軽症（ステージ1〜2）
周辺部無血管域：V字型の無血管領域が耳側周辺部に形成される。最も基本的な所見。
血管直線化・牽引：無血管域との境界付近で血管が直線化し、黄斑方向に牽引される。
刷子様変化（brushing）：FA上、無血管域辺縁での網膜血管の刷子状拡張が特徴的。
黄斑偏位：牽引による黄斑の側方偏位。
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）
1. 家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）とは
Section titled “1. 家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）とは”家族性滲出性硝子体網膜症（Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR）は、1969年にCriswickとSchepensが報告した網膜硝子体疾患である。網膜血管の形成不全により周辺部網膜の無血管や走行異常を認めることが本態で、続発性病変として網膜滲出斑、新生血管、硝子体出血、網膜剥離などを認める。眼底像は未熟児網膜症に類似することが特徴である。
遺伝性疾患であり、FZD4・LRP5・TSPAN12・NDPの4種類の主要原因遺伝子が知られている。遺伝形式は常染色体優性遺伝が多く、常染色体劣性遺伝やX染色体劣性遺伝の症例もある。遺伝性が明らかでないことも多く、症例の半数は孤発例である。
新生児における発生率は0.11%、平均発症年齢は6歳とされる1)。遺伝形式は常染色体優性（AD）が最多で、常染色体劣性（AR）およびX染色体連鎖劣性（XLR）も報告される1)。現在11以上の原因遺伝子が同定されているが、既知変異で説明できる症例は約50%にとどまる1)。
臨床像は患者間でも同一家系内でも非対称的で、無症状の軽症から重篤な視力障害まで多様である1)。網膜剥離を併発しない限り視力は良好だが、いったん重症化すると難治性となりやすい。早期診断と予防的治療が予後を左右する。
Q
FEVRは必ず家族歴があるのか？
A
「家族性」とあるが、症例の半数は孤発例であり、家族歴が明確でない場合も多い。不完全浸透率のため家族内に無症状の変異保因者がいることがあり、表現型が大きく異なる場合もある。遺伝子検査で変異が同定されれば診断の確度が高まるが、変異が検出されなくてもFEVRを否定できない。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”多くの患者は無症状であり、学校健診や家族歴をきっかけに発見されることがある。軽度の周辺部網膜異常のみで無症状の症例も多い。発見のきっかけは年齢によって異なる。
- 白色瞳孔（白瞳孔）：重症例で認められる。乳児期に家族からの指摘で受診することが多い。
- 視力低下：黄斑偏位や網膜剥離が進行した際に顕著となる。
- 斜視・不同視：幼児期の視機能障害に伴って生じる。屈折性の弱視で発見されることもある。
- 屈折異常：中等度の近視を呈することが多く、乱視もみられる。
- 視力発達障害・弱視：鎌状網膜ひだによる視力発達障害や弱視を生じることがある。
FEVRの臨床所見はステージ1〜5に分類される。年齢に応じた臨床像の変化が特徴的である。乳児期には増殖性変化や牽引性網膜剥離のため白色瞳孔や鎌状網膜ひだとして発現し、小児期には新生血管からの滲出斑や硝子体出血をきたす。
未熟児網膜症（ROP）に類似した眼底像を呈するが、ROPと異なり出生後に鎮静化しても再増殖することがある。特に2〜3歳までは頻度が高く、10歳を過ぎても再増殖が起こりうる点が重要である。
重症（ステージ3〜5）
ステージ分類の詳細を以下に示す。
| ステージ | 所見 | 主な治療方針 |
|---|---|---|
| 1 | 無血管域のみ | 経過観察 |
| 2 | 新生血管・滲出 | レーザー/抗VEGF |
| 3 | 周辺部網膜剥離 | 硝子体手術/バックリング |
| 4 | 黄斑外網膜剥離 | 硝子体手術 |
| 5 | 全網膜剥離 | 硝子体手術 |
眼底の詳細所見として、周辺部には無血管領域・網膜血管の多分岐・直線化・動静脈の交叉過多を認める。後極部には視神経乳頭の低形成・黄斑牽引・血管の多分岐がみられる。黄斑耳側の咬合不全も本疾患の特徴の一つで、無血管領域に網膜裂孔を形成して網膜剥離となりうる。
光干渉断層計（OCT）では、黄斑低形成・網膜前膜・視神経乳頭周囲のグリア組織増生を認めることがある。
Q
FEVRは必ず両眼に発症するか？
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”FEVRの原因となる4種類の主要遺伝子はFZD4・LRP5・TSPAN12・NDPで、いずれもWntシグナル経路に関与し、網膜血管の正常発達に不可欠である。遺伝形式は常染色体優性遺伝が多く、常染色体劣性遺伝やX染色体劣性遺伝の症例もある。
AD/AR（常染色体）
XLR（X連鎖劣性）
複数の変異が重なると重症化する。LRP5とTSPAN12の二重変異を持つ症例では、単一変異例より有意に重度の表現型を示すことが報告されている3)。
TSPAN12の新規欠失変異がFEVR患者で同定されており、エクソン欠失がTSPAN12変異全体の一部を構成する可能性が示唆されている1)。
特殊な関連病態
Section titled “特殊な関連病態”- TUBGCP6変異：小頭症を伴いFEVR様の網膜血管異常を呈する症例が報告されている2)。
- FADD欠損：アポトーシス経路の異常を介してFEVR様の血管病変を引き起こす例が報告されている7)。
- 不完全浸透率：同じ変異を持つ家族内でも表現型が大きく異なることがある1, 4)。
Q
遺伝子変異が見つからなくてもFEVRと診断できるか？
A
診断できる。既知の変異で説明できる症例は約50%にとどまり、残りは未同定の遺伝子変異が原因と考えられている1)。典型的な臨床所見（周辺部無血管域・V字型FA所見・家族歴）があれば、変異未検出でも臨床診断が可能である。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”FEVRの診断には広角蛍光眼底造影（広角FA）が最も重要である。網膜血管の走行異常は検眼鏡的には不明瞭なこともあるが、FAでは描出されるため有用である。新生血管の有無の判定にもFAが必要である。
- 広角FA：周辺部無血管域、血管漏出、新生血管を検出する。V字型の無血管野パターンと血管の刷子様変化が特徴的1)。
- 光干渉断層計（OCT）：硝子体黄斑牽引（VMT）、中心窩輪郭の消失、胎児型中心窩の遺残を評価する。黄斑低形成・網膜前膜・視神経乳頭周囲のグリア組織増生を認めることがある。
- 光干渉断層血管撮影（OCTA）：中心窩無血管帯（FAZ）の縮小や血管密度の低下を評価できる。
- 検眼鏡検査：眼底所見の特徴は網膜血管の多分岐や直線化、動静脈の交叉過多である。周辺部網膜の精査が必須である。
- RetCam III：新生児・乳幼児のスクリーニングに有用4)。
全ゲノムシーケンシング（WGS）はコピー数変異（CNV）の検出に有用であり、従来のターゲット配列決定では見落とされるエクソン欠失等の検出に優れる1)。
検査法の比較
Section titled “検査法の比較”| 検査 | 主な情報 | 特徴 |
|---|---|---|
| 広角FA | 無血管域・漏出 | 診断の主力・全年齢 |
| OCT | 網膜層構造・牽引 | 非侵襲・繰返し可 |
| OCTA | 毛細血管密度・FAZ | FA造影剤不要 |
FEVRは以下の疾患との鑑別が必要である。網膜血管の形成不全を呈する疾患・鎌状網膜ひだをきたす疾患・若年者の裂孔原性網膜剥離との鑑別が特に重要である。
- 未熟児網膜症（ROP）：早産歴の有無が鑑別の鍵。FEVRは足月産でも発症し、出生後に鎮静化しても再増殖する点が相違する。
- Bloch-Sulzberger症候群（色素失調症）：網膜血管形成不全や鎌状網膜ひだをきたす。女児に多く皮膚病変を伴う。
- 第一次硝子体過形成遺残（PFV）：鎌状網膜ひだをきたす疾患として鑑別が必要。単眼性が多く硝子体茎を認める。
- Stickler症候群：若年者の裂孔原性網膜剥離の鑑別として重要。
- 先天網膜分離症：若年者の裂孔原性網膜剥離の鑑別として重要。
- ノーリー病：NDP変異によるXLR疾患。精神遅滞・難聴を合併する。
- コート病：一側性・男性に多い。家族歴なし。
無症候であっても、家族の眼底検査をして罹患の有無を確認することが重要である。RetCam IIIを用いた新生児スクリーニングプログラムの有用性が報告されている4)。
Q
無症状でも定期検査は必要か？
A
必要である。FEVRは不完全浸透率が高く、無症状の家族にも病変が存在することがある。家族歴を持つ者には乳幼児期からのスクリーニングが推奨される。RetCam IIIを用いた新生児スクリーニングプログラムの有用性が報告されている4)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”FEVRの治療は病期（ステージ）に応じて段階的に選択する。早期に診断し、レーザー光凝固などの予防的治療を講じることが予後を左右する。
1. 屈折異常・弱視への対応
Section titled “1. 屈折異常・弱視への対応”小児では、屈折異常に対する矯正や弱視訓練が必要な症例がある。中等度近視・乱視を伴うことが多く、視力発達の時期に適切な眼鏡矯正と弱視訓練を行うことが重要である。不同視がある場合には健眼遮蔽なども考慮する。
2. レーザー光凝固
Section titled “2. レーザー光凝固”網膜新生血管や網膜裂孔があれば、無血管領域や裂孔周囲にレーザー光凝固を行う。無灌流領域への光凝固が標準的な治療法であり4, 6)、新生血管の退縮と滲出の抑制を図る。ステージ1〜2の早期病変に対して特に有効である。
3. 抗VEGF療法
Section titled “3. 抗VEGF療法”ベバシズマブ・ラニビズマブなどの抗VEGF薬が使用される3, 4)。新生血管や滲出に対して有効だが、単独投与では牽引性変化を悪化させるリスクがある点に注意が必要である3)。レーザー光凝固と組み合わせて使用されることが多い。
4. 硝子体手術
Section titled “4. 硝子体手術”増殖性変化（増殖膜・牽引性剥離）に対して硝子体手術が行われる3)。ステージ3以上の症例で適応となる。網膜剥離が重症化した場合は難治性となりやすいため、早期介入が推奨される。
5. 強膜バックリング
Section titled “5. 強膜バックリング”周辺部裂孔を伴う網膜剥離に対して強膜バックリングが選択される。バックリングやレーザーで病変が収まっても、牽引性変化のため成長してから網膜剥離を起こす危険性がある。成長期を通じた長期的な経過観察が必須である。
Q
レーザー治療後も定期検査は必要か？
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”FEVRの本態は遺伝子異常による網膜血管の形成不全である。原因遺伝子産物はいずれもWntシグナル経路に関与し、網膜血管の正常発達に不可欠である。
Norrin/FZD4シグナル経路
Section titled “Norrin/FZD4シグナル経路”FEVRの病態の中心はNorrin/β-カテニン経路の機能不全にある1)。
正常では、Norrinタンパク（NDPがコード）がFZD4受容体に結合し、LRP5共受容体およびTSPAN12を介してWnt/β-カテニンシグナルを活性化する。このシグナルが網膜血管の形成・成熟に不可欠である1)。
- TSPAN12の役割：ECL-2（細胞外ループ2）領域でFZD4と相互作用してシグナルを増強する1)。ECL-2にFEVR変異の38%が集中することは、この領域の機能的重要性を示す1)。
- LRP5の役割：Wnt共受容体として機能し、毛細血管の成熟と安定化に関与する3)。LRP5とTSPAN12の二重変異が単一変異より重度の表現型をもたらすのは、同一シグナル経路の複数構成要素が同時に障害されるためと考えられる3)。
このシグナルが障害されると、網膜周辺部の毛細血管形成が不完全となり、無血管域が形成される。無血管域は虚血をもたらし、VEGFが上昇して新生血管・滲出・牽引が生じる。
FADDを介した特殊な病態
Section titled “FADDを介した特殊な病態”FADD（Fas-associated protein with death domain）欠損によるFEVR様病変では、TNFα–FAS–FADD–カスパーゼ経路のアポトーシス下方調節が網膜血管内皮細胞の生存異常と虚血・新生血管形成につながると考えられている7)。
Meerら（2022）はFADD欠損を持つ患者でFEVR様の網膜血管異常を報告した7)。この例はNorrin/FZD4経路とは独立したFEVR類似表現型の存在を示し、病態の多様性を示唆する。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”FZD4アゴニスト（SZN-413）
Section titled “FZD4アゴニスト（SZN-413）”FZD4受容体の特異的アゴニストであるSZN-413が前臨床研究において網膜血管発生の回復を示した4)。Norrin/FZD4経路を直接活性化することで、遺伝子変異の下流にある共通の病態を修正することが期待される。
Yangら（2025）のFZD4変異症例報告でも、FZD4シグナルの増強を目指す治療的アプローチの理論的根拠が論じられている4)。
EMC1（Endoplasmic Reticulum Membrane Complex Subunit 1）
Section titled “EMC1（Endoplasmic Reticulum Membrane Complex Subunit 1）”EMC1がWnt経路の新規調節因子として同定された4)。EMC1はFZD4タンパクの安定性に関与する可能性があり、新たな治療標的となりうる。
全ゲノムシーケンシング（WGS）と新規変異の同定
Section titled “全ゲノムシーケンシング（WGS）と新規変異の同定”WGSはFEVRの遺伝子診断において従来の手法より高感度であり、エクソン欠失などのコピー数変異を検出できる1)。新規TSPAN12欠失変異の同定や、未解明の遺伝子変異の探索において重要な役割を担う1)。
新生児スクリーニングの展開
Section titled “新生児スクリーニングの展開”RetCam IIIを用いた新生児・乳幼児スクリーニングプログラムの有用性が報告されており4)、早期発見・早期治療による予後改善が期待される。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Jiang Z, Wang P. Novel Exon 7 Deletions in TSPAN12 in a Three-Generation FEVR Family: A Case Report and Literature Review. Genes. 2023;14(3):587. doi:10.3390/genes14030587. PMID:36980859; PMCID:PMC10047926.
- Sengillo JD, et al. Familial exudative vitreoretinopathy-like phenotype associated with TUBGCP6 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(4):344-347.
- Tsai ASH, et al. Aggressive Onset of a Progressive FEVR Phenotype in a Child With Novel Mutations in LRP5 and TSPAN12. J Vitreoretin Dis. 2024;8(4):457-461. doi:10.1177/24741264241246864. PMID: 39148564; PMCID: PMC11323510.
- Bihong Yang, Lixing Zhou, Chunhong Ye, Chunjuan Wang, Xiaofang Lan, Weihao Liu, Penglong Chen, Jiao Liu. A novel variant in the FZD4 gene leading to familial exudative vitreoretinopathy: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45894. doi:10.1097/md.0000000000045894.
- Boal NS, Distefano AG, Christiansen SP, Laver NV. Unilateral Familial Exudative Vitreoretinopathy: Clinical Profile and Pathology. Case reports in ophthalmology. 2021;12(2):386-391. doi:10.1159/000516004. PMID:34054489; PMCID:PMC8136333.
- Fan J, Venkateswaran N, Fan KC, Cernichiaro LA, Negron CI, McKeown CA, et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. American journal of ophthalmology case reports. 2022;25:101312. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101312. PMID:35128159; PMCID:PMC8807981.
- Meer E, et al. FADD deficiency resembling familial exudative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101305.