رتینوپاتی اگزوداتیو ویتره‌رتینال خانوادگی (FEVR)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• FEVR یک بیماری ارثی زجاجیه ای شبکیه است که با ناهنجاری عروق محیطی شبکیه مشخص می شود و اولین بار در سال 1969 توسط کریسویک و شپنس گزارش شد.
• این یک بیماری ارثی است، اما نیمی از موارد پراکنده هستند و لزوماً سابقه خانوادگی واضحی ندارند.
• چهار ژن اصلی FZD4، LRP5، TSPAN12 و NDP هستند که همگی در مسیر سیگنالینگ Wnt نقش دارند. بیش از 11 ژن شناسایی شده است، اما تنها حدود 50٪ موارد با جهش‌های شناخته شده قابل توضیح هستند.
• در دوران نوزادی به صورت مردمک سفید یا چین‌های داسی شکل شبکیه و در دوران کودکی به صورت لکه‌های ترشحی و خونریزی زجاجیه ظاهر می‌شود. برخلاف رتینوپاتی نوزادان نارس، حتی پس از فروکش کردن پس از تولد نیز ممکن است دوباره تکثیر شود.
• اغلب با عیوب انکساری (نزدیک‌بینی متوسط، آستیگماتیسم) و تنبلی چشم همراه است و اصلاح با عینک و درمان تنبلی چشم اهمیت دارد.
• درمان شامل فتوکوآگولاسیون لیزری، درمان ضد VEGF، ویترکتومی و بستن صلبیه با توجه به مرحله بیماری به صورت ترکیبی انجام می‌شود.
• پیشرفت ایسکمی حتی پس از بزرگسالی گزارش شده است و نیاز به مراقبت‌های منظم چشمی مادام‌العمر و معاینه فوندوس برای همه اعضای خانواده وجود دارد.

1. وترورتینوپاتی اگزوداتیو خانوادگی (FEVR) چیست؟

وترورتینوپاتی اگزوداتیو خانوادگی (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) یک بیماری زجاجیه و شبکیه است که اولین بار در سال 1969 توسط کریسویک و شپنز گزارش شد. ماهیت آن ناهنجاری در تشکیل عروق شبکیه است که منجر به عدم عروق یا ناهنجاری در عروق محیطی شبکیه می‌شود و به عنوان ضایعات ثانویه، لکه‌های ترشحی شبکیه، عروق جدید، خونریزی زجاجیه و جداشدگی شبکیه دیده می‌شود. تصویر فوندوس شبیه رتینوپاتی نوزادان نارس است.

این یک بیماری ارثی است و چهار ژن اصلی FZD4، LRP5، TSPAN12 و NDP شناخته شده‌اند. الگوی توارث اغلب اتوزومال غالب است و موارد اتوزومال مغلوب و وابسته به X نیز وجود دارد. در بسیاری از موارد ارثی بودن واضح نیست و نیمی از موارد پراکنده هستند.

بروز در نوزادان 0.11٪ و میانگین سن شروع 6 سال گزارش شده است¹⁾. شایع‌ترین الگوی توارث اتوزومال غالب (AD) است و اتوزومال مغلوب (AR) و وابسته به X مغلوب (XLR) نیز گزارش شده است¹⁾. در حال حاضر بیش از 11 ژن عامل شناسایی شده است، اما تنها حدود 50٪ موارد با جهش‌های شناخته شده قابل توضیح هستند¹⁾.

تصویر بالینی حتی در بین بیماران و در یک خانواده نامتقارن است و از موارد خفیف بدون علامت تا اختلال شدید بینایی متغیر است¹⁾. تا زمانی که جداشدگی شبکیه رخ ندهد، بینایی خوب است، اما一旦 شدید شود، مقاوم به درمان می‌شود. تشخیص زودهنگام و درمان پیشگیرانه پیش‌آگهی را تعیین می‌کند.

Q آیا FEVR همیشه سابقه خانوادگی دارد؟

A

اگرچه «خانوادگی» نامیده می‌شود، نیمی از موارد پراکنده هستند و اغلب سابقه خانوادگی واضح نیست. به دلیل نفوذ ناقص، ممکن است ناقلان بدون علامت جهش در خانواده وجود داشته باشند و فنوتیپ می‌تواند بسیار متفاوت باشد. اگر جهش با آزمایش ژنتیکی شناسایی شود، دقت تشخیص افزایش می‌یابد، اما عدم شناسایی جهش، FEVR را رد نمی‌کند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

بسیاری از بیماران بدون علامت هستند و ممکن است در معاینات مدرسه یا به دلیل سابقه خانوادگی کشف شوند. موارد زیادی با ناهنجاری‌های خفیف شبکیه محیطی بدون علامت وجود دارد. علت کشف بسته به سن متفاوت است.

• مردمک سفید (لوکوکوریا): در موارد شدید دیده می‌شود. اغلب در دوران نوزادی توسط خانواده تشخیص داده می‌شود.
• کاهش بینایی: هنگامی که جابجایی ماکولا یا جداشدگی شبکیه پیشرفت می‌کند، آشکار می‌شود.
• استرابیسم (انحراف چشم) و آنیزومتروپی (نابرابری انکساری): به دنبال اختلال عملکرد بینایی در دوران کودکی ایجاد می‌شود. گاهی با آمبلیوپی (تنبلی چشم) انکساری کشف می‌شود.
• ناهنجاری‌های انکساری: اغلب نزدیک‌بینی متوسط و آستیگماتیسم دیده می‌شود.
• اختلال رشد بینایی و آمبلیوپی: ممکن است به دلیل چین داسی شکل شبکیه، اختلال رشد بینایی و آمبلیوپی ایجاد شود.

یافته‌های بالینی

یافته‌های بالینی FEVR به مراحل 1 تا 5 طبقه‌بندی می‌شود. تغییرات بالینی وابسته به سن مشخصه آن است. در دوران نوزادی، به دلیل تغییرات پرولیفراتیو و جداشدگی کششی شبکیه، به صورت لوکوکوریا یا چین داسی شکل شبکیه ظاهر می‌شود. در دوران کودکی، ترشحات ناشی از عروق جدید و خونریزی زجاجیه رخ می‌دهد.

تصویر فوندوس شبیه رتینوپاتی نارسی (ROP) است، اما برخلاف ROP، حتی پس از فروکش کردن پس از تولد نیز ممکن است دوباره فعال شود. این امر به ویژه تا سن 2-3 سالگی شایع است و حتی پس از 10 سالگی نیز ممکن است عود کند.

خفیف (مراحل 1-2)

ناحیه بدون عروق محیطی: یک ناحیه بدون عروق V شکل در ناحیه تمپورال محیطی تشکیل می‌شود. این اساسی‌ترین یافته است.

صاف شدن و کشیدگی عروق: در نزدیکی مرز ناحیه بدون عروق، عروق صاف شده و به سمت ماکولا کشیده می‌شوند.

تغییرات برس مانند (براشینگ): در آنژیوگرافی فلورسین (FA)، گشاد شدن برس مانند عروق شبکیه در لبه ناحیه بدون عروق مشخص است.

جابجایی ماکولا: جابجایی جانبی ماکولا به دلیل کشیدگی.

شدید (مراحل 3-5)

چین خوردگی شبکیه: تشکیل چین خوردگی شبکیه همراه با تغییرات پرولیفراتیو. در حدود 28٪ موارد دیده می‌شود⁵⁾.

رگ‌زایی جدید و تراوش: تشکیل رگ‌های جدید از شبکیه ایسکمیک و تراوش لیپیدی.

جداشدگی نسبی/کامل شبکیه: جداشدگی شبکیه از نوع ترشحی یا کششی. در 21 تا 64٪ موارد دیده می‌شود⁵⁾.

مردمک سفید: شدیدترین یافته که در مرحله 5 (جداشدگی کامل) دیده می‌شود.

جزئیات طبقه‌بندی مراحل در زیر آورده شده است.

مرحله	یافته	اصول درمان
1	فقط ناحیه بدون عروق	پیگیری
2	رگ‌زایی جدید و تراوش	لیزر/ضد VEGF
3	جداشدگی محیطی شبکیه	ویترکتومی/باکلینگ
۴	جداشدگی شبکیه خارج از ماکولا	ویترکتومی
۵	جداشدگی کامل شبکیه	ویترکتومی

در معاینات دقیق فوندوس، نواحی بدون عروق، انشعابات متعدد عروق شبکیه، صاف شدن عروق و تلاقی بیش از حد شریان‌ها و وریدها در نواحی محیطی مشاهده می‌شود. در قطب خلفی، هیپوپلازی دیسک بینایی، کشش ماکولا و انشعابات متعدد عروق دیده می‌شود. ناهنجاری گاز گرفتن (occlusion) در سمت گیجگاهی ماکولا نیز یکی از ویژگی‌های این بیماری است که می‌تواند با ایجاد پارگی شبکیه در ناحیه بدون عروق منجر به جداشدگی شبکیه شود.

در توموگرافی انسجام نوری (OCT)، ممکن است هیپوپلازی ماکولا، اپی‌رتینال ممبرین و تکثیر بافت گلیال اطراف دیسک بینایی مشاهده شود.

Q آیا FEVR همیشه در هر دو چشم رخ می‌دهد؟

A

بیشتر موارد FEVR دوطرفه هستند، اما موارد یک‌طرفه نیز گزارش شده است. Boal و همکاران (2021) مواردی از FEVR یک‌طرفه را گزارش کردند و نشان دادند که این بیماری می‌تواند فنوتیپ نامتقارن بالینی داشته باشد⁵⁾. شدت بیماری در بین اعضای یک خانواده نیز می‌تواند بسیار متفاوت باشد و تصویر بالینی بسیار نامتقارن یکی از ویژگی‌های این بیماری است.

۳. علل و عوامل خطر

ژن‌های عامل

چهار ژن اصلی عامل FEVR عبارتند از FZD4، LRP5، TSPAN12 و NDP که همگی در مسیر سیگنالینگ Wnt نقش دارند و برای رشد طبیعی عروق شبکیه ضروری هستند. الگوی توارث اغلب اتوزومال غالب است، اما موارد اتوزومال مغلوب و وابسته به X نیز وجود دارد.

AD/AR (اتوزومال)

FZD4: گیرنده Frizzled-4 را کد می‌کند. نقش محوری در مسیر Norrin/β-کاتنین دارد¹⁾.

LRP5: گیرنده مشترک Wnt. در بلوغ مویرگ‌ها نقش دارد³⁾. می‌تواند هر دو الگوی توارث اتوزومال غالب و مغلوب را داشته باشد.

TSPAN12: 5.6 تا 8.0% از بیماران FEVR¹⁾. 38% از جهش‌ها در حلقه خارج سلولی 2 (ECL-2) متمرکز شده‌اند¹⁾.

ZNF408 و KIF11: سایر ژن‌های عامل.

XLR (مغلوب وابسته به X)

NDP: کدکننده پروتئین نورین. ژن عامل FEVR مغلوب وابسته به X.

ارتباط با بیماری نوری: جهش‌های NDP با بیماری نوری (نابینایی، کم‌شنوایی، عقب‌ماندگی ذهنی) نیز مرتبط هستند و یک طیف بیماری را تشکیل می‌دهند.

ترکیب چند جهش باعث شدت بیشتر بیماری می‌شود. در موارد دارای جهش دوگانه LRP5 و TSPAN12، فنوتیپ به طور معنی‌داری شدیدتر از موارد تک‌جهش گزارش شده است³⁾.

جهش حذفی جدید TSPAN12 در بیماران FEVR شناسایی شده است که نشان می‌دهد حذف اگزون ممکن است بخشی از جهش‌های TSPAN12 را تشکیل دهد¹⁾.

شرایط مرتبط ویژه

• جهش TUBGCP6: مواردی از ناهنجاری عروق شبکیه شبیه FEVR همراه با میکروسفالی گزارش شده است²⁾.
• کمبود FADD: مواردی از ضایعات عروقی شبیه FEVR از طریق ناهنجاری مسیر آپوپتوز گزارش شده است⁷⁾.
• نفوذ ناقص: فنوتیپ می‌تواند در بین اعضای یک خانواده با جهش یکسان بسیار متفاوت باشد^{1, 4)}.

نکات مهم برای خانواده به عنوان یک بیماری ارثی

• از آنجایی که FEVR یک بیماری ارثی است، توصیه می‌شود والدین، خواهران و برادران و فرزندان بیمار نیز معاینه چشم پزشکی شوند.
• از آنجایی که ممکن است ضایعات حتی بدون علامت پیشرفت کنند، در صورت وجود سابقه خانوادگی، معاینات منظم فوندوس اهمیت دارد.
• حتی اگر جهش در آزمایش ژنتیکی تشخیص داده نشود، ممکن است از نظر بالینی FEVR تشخیص داده شود.
• اگر یکی از بستگان نزدیک قصد بارداری دارد، توصیه می شود که معاینه فوندوس نوزاد در اوایل دوره پس از زایمان انجام شود.

Q آیا می توان FEVR را حتی اگر جهش ژنتیکی یافت نشود تشخیص داد؟

A

بله، قابل تشخیص است. تنها حدود 50٪ موارد با جهش های شناخته شده قابل توضیح هستند و بقیه به جهش های ژنتیکی ناشناخته نسبت داده می شوند¹⁾. اگر یافته های بالینی معمولی (ناحیه بدون عروق محیطی، یافته های FA V شکل، سابقه خانوادگی) وجود داشته باشد، تشخیص بالینی حتی بدون تشخیص جهش امکان پذیر است.

4. روش های تشخیص و آزمایش

تصویربرداری

برای تشخیص FEVR، آنژیوگرافی فلورسین با زاویه باز (FA با زاویه باز) مهم ترین است. ناهنجاری های مسیر عروق شبکیه ممکن است با افتالموسکوپی نامشخص باشند، اما در FA قابل مشاهده هستند و مفید هستند. FA همچنین برای تعیین وجود یا عدم وجود عروق جدید ضروری است.

• FA با زاویه باز: نواحی بدون عروق محیطی، نشت عروقی و عروق جدید را تشخیص می دهد. الگوی ناحیه بدون عروق V شکل و تغییرات قلم مو مانند عروق مشخصه هستند¹⁾.
• توموگرافی انسجام نوری (OCT): کشش زجاجیه-ماکولا (VMT)، از بین رفتن خطوط فووئا و باقی ماندن فووئای جنینی را ارزیابی می کند. هیپوپلازی ماکولا، غشای اپی رتینال و تکثیر بافت گلیال اطراف دیسک بینایی ممکن است مشاهده شود.
• آنژیوگرافی توموگرافی انسجام نوری (OCTA): می تواند کاهش ناحیه بدون عروق فووئال (FAZ) و کاهش تراکم عروق را ارزیابی کند.
• افتالموسکوپی: ویژگی های یافته های فوندوس شامل انشعابات متعدد عروق شبکیه، صاف شدن و تقاطع بیش از حد شریان-ورید است. بررسی دقیق شبکیه محیطی ضروری است.
• RetCam III: برای غربالگری نوزادان و شیرخواران مفید است⁴⁾.

آزمایش ژنتیکی

توالی یابی کل ژنوم (WGS) برای تشخیص تغییرات تعداد کپی (CNV) مفید است و در تشخیص حذف اگزون و غیره که با توالی یابی هدفمند معمولی نادیده گرفته می شوند، برتر است¹⁾.

مقایسه روش های آزمایش

آزمایش	اطلاعات اصلی	ویژگی‌ها
FA با زاویه وسیع	ناحیه بدون عروق و نشت	اصلی در تشخیص، تمام سنین
OCT	لایه‌های شبکیه و کشش	غیرتهاجمی، قابل تکرار
OCTA	تراکم مویرگ‌ها و FAZ	بدون نیاز به ماده حاجب FA

تشخیص افتراقی

FEVR باید از بیماری‌های زیر افتراق داده شود. بیماری‌هایی که با ناهنجاری عروق شبکیه همراه هستند، بیماری‌هایی که باعث چین خوردگی شبکیه داسی شکل می‌شوند، و جداشدگی شبکیه رگماتوژن در جوانان از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.

• رتینوپاتی نوزادان نارس (ROP): وجود یا عدم وجود سابقه زایمان زودرس کلید افتراق است. FEVR حتی در نوزادان ترم نیز رخ می‌دهد و پس از تولد حتی با آرام شدن نیز ممکن است دوباره تکثیر شود که این تفاوت است.
• سندرم بلوخ-سولتسبرگر (اینکونتیننتیا پیگمنتی): باعث عدم تشکیل عروق شبکیه و چین‌های داسی شکل شبکیه می‌شود. در دختران شایع‌تر است و با ضایعات پوستی همراه است.
• باقی‌ماندگی هیپرپلاستیک زجاجیه اولیه (PFV): به عنوان بیماری که باعث چین داسی شکل شبکیه می‌شود، نیاز به تشخیص افتراقی دارد. اغلب یک طرفه است و ساقه زجاجیه دیده می‌شود.
• سندرم استیکلر: برای تشخیص افتراقی جداشدگی رگماتوژن شبکیه در جوانان مهم است.
• شکاف مادرزادی شبکیه: برای تشخیص افتراقی جداشدگی رگماتوژن شبکیه در جوانان مهم است.
• بیماری نوری: بیماری وابسته به X ناشی از جهش NDP. با عقب‌ماندگی ذهنی و کم‌شنوایی همراه است.
• بیماری کوتس: یک طرفه و در مردان شایع‌تر است. سابقه خانوادگی ندارد.

غربالگری خانوادگی

حتی در صورت بدون علامت بودن، معاینه فوندوس اعضای خانواده برای تأیید وجود یا عدم وجود بیماری مهم است. usefulness of a neonatal screening program using RetCam III has been reported ⁴⁾.

Q آیا حتی در صورت بدون علامت بودن، معاینه دوره‌ای لازم است؟

A

بله، لازم است. FEVR نفوذ ناقص بالایی دارد و ممکن است در اعضای خانواده بدون علامت نیز ضایعات وجود داشته باشد. برای افرادی با سابقه خانوادگی، غربالگری از دوران نوزادی توصیه می‌شود. usefulness of a neonatal screening program using RetCam III has been reported ⁴⁾.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان FEVR به صورت مرحله‌ای بر اساس مرحله (stage) بیماری انتخاب می‌شود. تشخیص زودهنگام و انجام درمان پیشگیرانه مانند فتوکوآگولاسیون لیزری در پیش‌آگاهی بیماری تعیین‌کننده است.

1. مدیریت عیوب انکساری و آمبلیوپی

در کودکان، برخی موارد نیاز به اصلاح عیوب انکساری و درمان آمبلیوپی دارند. اغلب با نزدیک‌بینی و آستیگماتیسم متوسط همراه است و انجام اصلاح عینکی مناسب و درمان آمبلیوپی در دوره رشد بینایی مهم است. در صورت وجود آنیزومتروپی، پوشاندن چشم سالم نیز مد نظر قرار می‌گیرد.

2. فتوکوآگولاسیون لیزری

اگر رگ‌های جدید شبکیه یا پارگی شبکیه وجود داشته باشد، لیزر فوتوکوآگولاسیون در اطراف ناحیه بدون عروق یا پارگی انجام می‌شود. فوتوکوآگولاسیون ناحیه بدون پرفیوژن یک درمان استاندارد است ^{4, 6)} و هدف آن پسرفت رگ‌های جدید و کاهش ترشحات است. این روش به ویژه برای ضایعات اولیه مرحله 1 و 2 مؤثر است.

3. درمان ضد VEGF

داروهای ضد VEGF مانند بواسیزوماب و رانیبیزوماب استفاده می‌شوند ^{3, 4)}. این داروها برای رگ‌های جدید و ترشحات مؤثر هستند، اما باید توجه داشت که تجویز به تنهایی ممکن است خطر تشدید تغییرات کششی را افزایش دهد ³⁾. اغلب در ترکیب با لیزر فوتوکوآگولاسیون استفاده می‌شوند.

4. ویترکتومی

برای تغییرات پرولیفراتیو (غشای پرولیفراتیو، جداشدگی کششی) ویترکتومی انجام می‌شود ³⁾. این روش برای موارد مرحله 3 و بالاتر مناسب است. اگر جداشدگی شبکیه شدید شود، درمان آن دشوار می‌شود، بنابراین مداخله زودهنگام توصیه می‌شود.

5. بستن اسکلرال

برای جداشدگی شبکیه همراه با پارگی محیطی، بستن اسکلرال انتخاب می‌شود. حتی اگر ضایعه با بستن یا لیزر کنترل شود، به دلیل تغییرات کششی، خطر جداشدگی شبکیه پس از رشد وجود دارد. پیگیری طولانی‌مدت در طول دوره رشد ضروری است.

نکات احتیاطی در درمان

• گزارش شده است که تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF می‌تواند تغییرات کششی را تشدید کند. به ویژه در موارد همراه با مؤلفه کششی، باید با آمادگی برای ویترکتومی و با احتیاط تجویز شود ³⁾.
• پیگیری طولانی‌مدت حتی پس از درمان ضروری است. پیشرفت ایسکمی پس از 19 سالگی گزارش شده است، بنابراین معاینات منظم باید حتی در بزرگسالی ادامه یابد ³⁾.
• تا زمانی که جداشدگی شبکیه رخ ندهد، بینایی خوب است، اما一旦 شدید شود، درمان آن دشوار می‌شود. تشخیص زودهنگام و درمان پیشگیرانه پیش‌آگهی را تعیین می‌کند.
• موارد خفیف در خانواده نیز باید تحت پیگیری قرار گیرند.

Q آیا پس از درمان با لیزر نیز معاینه منظم لازم است؟

A

بله، لازم است. در FEVR، پیشرفت ایسکمی حتی در بزرگسالی گزارش شده است. در موارد با جهش دوگانه LRP5 و TSPAN12، پیشرفت بیماری پس از 19 سالگی گزارش شده است ³⁾، بنابراین حتی پس از درمان، مدیریت منظم چشم‌پزشکی مادام‌العمر توصیه می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

ماهیت FEVR ناقص‌تشکیل عروق شبکیه به دلیل ناهنجاری‌های ژنتیکی است. محصولات ژن‌های عامل همگی در مسیر سیگنال‌دهی Wnt نقش دارند و برای رشد طبیعی عروق شبکیه ضروری هستند.

مسیر سیگنال‌دهی Norrin/FZD4

مرکز پاتوفیزیولوژی FEVR، اختلال در مسیر Norrin/β-کاتنین است ¹⁾.

به طور طبیعی، پروتئین Norrin (کدشده توسط NDP) به گیرنده FZD4 متصل شده و از طریق هم‌گیرنده LRP5 و TSPAN12، سیگنال Wnt/β-کاتنین را فعال می‌کند. این سیگنال برای تشکیل و بلوغ عروق شبکیه ضروری است ¹⁾.

• نقش TSPAN12: در ناحیه ECL-2 (حلقه خارج سلولی 2) با FZD4 تعامل کرده و سیگنال را تقویت می‌کند ¹⁾. تمرکز 38% از جهش‌های FEVR در ECL-2 اهمیت عملکردی این ناحیه را نشان می‌دهد ¹⁾.
• نقش LRP5: به عنوان هم‌گیرنده Wnt عمل کرده و در بلوغ و پایداری مویرگ‌ها نقش دارد ³⁾. جهش دوگانه LRP5 و TSPAN12 نسبت به جهش تکی فنوتیپ شدیدتری ایجاد می‌کند، احتمالاً به دلیل اختلال همزمان چند جزء از یک مسیر سیگنال‌دهی ³⁾.

هنگامی که این سیگنال مختل شود، تشکیل مویرگ‌ها در ناحیه محیطی شبکیه ناقص شده و ناحیه بدون عروق ایجاد می‌شود. ناحیه بدون عروق منجر به ایسکمی شده و VEGF افزایش می‌یابد که باعث رگ‌زایی جدید، تراوش و کشیدگی می‌شود.

پاتوفیزیولوژی خاص از طریق FADD

در ضایعات شبه FEVR ناشی از کمبود FADD (پروتئین مرتبط با Fas دارای دامنه مرگ)، تصور می‌شود که کاهش تنظیم آپوپتوز در مسیر TNFα–FAS–FADD–کاسپاز منجر به بقای غیرطبیعی سلول‌های اندوتلیال عروق شبکیه و ایسکمی و رگ‌زایی جدید می‌شود ⁷⁾.

Meer و همکاران (2022) ناهنجاری‌های عروق شبکیه شبه FEVR را در بیماران با کمبود FADD گزارش کردند ⁷⁾. این مثال وجود فنوتیپ مشابه FEVR مستقل از مسیر Norrin/FZD4 را نشان می‌دهد و حاکی از تنوع پاتوفیزیولوژی است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

برای بیماران: حتماً بخوانید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیق یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

آگونیست FZD4 (SZN-413)

SZN-413، یک آگونیست اختصاصی گیرنده FZD4، در مطالعات پیش‌بالینی بهبود رشد عروق شبکیه را نشان داده است ⁴⁾. با فعال‌سازی مستقیم مسیر Norrin/FZD4، انتظار می‌رود که پاتوفیزیولوژی مشترک پایین‌دست جهش‌های ژنتیکی را اصلاح کند.

گزارش موردی یانگ و همکاران (2025) از جهش FZD4 نیز منطق رویکرد درمانی با هدف تقویت سیگنالینگ FZD4 را مورد بحث قرار می‌دهد⁴⁾.

EMC1 (زیرواحد 1 کمپلکس غشای شبکه آندوپلاسمی)

EMC1 به عنوان یک تنظیم‌کننده جدید مسیر Wnt شناسایی شده است⁴⁾. EMC1 ممکن است در پایداری پروتئین FZD4 نقش داشته باشد و می‌تواند هدف درمانی جدیدی باشد.

توالی‌یابی کامل ژنوم (WGS) و شناسایی جهش‌های جدید

WGS در تشخیص ژنتیکی FEVR حساس‌تر از روش‌های سنتی است و می‌تواند تغییرات تعداد کپی مانند حذف اگزون را تشخیص دهد¹⁾. این روش در شناسایی حذف جدید TSPAN12 و جستجوی جهش‌های ژنی ناشناخته نقش مهمی دارد¹⁾.

توسعه غربالگری نوزادان

مفید بودن برنامه غربالگری نوزادان و شیرخواران با استفاده از RetCam III گزارش شده است⁴⁾ و انتظار می‌رود که تشخیص و درمان زودهنگام پیش‌آگهی را بهبود بخشد.

---

8. منابع

1. Jiang Z, Wang P. Novel TSPAN12 deletions in familial exudative vitreoretinopathy. Genes. 2023;14(3):587.
2. Sengillo JD, et al. Familial exudative vitreoretinopathy-like phenotype associated with TUBGCP6 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(4):344-347.
3. Tsai ASH, et al. Aggressive familial exudative vitreoretinopathy with combined LRP5 and TSPAN12 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(4):457-461.
4. Yang B, et al. Novel FZD4 variant in familial exudative vitreoretinopathy. Medicine. 2025;104(45):e45894.
5. Boal NS, et al. Unilateral familial exudative vitreoretinopathy: clinical profile and pathology. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):386-391.
6. Fan J, et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101312.
7. Meer E, et al. FADD deficiency resembling familial exudative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101305.