Несовершенный пигментоз (Incontinentia Pigmenti)

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Недержание пигмента (incontinentia pigmenti) — это X-сцепленное доминантное генетическое заболевание, вызванное мутацией гена IKBKG, при котором 97–98% пациентов составляют женщины.
• Кожные поражения проходят четыре стадии и имеют характерное распределение вдоль линий Блашко.
• Глазные осложнения возникают у 35–77% пациентов, основными находками являются ретинальная неоваскуляризация, аваскулярные зоны и отслойка сетчатки.
• Изменения сетчатки часто двусторонние и относительно симметричные; широкоугольная флюоресцентная ангиография (ФА) полезна для раннего выявления.
• Лазерная фотокоагуляция (ПРП) является стандартным лечением ретинальной неоваскуляризации, и прогрессирование отслойки сетчатки в леченых глазах не наблюдается.
• Внекожные осложнения включают центральную нервную систему (30–50%), зубы (наиболее часто) и волосы.
• Регулярное раннее офтальмологическое обследование необходимо для улучшения зрительного прогноза.

1. Что такое недержание пигмента?

Недержание пигмента (incontinentia pigmenti; IP), также называемое синдромом Блоха-Сульцбергера, является X-сцепленным доминантным генетическим заболеванием. Мутация гена IKBKG (Xq28) нарушает путь NF-κB, что приводит к поражению многих органов: кожи, глаз, центральной нервной системы, зубов и волос.

Распространенность составляет 1 на 50 000 рождений ²⁾ или примерно 1 на 40 000 новорожденных ⁴⁾, а заболеваемость оценивается в 0,7–1,2 на 100 000 рождений ⁵⁾. 97–98% пациентов — женщины ⁵⁾; мужчины обычно гомозиготны по X-сцепленной доминантной мутации и погибают внутриутробно. У выживших мужчин часто наблюдается мозаицизм ¹⁾. Ежегодное число новых случаев в мире оценивается примерно в 27,6 ²⁾.

25–35% случаев являются семейными, остальные — спорадическими из-за новых мутаций ²⁾. Внекожные проявления возникают у 70–80% пациентов ⁴⁾, глазные осложнения — примерно у 40% (56% при детальной оценке с помощью широкоугольной ФА) ^{1, 4)}, осложнения со стороны ЦНС — у 30–50% ⁴⁾, а зубные аномалии считаются наиболее частым осложнением ⁴⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Симптомы постепенно меняются от младенчества до взрослого возраста.

• Пузыри и сыпь на коже: первый субъективный симптом, начинающийся сразу после рождения.
• Косоглазие: наблюдается у 18–33% пациентов, может быть признаком глазных осложнений⁵⁾.
• Снижение остроты зрения: возникает при прогрессировании поражений сетчатки или отслойке сетчатки (ОС).
• Судороги и проблемы развития: вследствие осложнений со стороны центральной нервной системы.
• Аномалии зубов: нарушения формы, отсутствие зубов и т.д.
• Выпадение волос и деформация ногтей: осложнения, затрагивающие волосы и ногти.

Клинические признаки

Поражения кожи (4 стадии)

Кожные поражения располагаются вдоль линий Блашко (путей миграции клеток кожи во время эмбрионального развития). Четыре стадии могут перекрываться²⁾.

Стадия 1: Пузырная стадия

Период: начинается при рождении или в течение первых 2 недель жизни, может сохраняться до 18 месяцев⁴⁾

Признаки: появление пузырьковой сыпи на конечностях и туловище.

Гистология : Эозинофильная инфильтрация (30-60%) с ²⁾

Стадия 2: Бородавчатая стадия

Период : Через несколько недель-месяцев после рождения

Находки : Образование бородавчатых поражений на месте пузырей.

Стадия 3: Стадия пигментации

Период : Младенчество до школьного возраста

Находки : Характерная завихренная и линейная гиперпигментация. Встречается у 98% пациентов²⁾.

Стадия 4: Стадия депигментации

Период : Подростковый возраст до взрослого

Находки : Участки пигментации становятся депигментированными и атрофичными. Частично сохраняются и во взрослом возрасте.

Частота глазных осложнений и общая картина осложнений

Частота осложнений по органам приведена ниже.

Место осложнения	Частота
Кожа (4 стадии)	Почти все случаи
Стоматологические (дисплазия)	Наиболее частое осложнение4)
Глазные	36–77%5)
Центральная нервная система	28–66%5)

Подробности глазных проявлений

При офтальмологическом обследовании изменения сетчатки выявляются у 56% пациентов¹⁾.

• Ретинальная неоваскуляризация (РН) : возникает на фоне периферических аваскулярных зон. Сообщалось о случаях спонтанного регресса, в том числе через 116 и 140 дней⁵⁾.
• Периферические аваскулярные зоны сетчатки : наиболее важный признак, выявляемый при широкоугольной флюоресцентной ангиографии.
• Фиброваскулярная пролиферативная мембрана и тракционные изменения : наблюдаются в запущенных случаях.
• Отслойка сетчатки (ОС) : наиболее тяжелое осложнение. В китайской серии Peng et al. из 122 глаз ОС развилась в 27% случаев¹⁾.
• Косоглазие : на глазах с бледностью диска зрительного нерва часто наблюдается расходящееся косоглазие (экзотропия)¹⁾.
• Атрофия зрительного нерва : встречается примерно у 4% пациентов⁵⁾.

Двусторонние изменения относительно симметрично распределены у 82% пациентов¹⁾.

Q Проходят ли кожные пузыри и пигментация сами по себе?

A

Кожные поражения проходят четыре стадии; пигментация третьей стадии имеет тенденцию постепенно исчезать в детском и подростковом возрасте. Однако депигментация и атрофические изменения четвертой стадии часто частично сохраняются и во взрослом возрасте. Внекожные осложнения (глазные, неврологические, стоматологические) самостоятельно не проходят, поэтому требуется регулярное специализированное наблюдение.

3. Причины и факторы риска

Генетический фон

Несовершенный пигментоз вызывается мутациями в гене IKBKG (также называемом NEMO), расположенном на Xq28. Делеция экзонов 4–10 составляет около 90% всех мутаций⁶⁾. Остальные обусловлены точковыми мутациями или дупликациями экзонов.

Примеры новых мутаций включают c.832C>T (p.Gln278*, экзон 6) и c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, экзон 5)³⁾, а также c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, экзон 5)⁶⁾.

Наличие псевдогена IKBKG (IKBKGP1) усложняет генетическое тестирование^{3, 6)}.

Инактивация X-хромосомы и фенотипическое разнообразие

Даже при одной и той же мутации клинические проявления могут значительно различаться внутри семьи. Смещение инактивации X-хромосомы (лионизация) является основной причиной фенотипического разнообразия³⁾. Если высокая доля клеток инактивирует мутантную X-хромосому, симптомы могут быть легкими.

Нарушение пути NF-κB

IKBKG (NEMO) является компонентом комплекса IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) и необходим для активации NF-κB⁶⁾. Дефицит NEMO из-за мутации приводит к потере функции NF-κB и повышает чувствительность к апоптозу, индуцированному TNF-α^{3, 6)}. Это приводит к обширному повреждению тканей кожи, нервной системы и сетчатки.

Факторы риска

• Семейный анамнез: 25–35% случаев являются семейными²⁾. Если мать поражена, каждый ребенок женского пола имеет 33% риск заболевания.
• Спорадические случаи также распространены, поэтому заболевание может возникнуть и без семейного анамнеза.

О генетическом консультировании

При подтвержденном диагнозе недержания пигмента рекомендуется консультация генетика. Из-за X-сцепленного доминантного наследования важно заранее знать генетические риски для будущей беременности. Кроме того, мать и сестры пациентки могут быть бессимптомными носителями.

Q Пожалуйста, расскажите о типе наследования недержания пигмента и его влиянии на мужчин.

A

Это X-сцепленное доминантное наследование; от больной матери риск передачи составляет около 33% дочерям и 33% сыновьям при каждой беременности. Мужчины являются гемизиготами, поэтому обычно наступает внутриутробная смерть, но при мозаицизме они могут выжить^{1, 2)}. Соотношение Ж:М составляет примерно 37:1 с выраженным преобладанием женщин⁴⁾.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии

Используются критерии Landy & Donnai (1993) в редакции Minic и соавт. (2014)⁵⁾. Распределение больших и малых критериев различается в зависимости от наличия или отсутствия родственников с IP.

Наличие типичных четырехстадийных кожных поражений является основой диагноза.

Диагностическая ситуация	Основные требования
С семейным анамнезом	Любая одна стадия типичных кожных поражений
Без семейного анамнеза	Любая одна стадия типичных кожных поражений + внекожные проявления

Обследования

• Генетические тесты: GAP-PCR (выявление делеции экзонов 4–10), MLPA (изменение числа копий), полное секвенирование экзома^{3, 6)}. Учитывайте влияние псевдогенов.
• Анализ крови: эозинофилия (12–27%) является характерным признаком⁵⁾.
• Биопсия кожи: подтверждает эозинофильную инфильтрацию и меланиновую инконтиненцию (миграция меланина из эпидермиса в дерму)^{2, 6)}.
• Широкоугольная флюоресцентная ангиография (ФА): необходима для раннего выявления бессосудистых зон сетчатки и неоваскуляризации¹⁾. Позволяет обнаружить периферические поражения, которые пропускаются при обычном осмотре глазного дна.
• Неврологическая оценка: МРТ головного мозга и оценка развития. Подтверждение осложнений со стороны центральной нервной системы.
• Стоматологическая оценка: проверка аномалий формы зубов и отсутствия зубов.

Дифференциальный диагноз

• Ретинопатия недоношенных (РН)
• Семейная экссудативная витреоретинопатия (СЭВР)
• Болезнь Илза
• Врожденная герпетическая инфекция
• Неонатальный пустулез^{2, 3)}

Q Какие исследования позволяют диагностировать недержание пигмента?

A

Клинический диагноз ставится на основании наличия типичных кожных поражений в соответствии с пересмотренными критериями Лэнди и Доннаи⁵⁾. Для окончательного диагноза полезно генетическое тестирование гена IKBKG с помощью GAP-ПЦР или MLPA^{3, 6)}. Эозинофилия и данные биопсии кожи также используются в качестве вспомогательных. Для оценки офтальмологических осложнений важны осмотр глазного дна под общей анестезией (EUA) и широкоугольная ФА¹⁾.

5. Стандартное лечение

Радикального лечения не существует; основой является мультидисциплинарное ведение в зависимости от осложнений.

Лечение кожи

• Местный уход: Профилактика вторичной инфекции в пузырьковой стадии является приоритетом.
• Местные стероиды: Используются для уменьшения воспаления²⁾.
• Такролимус местно: Может применяться для иммуномодуляции^{2, 3)}.
• Специфического лечения гиперпигментации или депигментации в настоящее время не установлено.

Офтальмологическое лечение

Офтальмологические осложнения напрямую влияют на зрительный прогноз, поэтому раннее выявление и лечение имеют первостепенное значение.

Лазерная фотокоагуляция (ПРФ)

Панретинальная фотокоагуляция периферических бессосудистых зон сетчатки является стандартным лечением.

В серии Rai и соавт. (2024) из 18 пациентов (36 глаз) 74% пролеченных глаз потребовали только одной лазерной сессии. Ни один глаз, получивший лазерное лечение, не прогрессировал до отслойки сетчатки. Средний период наблюдения составил 6,9 лет¹⁾.

• Первичная EUA (осмотр глазного дна под общей анестезией) + широкоугольная ФА для оценки, и при необходимости лазер в тот же день или рано¹⁾.

Витрэктомия

При возникновении отслойки сетчатки требуется комбинированное восстановление: витрэктомия + склеральное пломбирование + лазер + тампонада силиконовым маслом¹⁾.

Анти-VEGF терапия

Применение off-label увеличивается, но сравнительных исследований с лазером пока нет; в настоящее время считается экспериментальным¹⁾.

Протокол офтальмологического скрининга

Регулярное офтальмологическое наблюдение является ключом к прогнозу зрения.

• Рекомендуемый график (Holmstrom) : сразу после рождения → ежемесячно до 4 месяцев → каждые 3 месяца до 1 года → каждые 6 месяцев до 3 лет → затем ежегодно ⁵⁾
• Рекомендация Rai и соавт. : первая EUA + широкоугольная ФА → амбулаторно через 3–6 месяцев → ФА/EUA через 6–12 месяцев → при стабильности каждые 6 месяцев + ФА каждые 1–2 года ¹⁾

Меры предосторожности при офтальмологическом ведении

• Пренебрежение регулярным скринингом может привести к прогрессированию периферических ретинальных неоваскуляризаций и развитию отслойки сетчатки (ОС). Сообщается о случае, когда пациент впервые обратился в подростковом возрасте и у него развилась нелеченная ОС ¹⁾.
• У младенцев для широкоугольной ФА может потребоваться общая анестезия; желательно ведение в хорошо оснащенном специализированном офтальмологическом центре.
• Существуют случаи спонтанного регресса ретинальных неоваскуляризаций ⁵⁾, но не рекомендуется откладывать лечение в ожидании спонтанного регресса.

Q Как лечат глазные осложнения?

A

Лазерная фотокоагуляция (ПРФ) является стандартным лечением периферических аваскулярных зон сетчатки и неоваскуляризаций. По данным Rai и соавт. (2024), 74% пролеченных глаз потребовали однократной лазерной процедуры, и прогрессирования до ОС в лазер-леченных глазах не наблюдалось ¹⁾. При развитии ОС необходимы витрэктомия и склеральное пломбирование ¹⁾. Ранний скрининг и регулярное наблюдение являются ключом к сохранению зрения.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Путь NF-κB и комплекс IKK

В норме комплекс IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) активируется провоспалительными цитокинами, такими как TNF-α и IL-1 ⁶⁾. Активированный комплекс IKK фосфорилирует и разрушает IκB, позволяя NF-κB перемещаться в ядро и экспрессировать гены-мишени. NF-κB играет центральную роль в воспалении, иммунном ответе и защите от апоптоза ³⁾.

Мутации IKBKG приводят к отсутствию или дисфункции NEMO, что препятствует формированию комплекса IKK и нарушает активацию NF-κB. В результате резко повышается чувствительность к апоптозу, индуцированному TNF-α, что повреждает клетки кожи, нервов и сетчатки ^{3, 6)}.

Механизм развития поражений сетчатки

Аномальный воспалительный ответ, вызванный дефицитом NEMO, запускает следующую цепь событий.

• Избыточная продукция эотаксина → эозинофилия (30-60%) ²⁾ → инфильтрация тканей
• Протеолитические ферменты и активные формы кислорода, выделяемые эозинофилами → повреждение сосудистого эндотелия
• Окклюзия сосудов периферической сетчатки → формирование ишемических бессосудистых зон
• Увеличение продукции VEGF → образование ретинальных неоваскуляризаций
• Фиброзная пролиферация новообразованных сосудов → тракционная отслойка сетчатки

Инактивация X-хромосомы и фенотипическое разнообразие

В каждой клетке инактивация одной из двух X-хромосом происходит случайным образом. Однако при IP клетки с мутантной X-хромосомой часто удаляются путем апоптоза, и клетки с нормальной X-хромосомой выживают преимущественно (смещенная инактивация X-хромосомы). Это соотношение варьирует в зависимости от ткани и индивидуума, поэтому одна и та же мутация может проявляться широким спектром клинических фенотипов ³⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Идентификация новых мутаций IKBKG и прогресс в генетической диагностике

С распространением технологий секвенирования нового поколения ускоряется идентификация новых мутаций, которые ранее оставались незамеченными. Chen и соавт. (2023) идентифицировали нонсенс-мутацию в экзоне 6 (c.832C>T) и мутацию со сдвигом рамки считывания в экзоне 5 (c.614_624dup) ³⁾, а Jiang и соавт. (2022) сообщили о мутации вставки в экзоне 5 (c.723_724insCAGG) ⁶⁾. В качестве меры противодействия псевдогену (IKBKGP1) рассматривается применение секвенирования с длинными прочтениями.

Место анти-VEGF терапии

Применение инъекций анти-VEGF (бевацизумаб, ранибизумаб и др.) off-label возрастает ¹⁾. Прямых сравнительных исследований с лазером пока нет, и установление эффективности и безопасности остается проблемой. Накопляются сообщения об экстраполяции данных ретинопатии недоношенных (РН) на IP.

Возможность применения пропранолола

Пропранолол (0,25–0,5 мг/кг каждые 6 часов), известный своим ингибирующим действием на прогрессирование РН, обсуждается на предмет возможности его применения при ретинальной неоваскуляризации, вызванной ИП ⁵⁾. Поскольку ИП и РН имеют общую патологическую основу — ишемию периферической сетчатки, подавление продукции VEGF бета-блокаторами может оказывать терапевтическое действие. Клинические доказательства в настоящее время ограничены.

Установление доказательств для широкоугольной ФА и лазерного лечения

Серия Rai и соавт. (2024) из 18 пациентов (36 глаз) предоставила на сегодняшний день относительно крупные данные длительного офтальмологического наблюдения ¹⁾. Эффективность протокола скрининга с помощью ЭА + широкоугольная ФА с последующим ранним лазерным вмешательством начинает демонстрироваться. В будущем ожидается разработка стандартного протокола на основе многоцентровых проспективных исследований.

---

8. Ссылки

1. Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
2. Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
3. Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
4. Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
5. Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
6. Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.