Ailesel Eksüdatif Vitreoretinopati (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR), ilk kez 1969’da Criswick ve Schepens tarafından bildirilen bir vitreoretinal hastalıktır. Özü, retina damar gelişimindeki yetersizlik nedeniyle periferik retinada avasküler alanlar veya damar anormallikleridir; sekonder lezyonlar olarak retina eksüdaları, neovaskülarizasyon, vitreus kanaması ve retina dekolmanı görülür. Fundus görünümü prematüre retinopatisini andırır.
Kalıtsal bir hastalıktır ve dört ana gen FZD4, LRP5, TSPAN12 ve NDP bilinmektedir. Kalıtım şekli çoğunlukla otozomal dominanttır, otozomal resesif ve X’e bağlı resesif vakalar da vardır. Kalıtım her zaman belirgin değildir ve vakaların yarısı sporadiktir.
Yenidoğanlarda görülme sıklığı %0.11 ve ortalama başlangıç yaşı 6 olarak bildirilmiştir1). En sık kalıtım şekli otozomal dominanttır (AD), otozomal resesif (AR) ve X’e bağlı resesif (XLR) de bildirilmiştir1). Şu anda 11’den fazla sorumlu gen tanımlanmıştır, ancak bilinen mutasyonlarla açıklanabilen vakalar yalnızca %50 civarındadır1).
Klinik tablo hastalar arasında ve aynı aile içinde bile asimetriktir; asemptomatik hafif vakalardan ciddi görme kaybına kadar değişir1). Retina dekolmanı gelişmediği sürece görme iyidir, ancak bir kez şiddetlenirse tedaviye dirençli hale gelir. Erken tanı ve önleyici tedavi prognozu belirler.
Adında “ailesel” olmasına rağmen, vakaların yarısı sporadiktir ve aile öyküsü genellikle net değildir. Eksik penetrans nedeniyle ailede asemptomatik mutasyon taşıyıcıları olabilir ve fenotip büyük farklılıklar gösterebilir. Genetik testle mutasyon saptanırsa tanı kesinleşir, ancak mutasyon saptanmaması FEVR’yi dışlamaz.
Birçok hasta asemptomatiktir ve okul taramaları veya aile öyküsü sayesinde keşfedilebilir. Hafif periferik retina anormallikleri olan ve asemptomatik olan birçok vaka vardır. Keşif nedeni yaşa göre değişir.
FEVR’nin klinik bulguları evre 1-5 olarak sınıflandırılır. Yaşa bağlı klinik değişiklikler karakteristiktir. Bebeklik döneminde proliferatif değişiklikler ve traksiyonel retina dekolmanı nedeniyle lökokori veya oraksı retina kıvrımı olarak ortaya çıkar. Çocukluk döneminde neovaskülarizasyondan kaynaklanan eksüdasyon ve vitreus hemorajisi görülür.
Fundus görünümü prematüre retinopatisine (ROP) benzer, ancak ROP’tan farklı olarak doğum sonrası sakinleşse bile tekrar aktive olabilir. Bu özellikle 2-3 yaşına kadar sık görülür ve 10 yaşından sonra bile tekrarlayabilir.
Hafif (Evre 1-2)
Periferik avasküler alan: Temporal periferde V şeklinde bir avasküler alan oluşur. En temel bulgudur.
Damarlarda düzleşme ve traksiyon: Avasküler alan sınırında damarlar düzleşir ve makulaya doğru çekilir.
Fırça benzeri değişiklikler (brushing): FA’da avasküler alan kenarında retina damarlarında fırça benzeri genişleme karakteristiktir.
Makula deplasmanı: Traksiyona bağlı makulanın lateral deplasmanı.
Şiddetli (Evre 3-5)
Retina kıvrımı: Proliferatif değişikliklerle birlikte retina kıvrımı oluşumu. Vakaların yaklaşık %28’inde görülür5).
Neovaskülarizasyon ve sızıntı: İskemik retinadan yeni damar oluşumu ve lipid sızıntısı.
Parsiyel/total retina dekolmanı: Eksüdatif veya traksiyonel retina dekolmanı. Vakaların %21-64’ünde görülür5).
Beyaz pupil: Evre 5’te (total dekolman) görülen en şiddetli bulgu.
Evre sınıflandırmasının detayları aşağıda verilmiştir.
| Evre | Bulgu | Ana tedavi prensibi |
|---|---|---|
| 1 | Sadece avasküler alan | İzlem |
| 2 | Neovaskülarizasyon ve sızıntı | Lazer/anti-VEGF |
| 3 | Periferik retina dekolmanı | Vitrektomi/buckling |
| 4 | Makula dışı retina dekolmanı | Vitrektomi |
| 5 | Total retina dekolmanı | Vitrektomi |
Fundusun ayrıntılı muayenesinde, periferde avasküler alanlar, retina damarlarında çoklu dallanma, düzleşme ve arteriyovenöz çaprazlaşma fazlalığı görülür. Arka kutupta optik disk hipoplazisi, makula traksiyonu ve damarlarda çoklu dallanma izlenir. Makulanın temporal tarafındaki oklüzyon anomalisi de bu hastalığın özelliklerinden biridir ve avasküler alanda retina yırtığı oluşarak retina dekolmanına yol açabilir.
Optik koherens tomografide (OCT) makula hipoplazisi, epiretinal membran ve optik disk çevresinde glial doku proliferasyonu görülebilir.
FEVR vakalarının çoğu iki taraflıdır, ancak tek taraflı örnekler de bildirilmiştir. Boal ve ark. (2021) tek taraflı FEVR vakaları rapor etmiş ve klinik olarak asimetrik fenotiplerin olabileceğini göstermiştir5). Aile içinde şiddet büyük ölçüde farklılık gösterebilir ve oldukça asimetrik klinik tablo bu hastalığın özelliklerinden biridir.
FEVR’ye neden olan dört ana gen FZD4, LRP5, TSPAN12 ve NDP’dir; bunların tümü Wnt sinyal yolağında rol oynar ve retina damarlarının normal gelişimi için gereklidir. Kalıtım paterni çoğunlukla otozomal dominanttır, ancak otozomal resesif ve X’e bağlı resesif vakalar da vardır.
AD/AR (Otozomal)
FZD4: Frizzled-4 reseptörünü kodlar. Norrin/β-katenin yolunda merkezi bir role sahiptir1).
LRP5: Wnt ortak reseptörü. Kılcal damar olgunlaşmasında rol oynar3). Hem otozomal dominant hem de resesif kalıtım paterni gösterebilir.
TSPAN12: FEVR hastalarının %5.6-8.0’ında görülür1). Mutasyonların %38’i hücre dışı döngü 2’de (ECL-2) yoğunlaşmıştır1).
ZNF408 ve KIF11: Diğer neden olan genler.
XLR (X'e bağlı resesif)
NDP: Norrin proteinini kodlar. X kromozomuna bağlı resesif FEVR’nin neden olan geni.
Norrie hastalığı ile ilişkisi: NDP mutasyonları ayrıca Norrie hastalığı (körlük, işitme kaybı, zihinsel gerilik) ile de ilişkilidir ve bir hastalık spektrumu oluşturur.
Birden fazla mutasyonun bir araya gelmesi hastalığı şiddetlendirir. LRP5 ve TSPAN12 çift mutasyonuna sahip vakalarda, tek mutasyonlu vakalara göre anlamlı derecede daha şiddetli fenotip bildirilmiştir3).
FEVR hastalarında yeni bir TSPAN12 delesyon mutasyonu tanımlanmış olup, ekzon delesyonlarının TSPAN12 mutasyonlarının bir kısmını oluşturabileceği düşünülmektedir1).
Evet, tanı konulabilir. Bilinen mutasyonlarla açıklanabilen vakalar sadece yaklaşık %50’dir ve geri kalanı tanımlanmamış genetik mutasyonlara bağlı olduğu düşünülmektedir1). Tipik klinik bulgular (periferik avasküler alan, V şeklinde FA bulgusu, aile öyküsü) varsa, mutasyon saptanmasa bile klinik tanı mümkündür.
FEVR tanısında geniş açılı floresein anjiyografi (geniş açılı FA) en önemlisidir. Retina damar seyir anormallikleri oftalmoskopik olarak belirsiz olabilir, ancak FA’da görüntülenebildiği için faydalıdır. Neovaskülarizasyon varlığının belirlenmesi için de FA gereklidir.
Tüm genom dizileme (WGS), kopya sayısı varyasyonlarının (CNV) saptanmasında faydalıdır ve geleneksel hedefli dizileme ile gözden kaçırılan ekzon delesyonlarının tespitinde üstündür1).
| Test | Ana bilgiler | Özellikler |
|---|---|---|
| Geniş açılı FA | Avasküler alan ve sızıntı | Tanının temel aracı, tüm yaşlar |
| OCT | Retina katmanları ve traksiyon | Noninvaziv, tekrarlanabilir |
| OCTA | Kapiller yoğunluğu ve FAZ | FA kontrast maddesi gerekmez |
FEVR aşağıdaki hastalıklardan ayırt edilmelidir. Retina damar gelişim bozukluğu gösteren hastalıklar, orak şeklinde retina kıvrımına neden olan hastalıklar ve gençlerde görülen regmatojen retina dekolmanı ile ayırıcı tanı özellikle önemlidir.
Semptomsuz olsa bile, aile bireylerinin fundus muayenesi ile hastalığın varlığının doğrulanması önemlidir. RetCam III kullanılan bir yenidoğan tarama programının yararlılığı bildirilmiştir 4).
Gereklidir. FEVR’de inkomplet penetrans yüksektir ve semptomsuz aile bireylerinde de lezyonlar bulunabilir. Aile öyküsü olanlarda bebeklik döneminden itibaren tarama önerilir. RetCam III kullanılan bir yenidoğan tarama programının yararlılığı bildirilmiştir 4).
FEVR tedavisi evreye göre aşamalı olarak seçilir. Erken tanı ve lazer fotokoagülasyon gibi önleyici tedaviler prognozu belirler.
Çocuklarda, refraksiyon kusurunun düzeltilmesi ve ambliyopi tedavisi gereken vakalar vardır. Sıklıkla orta derecede miyopi ve astigmatizma eşlik eder; görme gelişimi döneminde uygun gözlük düzeltmesi ve ambliyopi tedavisi önemlidir. Anizometropi varsa sağlam gözün kapatılması da düşünülür.
Retinal neovaskülarizasyon veya retina yırtığı varsa, avasküler alan veya yırtık çevresine lazer fotokoagülasyon uygulanır. Perfüze olmayan alana fotokoagülasyon standart bir tedavidir 4, 6) ve neovaskülarizasyonun gerilemesi ile eksüdasyonun baskılanması hedeflenir. Özellikle evre 1-2 erken lezyonlarda etkilidir.
Bevasizumab, ranibizumab gibi anti-VEGF ilaçlar kullanılır 3, 4). Neovaskülarizasyon ve eksüdasyonda etkilidir, ancak tek başına uygulamanın traksiyonel değişiklikleri kötüleştirme riski olduğu unutulmamalıdır 3). Sıklıkla lazer fotokoagülasyon ile kombine edilir.
Proliferatif değişiklikler (proliferatif membran, traksiyonel dekolman) için vitrektomi yapılır 3). Evre 3 ve üzeri olgularda endikedir. Retina dekolmanı şiddetlenirse tedavisi zorlaşabileceğinden erken müdahale önerilir.
Periferik yırtıklı retina dekolmanında skleral çökertme tercih edilir. Çökertme veya lazerle lezyon kontrol altına alınsa bile, traksiyonel değişiklikler nedeniyle büyüme sonrası retina dekolmanı riski vardır. Büyüme dönemi boyunca uzun süreli takip zorunludur.
Evet, gereklidir. FEVR’de erişkinlikte de iskemi ilerlemesi bildirilmiştir. LRP5 ve TSPAN12 çift mutasyonu olan olgularda 19 yaşından sonra hastalığın ilerlediği rapor edilmiştir 3), bu nedenle tedavi sonrası bile ömür boyu düzenli oftalmolojik takip önerilir.
FEVR’nin özü, genetik anormallikler nedeniyle retina damarlarının yetersiz oluşumudur. Nedensel gen ürünlerinin tümü Wnt sinyal yolağında rol oynar ve retina damarlarının normal gelişimi için gereklidir.
FEVR patofizyolojisinin merkezi, Norrin/β-katenin yolağının işlev bozukluğudur 1).
Normalde, Norrin proteini (NDP tarafından kodlanır) FZD4 reseptörüne bağlanır ve LRP5 ko-reseptörü ile TSPAN12 aracılığıyla Wnt/β-katenin sinyalini aktive eder. Bu sinyal, retina damarlarının oluşumu ve olgunlaşması için gereklidir 1).
Bu sinyal bozulduğunda, retina periferinde kılcal damar oluşumu eksik kalır ve avasküler alan oluşur. Avasküler alan iskemiye yol açar, VEGF yükselir ve neovaskülarizasyon, sızıntı ve traksiyon meydana gelir.
FADD (Fas-ilişkili ölüm alanı proteini) eksikliğine bağlı FEVR benzeri lezyonlarda, TNFα–FAS–FADD–kaspaz yolundaki apoptozun aşağı regülasyonunun, retina vasküler endotel hücrelerinde anormal sağkalım, iskemi ve neovaskülarizasyona yol açtığı düşünülmektedir 7).
Meer ve ark. (2022), FADD eksikliği olan hastalarda FEVR benzeri retina damar anormallikleri bildirmiştir 7). Bu örnek, Norrin/FZD4 yolundan bağımsız FEVR benzeri bir fenotipin varlığını gösterir ve patofizyolojik çeşitliliğe işaret eder.
FZD4 reseptörünün spesifik bir agonisti olan SZN-413, preklinik çalışmalarda retina damar gelişiminde iyileşme göstermiştir 4). Norrin/FZD4 yolunu doğrudan aktive ederek, genetik mutasyonların akış aşağısındaki ortak patofizyolojiyi düzeltmesi beklenmektedir.
Yang ve arkadaşlarının (2025) FZD4 mutasyonu vaka raporunda da FZD4 sinyalini güçlendirmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımın teorik temeli tartışılmıştır4).
EMC1, Wnt yolunun yeni bir düzenleyicisi olarak tanımlanmıştır4). EMC1, FZD4 proteininin stabilitesinde rol oynayabilir ve yeni bir terapötik hedef olabilir.
WGS, FEVR’nin genetik tanısında geleneksel yöntemlerden daha hassastır ve ekzon delesyonları gibi kopya sayısı varyasyonlarını tespit edebilir1). Yeni TSPAN12 delesyon mutasyonlarının tanımlanmasında ve açıklanmamış gen mutasyonlarının araştırılmasında önemli bir rol oynar1).
RetCam III kullanılarak yapılan yenidoğan ve bebek tarama programlarının yararlılığı rapor edilmiştir4) ve erken teşhis ve tedavi ile prognozun iyileşmesi beklenmektedir.
