentazione a vortice e lineare. Si verifica nel 98% dei pazienti2).
Stadio 4: Stadio di depigmentazione
Periodo : Adolescenza fino all’età adulta
Reperti : Le aree di pigmentazione diventano depigmentate e atrofiche. Permangono parzialmente anche in età adulta.
Frequenza delle complicanze oculari e quadro complessivo delle complicanze
Sezione intitolata “Frequenza delle complicanze oculari e quadro complessivo delle complicanze”La frequenza delle complicanze in ciascun organo è mostrata di seguito.
| Sede della complicanza | Frequenza |
|---|---|
| Cute (4 stadi) | Quasi tutti i casi |
| Dentale (displasia) | Complicanza più frequente4) |
| Oculare | 36–77%5) |
| Sistema nervoso centrale | 28–66%5) |
Dettagli dei reperti oculari
Sezione intitolata “Dettagli dei reperti oculari”Alla valutazione oftalmologica, reperti retinici sono presenti nel 56% dei pazienti1).
- Neovascolarizzazione retinica (NR) : si verifica su uno sfondo di aree avascolari periferiche. Sono stati riportati casi di regressione spontanea, con regressioni a 116 e 140 giorni5).
- Aree avascolari retiniche periferiche : il reperto più importante rilevato con angiografia a fluoresceina ad ampio campo.
- Membrana fibrovascolare proliferativa e alterazioni da trazione : osservate nei casi avanzati.
- Distacco di retina (DR) : complicanza più grave. Nella serie cinese di Peng et al. su 122 occhi, il DR si è verificato nel 27% dei casi1).
- Strabismo : gli occhi con pallore del disco ottico presentano spesso strabismo divergente (esotropia)1).
- Atrofia ottica : presente in circa il 4% dei pazienti5).
I reperti bilaterali sono distribuiti in modo relativamente simmetrico nell’82% dei pazienti1).
Q
Le vesciche cutanee e la pigmentazione guariscono da sole?
A
Le lesioni cutanee attraversano quattro stadi; la pigmentazione del terzo stadio tende a schiarirsi gradualmente dall’infanzia all’adolescenza. Tuttavia, la depigmentazione e le alterazioni atrofiche del quarto stadio spesso persistono parzialmente anche in età adulta. Le complicanze extracutanee (oculari, neurologiche, dentali) non si risolvono spontaneamente, pertanto è necessario un follow-up specialistico regolare.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Background genetico
Sezione intitolata “Background genetico”L’incontinentia pigmenti è causata da mutazioni nel gene IKBKG (chiamato anche NEMO) situato in Xq28. La delezione degli esoni 4-10 rappresenta circa il 90% di tutte le mutazioni6). Le restanti sono dovute a mutazioni puntiformi o duplicazioni esoniche.
Esempi di nuove mutazioni includono c.832C>T (p.Gln278*, esone 6) e c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, esone 5)3), e c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, esone 5)6).
La presenza di uno pseudogene IKBKG (IKBKGP1) complica i test genetici3, 6).
Inattivazione del cromosoma X e diversità fenotipica
Sezione intitolata “Inattivazione del cromosoma X e diversità fenotipica”Anche con la stessa mutazione, le manifestazioni cliniche possono variare notevolmente all’interno di una famiglia. La distorsione dell’inattivazione del cromosoma X (lionizzazione) è la causa principale della diversità fenotipica3). Se un’alta percentuale di cellule inattiva il cromosoma X mutato, i sintomi possono essere lievi.
Alterazione della via NF-κB
Sezione intitolata “Alterazione della via NF-κB”IKBKG (NEMO) è un componente del complesso IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) ed è essenziale per l’attivazione di NF-κB6). La carenza di NEMO dovuta a mutazione porta alla perdita della funzione di NF-κB e aumenta la sensibilità all’apoptosi indotta da TNF-α3, 6). Ciò causa danni tissutali estesi a pelle, sistema nervoso e retina.
Fattori di rischio
Sezione intitolata “Fattori di rischio”- Anamnesi familiare: il 25-35% dei casi è familiare2). Se la madre è affetta, ogni gravidanza comporta un rischio del 33% che la figlia sia colpita.
- I casi sporadici sono comuni, quindi la malattia può manifestarsi anche senza anamnesi familiare.
Q
Qual è il modello di ereditarietà dell'incontinentia pigmenti e il suo impatto sugli uomini?
A
Si tratta di un’ereditarietà dominante legata all’X; una madre affetta ha un rischio di trasmettere la malattia a circa il 33% delle figlie e il 33% dei figli in ogni gravidanza. I maschi sono emizigoti, quindi di solito si verifica la morte intrauterina, ma in caso di mosaicismo possono sopravvivere1, 2). Il rapporto F:M è di circa 37:1, con una netta prevalenza nelle femmine4).
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Criteri diagnostici
Sezione intitolata “Criteri diagnostici”Vengono utilizzati i criteri di Landy & Donnai (1993) rivisti da Minic et al. (2014)5). La distribuzione dei criteri maggiori e minori differisce a seconda della presenza o assenza di parenti affetti da IP.
La presenza delle tipiche lesioni cutanee in quattro stadi è il cardine della diagnosi.
| Situazione diagnostica | Requisiti principali |
|---|---|
| Con anamnesi familiare | Uno qualsiasi degli stadi delle tipiche lesioni cutanee |
| Senza anamnesi familiare | Uno qualsiasi degli stadi delle tipiche lesioni cutanee + manifestazioni extracutanee |
- Test genetici: GAP-PCR (rilevamento della delezione degli esoni 4-10), MLPA (variazione del numero di copie), sequenziamento dell’intero esoma3, 6). Fare attenzione all’influenza dei pseudogeni.
- Esame del sangue: l’eosinofilia (12-27%) è un reperto caratteristico5).
- Biopsia cutanea: conferma l’infiltrazione eosinofila e l’incontinenza melaninica (migrazione della melanina dall’epidermide al derma)2, 6).
- Angiografia retinica con fluoresceina ad ampio campo (FA): essenziale per la diagnosi precoce di aree retiniche avascolari e neovascolarizzazione1). Può rilevare lesioni periferiche che sfuggono all’esame del fondo oculare standard.
- Valutazione neurologica: RM encefalo e valutazione dello sviluppo. Conferma di complicanze del sistema nervoso centrale.
- Valutazione odontoiatrica: verifica di anomalie morfologiche e assenza di denti.
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”- Retinopatia del prematuro (ROP)
- Vitreoretinopatia essudativa familiare (FEVR)
- Malattia di Eales
- Infezione erpetica congenita
- Pustolosi neonatale2, 3)
Q
Quali esami permettono di diagnosticare l'incontinentia pigmenti?
A
La diagnosi clinica si basa sulla presenza di lesioni cutanee tipiche secondo i criteri rivisti di Landy & Donnai5). La diagnosi definitiva si avvale del test genetico IKBKG mediante GAP-PCR o MLPA3, 6). L’eosinofilia e i risultati della biopsia cutanea sono utilizzati come supporto. Per la valutazione delle complicanze oculari sono importanti l’esame del fondo oculare in anestesia generale (EUA) e la FA ad ampio campo1).
5. Terapia standard
Sezione intitolata “5. Terapia standard”Non esiste una terapia curativa; la base è la gestione multidisciplinare in base alle complicanze.
Trattamento cutaneo
Sezione intitolata “Trattamento cutaneo”- Cura locale: La prevenzione delle infezioni secondarie nella fase bollosa è la priorità assoluta.
- Corticosteroidi topici: Utilizzati per ridurre l’infiammazione2).
- Tacrolimus topico: Può essere usato a scopo immunomodulante2, 3).
- Non esiste attualmente un trattamento specifico stabilito per l’iperpigmentazione o la depigmentazione.
Trattamento oftalmologico
Sezione intitolata “Trattamento oftalmologico”Le complicanze oftalmologiche sono direttamente correlate alla prognosi visiva, pertanto la diagnosi e il trattamento precoci sono fondamentali.
Fotocoagulazione laser (PRP)
Sezione intitolata “Fotocoagulazione laser (PRP)”La fotocoagulazione panretinica delle aree retiniche avascolari periferiche è il trattamento standard.
Nella serie di Rai et al. (2024) su 18 pazienti (36 occhi), il 74% degli occhi trattati ha richiesto una sola seduta laser. Nessun occhio trattato con laser è progredito verso il distacco di retina. Il follow-up medio è stato di 6,9 anni1).
- Prima EUA (esame del fondo oculare in anestesia generale) + FA ad ampio angolo per la valutazione, e laser lo stesso giorno o precocemente se necessario1).
Vitrectomia
Sezione intitolata “Vitrectomia”In caso di distacco di retina, è necessaria una riparazione combinata: vitrectomia + cerchiaggio sclerale + laser + tamponamento con olio di silicone1).
Terapia anti-VEGF
Sezione intitolata “Terapia anti-VEGF”L’uso off-label è in aumento, ma non esistono ancora studi comparativi con il laser; attualmente è considerata sperimentale1).
Protocollo di screening oculistico
Sezione intitolata “Protocollo di screening oculistico”Il follow-up oculistico regolare è la chiave per la prognosi visiva.
- Programma raccomandato (Holmstrom) : subito dopo la nascita → mensilmente fino a 4 mesi → ogni 3 mesi fino a 1 anno → ogni 6 mesi fino a 3 anni → poi annualmente 5)
- Raccomandazione di Rai et al. : prima EUA + FA ad ampio angolo → visita ambulatoriale dopo 3–6 mesi → FA/EUA dopo 6–12 mesi → se stabile, ogni 6 mesi + FA ogni 1–2 anni 1)
Q
Come si trattano le complicanze oculari?
A
La fotocoagulazione laser (PRP) è il trattamento standard per le aree retiniche periferiche avascolari e le neovascolarizzazioni. Secondo Rai et al. (2024), il 74% degli occhi trattati ha richiesto una sola seduta laser e non si è verificata progressione verso il DR negli occhi trattati con laser 1). In caso di DR, sono necessari vitrectomia e cerchiaggio sclerale 1). Lo screening precoce e il follow-up regolare sono la chiave principale per proteggere la vista.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”Via NF-κB e complesso IKK
Sezione intitolata “Via NF-κB e complesso IKK”Normalmente, il complesso IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) viene attivato da citochine infiammatorie come TNF-α e IL-1 6). Il complesso IKK attivato fosforila e degrada IκB, consentendo a NF-κB di traslocare nel nucleo ed esprimere geni bersaglio. NF-κB svolge un ruolo centrale nell’infiammazione, nella risposta immunitaria e nella protezione dall’apoptosi 3).
Le mutazioni di IKBKG causano assenza o disfunzione di NEMO, impedendo la formazione del complesso IKK e alterando l’attivazione di NF-κB. Di conseguenza, la sensibilità all’apoptosi indotta da TNF-α aumenta notevolmente, danneggiando le cellule della pelle, dei nervi e della retina 3, 6).
Meccanismo di sviluppo delle lesioni retiniche
Sezione intitolata “Meccanismo di sviluppo delle lesioni retiniche”L’anomala risposta infiammatoria dovuta al deficit di NEMO innesca la seguente cascata.
- Iperproduzione di eotassina → eosinofilia (30-60%) 2) → infiltrazione tissutale
- Enzimi proteolitici e specie reattive dell’ossigeno derivati dagli eosinofili → danno endoteliale vascolare
- Occlusione vascolare della retina periferica → formazione di aree ischemiche avascolari
- Aumento della produzione di VEGF → formazione di neovascolarizzazione retinica
- Proliferazione fibrosa dei neovasi → distacco di retina tractionale
Inattivazione del cromosoma X e diversità fenotipica
Sezione intitolata “Inattivazione del cromosoma X e diversità fenotipica”In ogni cellula, quale dei due cromosomi X venga inattivato è casuale. Tuttavia, nell’IP, le cellule con il cromosoma X mutato vengono spesso eliminate per apoptosi, e le cellule con il cromosoma X normale sopravvivono preferenzialmente (inattivazione sbilanciata del cromosoma X). Questo rapporto varia a seconda del tessuto e dell’individuo, quindi la stessa mutazione può presentare un’ampia variabilità clinica 3).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Identificazione di nuove mutazioni IKBKG e progressi nella diagnosi genetica
Sezione intitolata “Identificazione di nuove mutazioni IKBKG e progressi nella diagnosi genetica”Con la diffusione delle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, progredisce l’identificazione di nuove mutazioni precedentemente trascurate. Chen et al. (2023) hanno identificato una mutazione nonsenso nell’esone 6 (c.832C>T) e una mutazione frameshift nell’esone 5 (c.614_624dup) 3), e Jiang et al. (2022) hanno riportato una mutazione di inserzione nell’esone 5 (c.723_724insCAGG) 6). Come contromisura per lo pseudogene (IKBKGP1), si sta valutando l’applicazione del sequenziamento a lettura lunga.
Ruolo della terapia anti-VEGF
Sezione intitolata “Ruolo della terapia anti-VEGF”L’uso off-label di iniezioni anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, ecc.) è in aumento 1). Non esistono ancora studi comparativi diretti con il laser, e stabilire efficacia e sicurezza rimane una sfida. Si stanno accumulando segnalazioni che estrapolano i dati della retinopatia del prematuro (ROP) all’IP.
Potenziale applicativo del propranololo
Sezione intitolata “Potenziale applicativo del propranololo”Il propranololo (0,25-0,5 mg/kg/6 ore), noto per il suo effetto inibitorio sulla progressione della ROP, è discusso per la sua possibile applicazione nella neovascolarizzazione retinica da IP 5). Poiché IP e ROP condividono l’ischemia retinica periferica come base patologica comune, la soppressione della produzione di VEGF da parte dei beta-bloccanti potrebbe avere un effetto terapeutico. Le evidenze cliniche sono attualmente limitate.
Stabilimento delle evidenze per l’angiografia ad ampio campo e il trattamento laser
Sezione intitolata “Stabilimento delle evidenze per l’angiografia ad ampio campo e il trattamento laser”La serie di Rai et al. (2024) su 18 pazienti (36 occhi) ha fornito dati di follow-up oftalmologico a lungo termine relativamente ampi fino ad oggi 1). L’efficacia del protocollo di screening con EUA + angiografia ad ampio campo seguito da intervento laser precoce sta emergendo. In futuro, si prevede la definizione di un protocollo standard attraverso studi prospettici multicentrici.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
- Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
- Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
- Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
- Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
- Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.