اینکونتیننتیا پیگمنتی

نکات کلیدی در یک نگاه

اینکونتیننتیا پیگمنتوزا یک بیماری ژنتیکی وابسته به X با جهش در ژن IKBKG است که ۹۷-۹۸٪ بیماران زن هستند.
ضایعات پوستی در چهار مرحله تغییر کرده و توزیع مشخصی در امتداد خطوط بلاشکو نشان می‌دهند.
عوارض چشمی در ۳۵-۷۷٪ بیماران رخ می‌دهد و یافته‌های اصلی شامل نئوواسکولاریزاسیون شبکیه، مناطق بدون عروق و جداشدگی شبکیه است.
یافته‌های شبکیه اغلب دوطرفه و نسبتاً متقارن هستند و آنژیوگرافی فلورسئین با زاویه وسیع (FA) برای تشخیص زودهنگام مفید است.
فتوکوآگولاسیون لیزری (PRP) درمان استاندارد برای نئوواسکولاریزاسیون شبکیه است و پیشرفت جداشدگی شبکیه در چشم‌های درمان‌شده صفر گزارش شده است.
عوارض خارج‌پوستی علاوه بر چشم شامل سیستم عصبی مرکزی (۳۰-۵۰٪)، دندان‌ها (شایع‌ترین) و مو می‌شود.
غربالگری منظم چشم از سنین پایین برای بهبود پیش‌آگهی بینایی ضروری است.

۱. اینکونتیننتیا پیگمنتوزا چیست؟

اینکونتیننتیا پیگمنتوزا (IP) که سندرم بلوخ-سولتسبرگر نیز نامیده می‌شود، یک بیماری ژنتیکی وابسته به X با توارث غالب است. جهش در ژن IKBKG (Xq28) مسیر NF-κB را مختل کرده و منجر به ضایعات در اندام‌های متعدد از جمله پوست، چشم، سیستم عصبی مرکزی، دندان‌ها و مو می‌شود.

شیوع این بیماری ۱ در ۵۰٬۰۰۰ تولد ²⁾ یا حدود ۱ در ۴۰٬۰۰۰ نوزاد ⁴⁾ گزارش شده است و بروز آن ۰٫۷ تا ۱٫۲ در ۱۰۰٬۰۰۰ تولد تخمین زده می‌شود ⁵⁾. ۹۷-۹۸٪ بیماران زن هستند ⁵⁾ و مردان معمولاً به دلیل هموزیگوسیتی غالب وابسته به X در رحم فوت می‌کنند. مردان زنده‌مانده اغلب موزائیسم دارند ¹⁾. تعداد موارد جدید سالانه در جهان حدود ۲۷٫۶ مورد تخمین زده می‌شود ²⁾.

۲۵-۳۵٪ موارد خانوادگی و بقیه موارد پراکنده ناشی از جهش‌های جدید هستند ²⁾. تظاهرات خارج‌پوستی در ۷۰-۸۰٪ موارد رخ می‌دهد ⁴⁾، عوارض چشمی حدود ۴۰٪ (با آنژیوگرافی فلورسئین با زاویه وسیع ۵۶٪) ^{1, 4)}، عوارض سیستم عصبی مرکزی ۳۰-۵۰٪ ⁴⁾ و ناهنجاری‌های دندانی شایع‌ترین عارضه هستند ⁴⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم به تدریج از دوران نوزادی تا بزرگسالی تغییر می‌کنند.

تاول‌ها و بثورات پوستی: اولین علامت ذهنی که بلافاصله پس از تولد شروع می‌شود.
انحراف چشم (استرابیسم): در 18 تا 33٪ از بیماران دیده می‌شود و می‌تواند نشانه‌ای از عوارض چشمی باشد⁵⁾.
کاهش بینایی: به دلیل پیشرفت ضایعات شبکیه یا جداشدگی شبکیه (RD) رخ می‌دهد.
تشنج و مشکلات رشدی: ناشی از عوارض سیستم عصبی مرکزی.
ناهنجاری‌های دندانی: مانند ناهنجاری‌های شکلی یا فقدان دندان.
ریزش مو و تغییر شکل ناخن: عوارض مربوط به مو و ناخن.

یافته‌های بالینی

ضایعات پوستی (4 مرحله)

ضایعات پوستی در امتداد خطوط بلاشکو (مسیرهای مهاجرت سلول‌های پوستی در طول رشد جنینی) توزیع می‌شوند. چهار مرحله ممکن است همپوشانی داشته باشند²⁾.

مرحله 1: مرحله تاولی

زمان: از بدو تولد تا 2 هفته پس از تولد شروع می‌شود و می‌تواند تا 18 ماهگی ادامه یابد⁴⁾

یافته‌ها: بثورات تاولی در اندام‌ها و تنه ظاهر می‌شوند.

تصویر بافتی: نفوذ ائوزینوفیلی (30-60%) همراه با ²⁾

مرحله ۲: مرحله زگیلی

زمان: چند هفته تا چند ماه پس از تولد

یافته‌ها: ضایعات زگیل‌مانند در محل تاول‌ها تشکیل می‌شود.

مرحله ۳: مرحله هیپرپیگمانتاسیون

زمان: دوران نوزادی تا کودکی

یافته‌ها: هیپرپیگمانتاسیون مارپیچی و خطی مشخصه است. در ۹۸٪ بیماران رخ می‌دهد ²⁾.

مرحله ۴: مرحله هیپوپیگمانتاسیون

زمان: بلوغ تا بزرگسالی

یافته‌ها: نواحی هیپرپیگمانته دپیگمانته و آتروفیک می‌شوند. برخی تا بزرگسالی باقی می‌مانند.

فراوانی عوارض چشمی و نمای کلی عوارض

فراوانی عوارض در هر اندام در زیر نشان داده شده است.

محل عارضه	فراوانی
پوست (۴ مرحله)	تقریباً همه موارد
دندان‌پزشکی (ناهنجاری)	شایع‌ترین عارضه⁴⁾
چشم	36 تا 77٪⁵⁾
سیستم عصبی مرکزی	28 تا 66٪⁵⁾

جزئیات یافته‌های چشمی

در ارزیابی چشم‌پزشکی، 56٪ از بیماران یافته‌های شبکیه دارند¹⁾.

نئوواسکولاریزاسیون شبکیه (RN): در زمینه مناطق بدون عروق محیطی رخ می‌دهد. مواردی از پسرفت خودبه‌خودی گزارش شده است، از جمله پسرفت در روزهای 116 و 140⁵⁾.
مناطق بدون عروق محیطی شبکیه: مهم‌ترین یافته که با آنژیوگرافی فلورسئین با زاویه وسیع تشخیص داده می‌شود.
غشای فیبروواسکولار پرولیفراتیو و تغییرات کششی: در موارد پیشرفته دیده می‌شود.
جداشدگی شبکیه (RD): شدیدترین عارضه. در سری چینی Peng و همکاران، در 122 چشم، 27٪ دچار RD شدند¹⁾.
استرابیسم (انحراف چشم): در چشم‌های همراه با رنگ‌پریدگی دیسک بینایی، اگزوتروپی (انحراف به بیرون) شایع‌تر است¹⁾.
آتروفی عصب بینایی: در حدود 4٪ از بیماران دیده می‌شود⁵⁾.

یافته‌های دوطرفه در 82٪ از بیماران نسبتاً متقارن هستند¹⁾.

Q آیا تاول‌های پوستی و رنگ‌دانه‌ها خودبه‌خود بهبود می‌یابند؟

ضایعات پوستی چهار مرحله را طی می‌کنند و رنگ‌دانه‌های مرحله سوم در دوران کودکی تا نوجوانی به تدریج محو می‌شوند. با این حال، تغییرات مرحله چهارم (از دست دادن رنگدانه و آتروفی) اغلب تا بزرگسالی باقی می‌مانند. عوارض خارج پوستی (چشمی، عصبی، دندانی) خودبه‌خود بهبود نمی‌یابند و نیاز به پیگیری منظم تخصصی دارند.

3. علل و عوامل خطر

زمینه ژنتیکی

اینکونتیننتیا پیگمنتی (IP) ناشی از جهش در ژن IKBKG (که NEMO نیز نامیده می‌شود) واقع در Xq28 است. حذف اگزون‌های 4 تا 10 حدود 90٪ از کل جهش‌ها را تشکیل می‌دهد⁶⁾. بقیه موارد ناشی از جهش‌های نادر مانند جهش‌های نقطه‌ای یا تکرر اگزون هستند.

نمونه‌هایی از جهش‌های جدید شامل c.832C>T (p.Gln278*، اگزون 6) و c.614_624dup (p.Val209Argfs*76، اگزون 5)³⁾ و c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15، اگزون 5)⁶⁾ گزارش شده است.

وجود شبه‌ژن IKBKG (IKBKGP1) آزمایش ژنتیکی را پیچیده می‌کند^{3, 6)}.

غیرفعال‌سازی کروموزوم X و تنوع فنوتیپی

حتی با یک جهش یکسان، تصویر بالینی در یک خانواده می‌تواند بسیار متفاوت باشد. انحراف در غیرفعال‌سازی کروموزوم X (لیونیزاسیون) علت اصلی تنوع فنوتیپی است³⁾. اگر سلول‌هایی که کروموزوم X جهش‌یافته در آنها غیرفعال شده است غالب باشند، علائم خفیف‌تر خواهند بود.

اختلال در مسیر NF-κB

IKBKG (NEMO) یک جزء از کمپلکس IKK (NEMO، IKKα، IKKβ) است و برای فعال‌سازی NF-κB ضروری است⁶⁾. کمبود NEMO ناشی از جهش منجر به از دست دادن عملکرد NF-κB و افزایش حساسیت به آپوپتوز ناشی از TNF-α می‌شود^{3, 6)}. این امر منجر به آسیب گسترده بافتی در پوست، اعصاب و شبکیه می‌شود.

عوامل خطر

سابقه خانوادگی: 25 تا 35٪ موارد خانوادگی هستند²⁾. اگر مادر مبتلا باشد، در هر بارداری خطر ابتلای دختر 33٪ است.
موارد پراکنده نیز شایع هستند، بنابراین حتی بدون سابقه خانوادگی نیز ممکن است بیماری رخ دهد.

Q لطفاً الگوی وراثت اینکونتیننتیا پیگمنتی و تأثیر آن بر مردان را توضیح دهید.

این بیماری با وراثت وابسته به X غالب منتقل می‌شود. از مادر مبتلا، در هر بارداری حدود 33٪ دختران و 33٪ پسران در معرض خطر ابتلا هستند. مردان به دلیل هموزیگوت بودن معمولاً در رحم می‌میرند، اما در صورت موزائیسم می‌توانند زنده بمانند^{1, 2)}. نسبت زن به مرد حدود 37 به 1 است که نشان‌دهنده غلبه قابل توجه زنان است⁴⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی

معیارهای Landy & Donnai (1993) که توسط Minic و همکاران (2014) بازبینی شده است، استفاده می‌شود⁵⁾. بسته به وجود یا عدم وجود خویشاوندان مبتلا به IP، توزیع معیارهای اصلی و فرعی متفاوت است.

وجود ضایعات پوستی معمولی در چهار مرحله، هسته اصلی تشخیص را تشکیل می‌دهد.

وضعیت تشخیص	شرایط اصلی
سابقه خانوادگی مثبت	هر یک از مراحل ضایعات پوستی معمولی
بدون سابقه خانوادگی	هر یک از مراحل ضایعات پوستی معمولی به همراه یافته‌های خارج پوستی

آزمایش‌ها

آزمایش ژنتیکی: GAP-PCR (تشخیص حذف اگزون 4-10)، MLPA (تغییرات تعداد کپی)، توالی‌یابی کامل اگزوم^{3, 6)}. باید به تأثیر شبه‌ژن‌ها توجه شود.
آزمایش خون: ائوزینوفیلی (12-27%) یک یافته مشخص است⁵⁾.
بیوپسی پوست: نفوذ ائوزینوفیل‌ها و بی‌رنگی ملانین (حرکت ملانین از اپیدرم به درم) تأیید می‌شود^{2, 6)}.
آنژیوگرافی فلورسئین با زاویه عریض (FA): برای تشخیص زودهنگام مناطق بدون عروق شبکیه و عروق جدید ضروری است¹⁾. می‌تواند ضایعات محیطی را که در معاینه معمول چشم نادیده گرفته می‌شوند، تشخیص دهد.
ارزیابی عصبی: MRI مغز و ارزیابی تکاملی. تأیید عوارض سیستم عصبی مرکزی.
ارزیابی دندانی: تأیید ناهنجاری‌های شکل دندان و فقدان دندان.

تشخیص افتراقی

رتینوپاتی نارسی (ROP)
ویترئورتینوپاتی اگزوداتیو خانوادگی (FEVR)
بیماری ایلز
عفونت مادرزادی هرپس
پوسچولوز نوزادی^{2, 3)}

Q با چه آزمایش‌هایی اینکونتیننتیا پیگمنتی تشخیص داده می‌شود؟

بر اساس معیارهای اصلاح‌شده لندی و دونای، با وجود ضایعات پوستی معمولی تشخیص بالینی داده می‌شود⁵⁾. برای تشخیص قطعی، آزمایش ژن IKBKG با روش GAP-PCR یا MLPA مفید است^{3, 6)}. ائوزینوفیلی و یافته‌های بیوپسی پوست نیز به عنوان کمک‌کننده استفاده می‌شوند. برای ارزیابی عوارض چشمی، معاینه چشم تحت بیهوشی عمومی (EUA) و FA با زاویه عریض مهم هستند¹⁾.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان قطعی وجود ندارد و مدیریت چندتخصصی بر اساس عوارض، اساس کار است.

درمان پوست

مراقبت موضعی: پیشگیری از عفونت ثانویه در مرحله تاول اولویت دارد.
استروئید موضعی: برای کاهش التهاب استفاده می‌شود²⁾.
تاکرولیموس موضعی: برای تعدیل ایمنی قابل استفاده است^{2, 3)}.
در حال حاضر درمان اختصاصی برای هیپرپیگمانتاسیون یا دپیگمانتاسیون وجود ندارد.

درمان چشمی

عوارض چشمی مستقیماً بر پیش‌آگهی بینایی تأثیر می‌گذارند، بنابراین تشخیص زودهنگام و درمان به موقع بسیار مهم است.

فتوکوآگولاسیون لیزری (PRP)

پان فتوکوآگولاسیون شبکیه در ناحیه بدون عروق محیطی، درمان استاندارد است.

در سری 36 چشم از 18 بیمار توسط Rai و همکاران (2024)، 74٪ از چشم‌های تحت درمان تنها با یک جلسه لیزر کافی بودند. هیچ موردی از پیشرفت به جداشدگی شبکیه در چشم‌های تحت لیزر مشاهده نشد. میانگین دوره پیگیری 6.9 سال بود¹⁾.

ارزیابی اولیه با EUA (معاینه زیر بیهوشی عمومی) + آنژیوگرافی با زاویه وسیع انجام می‌شود و در صورت نیاز، لیزر در همان روز یا زودتر انجام می‌شود¹⁾.

ویترکتومی

در صورت بروز جداشدگی شبکیه، ترمیم با ترکیبی از ویترکتومی + بستن اسکلرال + لیزر + تامپوناد روغن سیلیکون ضروری است¹⁾.

درمان ضد VEGF

استفاده خارج از برچسب در حال افزایش است، اما هنوز مطالعه مقایسه‌ای با لیزر انجام نشده و در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی قرار دارد¹⁾.

پروتکل غربالگری چشم

پیگیری منظم چشم‌پزشکی کلید پیش‌آگهی بینایی است.

برنامه پیشنهادی (Holmstrom): بلافاصله پس از تولد → ماهی یک بار تا ۴ ماهگی → هر ۳ ماه تا ۱ سالگی → هر ۶ ماه تا ۳ سالگی → سپس سالی یک بار⁵⁾
توصیه Rai و همکاران: اولین EUA + FA با زاویه باز → ویزیت سرپایی ۳ تا ۶ ماه بعد → FA/EUA ۶ تا ۱۲ ماه بعد → در صورت ثبات، هر ۶ ماه و FA هر ۱ تا ۲ سال¹⁾

غفلت از غربالگری منظم می‌تواند منجر به پیشرفت نئوواسکولاریزاسیون شبکیه محیطی و ایجاد جداشدگی شبکیه (RD) شود. در یک مورد، بیماری در نوجوانی مراجعه کرد و RD درمان‌نشده رخ داد¹⁾.
FA با زاویه باز در نوزادان ممکن است نیاز به بیهوشی عمومی داشته باشد و مدیریت در مراکز تخصصی چشم مجهز ترجیح داده می‌شود.
مواردی از پسرفت خودبه‌خودی نئوواسکولاریزاسیون شبکیه گزارش شده است⁵⁾، اما تأخیر در درمان به امید پسرفت خودبه‌خودی توصیه نمی‌شود.

Q عوارض چشمی چگونه درمان می‌شوند؟

برای نواحی بدون عروق شبکیه محیطی و نئوواسکولاریزاسیون، فتوکوآگولاسیون لیزری (PRP) درمان استاندارد است. در گزارش Rai و همکاران (۲۰۲۴)، ۷۴٪ از چشم‌های درمان‌شده با یک جلسه لیزر کافی بودند و پیشرفت RD در چشم‌های تحت لیزر صفر بود¹⁾. در صورت بروز RD، ویترکتومی و بستن اسکلرال (باکلینگ) لازم است¹⁾. غربالگری زودهنگام و پیگیری منظم کلید حفظ بینایی است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مسیر NF-κB و کمپلکس IKK

به طور طبیعی، کمپلکس IKK (شامل NEMO، IKKα و IKKβ) با تحریک سیتوکین‌های التهابی مانند TNF-α و IL-1 فعال می‌شود⁶⁾. کمپلکس IKK فعال شده، IκB را فسفریله و تجزیه می‌کند و NF-κB به هسته منتقل شده و ژن‌های هدف را بیان می‌کند. NF-κB نقش محوری در التهاب، پاسخ ایمنی و محافظت از آپوپتوز دارد³⁾.

جهش IKBKG باعث فقدان یا اختلال عملکرد NEMO می‌شود و کمپلکس IKK تشکیل نمی‌شود و فعال‌سازی NF-κB مختل می‌گردد. در نتیجه، حساسیت به آپوپتوز ناشی از TNF-α به شدت افزایش یافته و سلول‌های پوست، اعصاب و شبکیه آسیب می‌بینند^{3, 6)}.

مکانیسم بروز ضایعات شبکیه

ناهنجاری پاسخ التهابی ناشی از کمبود NEMO زنجیره زیر را ایجاد می‌کند.

تولید بیش از حد ائوتاکسین → افزایش ائوزینوفیل‌ها (۳۰-۶۰٪) ²⁾ → نفوذ بافتی
آنزیم‌های پروتئولیتیک و رادیکال‌های آزاد مشتق از ائوزینوفیل → آسیب اندوتلیال عروقی
انسداد عروق شبکیه محیطی → تشکیل ناحیه عروقی ایسکمیک
افزایش تولید VEGF → تشکیل عروق جدید شبکیه
تکثیر فیبروز عروق جدید → جداشدگی کششی شبکیه

غیرفعال‌سازی کروموزوم X و تنوع فنوتیپی

در هر سلول، اینکه کدام یک از دو کروموزوم X غیرفعال شود تصادفی است. با این حال، در IP سلول‌های دارای کروموزوم X جهش‌یافته اغلب با آپوپتوز حذف می‌شوند و سلول‌های دارای کروموزوم X طبیعی به طور ترجیحی زنده می‌مانند (غیرفعال‌سازی سوگیرانه کروموزوم X). این نسبت در بافت‌ها و افراد مختلف متفاوت است، بنابراین حتی با جهش یکسان، طیف بالینی گسترده است ³⁾.

۷. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

شناسایی جهش‌های جدید IKBKG و پیشرفت در تشخیص ژنتیکی

با گسترش فناوری توالی‌یابی نسل بعدی، شناسایی جهش‌های جدیدی که قبلاً نادیده گرفته شده‌اند در حال پیشرفت است. Chen و همکاران (۲۰۲۳) یک جهش نonsense در اگزون ۶ (c.832C>T) و یک جهش تغییر چارچوب در اگزون ۵ (c.614_624dup) را شناسایی کردند ³⁾، و Jiang و همکاران (۲۰۲۲) یک جهش درجی در اگزون ۵ (c.723_724insCAGG) را گزارش کردند ⁶⁾. به عنوان راهکاری در برابر شبه‌ژن (IKBKGP1)، استفاده از توالی‌یابی طولانی‌خوان (long-read sequencing) در حال بررسی است.

جایگاه درمان ضد VEGF

استفاده از تزریق ضد VEGF خارج از برچسب (مانند بواسیزوماب، رانیبیزوماب) در حال افزایش است ¹⁾. هنوز مطالعه مقایسه‌ای مستقیم با لیزر انجام نشده است و اثربخشی و ایمنی آن نیاز به اثبات دارد. گزارش‌هایی از برون‌یابی یافته‌های رتینوپاتی نارسی (ROP) به IP در حال انباشته شدن است.

پتانسیل کاربرد پروپرانولول

پروپرانولول (0.25-0.5 mg/kg/6 ساعت) که برای مهار پیشرفت ROP شناخته شده است، پتانسیل کاربرد در نئوواسکولاریزاسیون شبکیه ناشی از IP مورد بحث قرار گرفته است ⁵⁾. از آنجایی که IP و ROP زمینه پاتولوژیک مشترک ایسکمی شبکیه محیطی دارند، مهار تولید VEGF توسط مسدودکننده‌های بتا ممکن است اثر درمانی داشته باشد. شواهد بالینی در حال حاضر محدود است.

ایجاد شواهد برای آنژیوگرافی فلورسئین با زاویه وسیع و لیزر درمانی

سری 36 چشم از 18 بیمار توسط Rai و همکاران (2024) یکی از بزرگ‌ترین مجموعه داده‌های پیگیری طولانی‌مدت چشم‌پزشکی را تا به امروز ارائه کرده است ¹⁾. اثربخشی پروتکل غربالگری با EUA + آنژیوگرافی فلورسئین با زاویه وسیع و به دنبال آن مداخله زودهنگام لیزر در حال نشان داده شدن است. انتظار می‌رود که در آینده، مطالعات آینده‌نگر چندمرکزی یک پروتکل استاندارد ایجاد کنند.

8. منابع

Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.