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視網膜與玻璃體

家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）

一目了然的要點

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1. 什麼是家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）？

Section titled “1. 什麼是家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）？”

家族性滲出性玻璃體視網膜病變（Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR）是 1969 年由 Criswick 和 Schepens 報告的一種玻璃體視網膜疾病。其本質是視網膜血管發育不全導致周邊視網膜無血管或走向異常，繼發性病變包括視網膜滲出斑、新生血管、玻璃體出血和視網膜剝離。眼底表現類似於早產兒視網膜病變。

這是一種遺傳性疾病，已知有四種主要致病基因：FZD4、LRP5、TSPAN12 和 NDP。遺傳方式多為體染色體顯性遺傳，也有體染色體隱性遺傳和 X 染色體隱性遺傳的病例。遺傳性常不明確，半數病例為散發。

新生兒發生率為 0.11%，平均發病年齡為 6 歲 1)。遺傳方式以體染色體顯性（AD）最多見，也有體染色體隱性（AR）和 X 染色體隱性（XLR）的報告 1)。目前已鑑定出 11 個以上致病基因，但已知突變僅能解釋約 50% 的病例 1)。

臨床表現在患者之間或同一家系內也不對稱，從無症狀的輕症到嚴重的視力障礙不等 1)。除非併發視網膜剝離，視力通常良好，但一旦重症化則易變為難治性。早期診斷和預防性治療決定預後。

Q FEVR 一定有家族史嗎？
A

雖然名為「家族性」，但半數病例為散發，家族史常不明確。由於不完全外顯率，家族內可能存在無症狀的突變攜帶者，表現型也可能差異很大。基因檢測若發現突變可提高診斷準確性，但未檢出突變也不能排除 FEVR。

2. 主要症狀和臨床所見

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自覺症狀

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許多患者無症狀，可能在學校視力篩檢或透過家族史被發現。許多病例僅有輕度周邊視網膜異常且無症狀。發現的契機因年齡而異。

  • 白瞳症（白色瞳孔）：見於重症病例。常在嬰兒期由家人指出而就診。
  • 視力下降：當黃斑偏移或視網膜剝離進展時變得明顯。
  • 斜視和不等視：繼發於幼兒期的視功能障礙。也可能因屈光性弱視被發現。
  • 屈光不正：常表現為中度近視，也可見散光。
  • 視力發育障礙和弱視：可能由鐮狀視網膜皺襞導致視力發育障礙或弱視。

臨床所見

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FEVR的臨床所見分為第1至5期。年齡相關的臨床表現變化是其特點。嬰兒期，增殖性改變和牽引性視網膜剝離表現為白瞳症或鐮狀視網膜皺襞；兒童期，可能出現新生血管的滲出斑和玻璃體出血。

眼底表現類似於早產兒視網膜病變（ROP），但與ROP不同，FEVR在出生後穩定後仍可再增殖。尤其在2-3歲前頻率較高，重要的是10歲後仍可能發生再增殖。

輕度（第1-2期）

周邊無血管區：顳側周邊形成V形無血管區域。是最基本的所見。

血管變直和牽引：在無血管區邊界附近血管變直，並向黃斑方向牽引。

刷狀改變：螢光血管攝影上，無血管區邊緣的視網膜血管刷狀擴張具有特徵性。

黃斑偏移：牽引導致的黃斑側向移位。

重度（第3-5期）

視網膜皺褶：伴有增殖性變化的視網膜皺褶形成。約28%的病例可見5)。

新生血管和滲出：缺血視網膜形成新生血管和脂質滲出。

部分/全視網膜剝離：滲出性或牽引性視網膜剝離。21%～64%的病例可見5)。

白瞳孔：第5期（全剝離）時出現的最嚴重表現。

分期分類的詳細內容如下所示。

分期表現主要治療方針
1僅無血管區觀察
2新生血管和滲出雷射/抗VEGF
3周邊部視網膜剝離玻璃體手術/鞏膜扣帶術
4黃斑外視網膜剝離玻璃體手術
5全視網膜剝離玻璃體手術

眼底詳細所見包括：周邊部有無血管區、視網膜血管多分支、變直、動靜脈交叉過多。後極部可見視神經乳頭發育不良、黃斑牽引、血管多分支。黃斑耳側牽拉也是本疾病的特徵之一，無血管區可形成視網膜裂孔，導致視網膜剝離。

光學同調斷層掃描（OCT）可發現黃斑發育不良、視網膜前膜、視神經乳頭周圍神經膠質組織增生。

Q FEVR是否一定雙眼發病？
A

大多數FEVR為雙眼性，但也有單眼病例的報告。Boal等人（2021）報告了一例單眼FEVR，表明其可表現為臨床不對稱的表型5)。家族內嚴重程度也可能差異很大，高度不對稱的臨床像是本疾病的特徵之一。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

致病基因

Section titled “致病基因”

FEVR的四種主要致病基因是FZD4、LRP5、TSPAN12和NDP，它們都參與Wnt訊息傳導路徑，對視網膜血管的正常發育至關重要。遺傳方式多為體染色體顯性遺傳，也有體染色體隱性遺傳和X染色體隱性遺傳的病例。

AD/AR（體染色體）

FZD4：編碼Frizzled-4受體。在Norrin/β-catenin路徑中扮演核心角色1)。

LRP5：Wnt共同受體。參與微血管成熟3)。可呈體染色體顯性及隱性兩種遺傳模式。

TSPAN12：在FEVR患者中占5.6%~8.0%1)。38%的突變集中在細胞外環2（ECL-2）1)。

ZNF408和KIF11：其他致病基因。

XLR（X染色體隱性遺傳）

NDP：編碼Norrin蛋白。X染色體隱性遺傳FEVR的致病基因。

與Norrie病的關聯：NDP突變也與Norrie病（失明、聽力喪失、智能障礙）相關，形成疾病譜。

多個突變疊加可能導致病情加重。據報導，LRP5和TSPAN12雙重突變的病例比單一突變病例表現出顯著更嚴重的表型3)。

在FEVR患者中已發現TSPAN12的新缺失突變，提示外顯子缺失可能構成TSPAN12突變的一部分1)。

特殊相關疾病

Section titled “特殊相關疾病”
  • TUBGCP6突變：有報告指出伴有小頭畸形和FEVR樣視網膜血管異常的病例2)。
  • FADD缺陷：有報告通過細胞凋亡路徑異常引起FEVR樣血管病變的病例7)。
  • 不完全外顯率：即使攜帶相同突變的家族內，表型也可能差異很大1, 4)。
Q 即使未發現基因突變，也能診斷FEVR嗎？
A

可以診斷。僅約50%的病例可由已知突變解釋，其餘病例被認為由未識別的基因突變引起1)。如果存在典型臨床表現（周邊無血管區、V字形FA表現、家族史），即使未檢測到突變，也可進行臨床診斷。

4. 診斷與檢查方法

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影像學檢查

Section titled “影像學檢查”

廣角螢光素眼底血管造影（廣角FA）是診斷FEVR最重要的檢查。視網膜血管走行異常在檢眼鏡下可能不清晰，但在FA下可顯示，因此很有用。判斷有無新生血管也需要FA。

  • 廣角FA：檢測周邊無血管區、血管滲漏和新生血管。V字形無血管區模式和血管刷樣改變具有特徵性1)。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：評估玻璃體黃斑牽拉（VMT）、中心凹輪廓消失和胎兒型中心凹殘留。可能出現黃斑發育不良、視網膜前膜和視盤周圍膠質組織增生。
  • 光學同調斷層掃描血管成像（OCTA）：可評估中心凹無血管區（FAZ）縮小和血管密度降低。
  • 檢眼鏡檢查：特徵性眼底表現包括視網膜血管多分支和變直、動靜脈交叉過多。必須仔細檢查周邊視網膜。
  • RetCam III：適用於新生兒和嬰兒的篩查4)。

基因檢測

Section titled “基因檢測”

全基因組測序（WGS）有助於檢測拷貝數變異（CNV），在檢測傳統靶向測序可能遺漏的外顯子缺失方面具有優勢1)。

檢查方法比較

Section titled “檢查方法比較”
檢查主要資訊特點
廣角FA無血管區、滲漏診斷主力，所有年齡
OCT視網膜層結構、牽引非侵入性、可重複
OCTA微血管密度、FAZ無需FA顯影劑

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

FEVR需與以下疾病鑑別。尤其重要的是與表現視網膜血管發育不全的疾病、引起鐮狀視網膜皺襞的疾病以及年輕人的裂孔性視網膜剝離進行鑑別。

  • 早產兒視網膜病變（ROP）：有無早產史是鑑別的關鍵。FEVR在足月兒也可發病，且出生後即使穩定也可能再增生，這是不同之處。
  • Bloch-Sulzberger症候群（色素失調症）：導致視網膜血管發育不全及鐮狀視網膜皺褶。多見於女童，伴隨皮膚病變。
  • 永存原始玻璃體增生症（PFV）：作為引起鐮狀視網膜皺褶的疾病需鑑別。多為單眼，可見玻璃體莖。
  • Stickler症候群：在年輕患者的裂孔源性視網膜剝離鑑別中很重要。
  • 先天性視網膜分裂症：在年輕患者的裂孔源性視網膜剝離鑑別中很重要。
  • Norrie病：由NDP突變引起的X連鎖隱性遺傳病。合併智能遲滯及聽力障礙。
  • Coats病：單側，多見於男性。無家族史。

家族篩查

Section titled “家族篩查”

即使無症狀，對家族成員進行眼底檢查以確認是否患病也很重要。已有報導使用RetCam III的新生兒篩查計畫的有效性4)。

Q 無症狀也需要定期檢查嗎？
A

需要。FEVR的外顯不全率很高，無症狀的家族成員也可能存在病變。對於有家族史者，建議從嬰兒期開始篩查。已有報導使用RetCam III的新生兒篩查計畫的有效性4)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

FEVR的治療根據病期（階段）逐步選擇。早期診斷並採取雷射光凝等預防性治療對預後至關重要。

1. 屈光不正與弱視的處理

Section titled “1. 屈光不正與弱視的處理”

在兒童中，有些病例需要矯正屈光不正和進行弱視訓練。常伴有中度近視和散光，在視力發育期進行適當的眼鏡矯正和弱視訓練很重要。存在屈光參差時，可考慮遮蓋健眼。

2. 雷射光凝

Section titled “2. 雷射光凝”

如果存在視網膜新生血管或視網膜裂孔，則在無血管區或裂孔周圍進行雷射光凝固。對無灌流區進行光凝固是標準治療方法4, 6)，旨在使新生血管消退並抑制滲出。對第1~2期早期病變尤其有效。

3. 抗VEGF治療

Section titled “3. 抗VEGF治療”

使用貝伐珠單抗、雷珠單抗等抗VEGF藥物3, 4)。對新生血管和滲出有效，但需注意單獨給藥有加重牽引性改變的風險3)。常與雷射光凝固聯合使用。

4. 玻璃體切除術

Section titled “4. 玻璃體切除術”

對於增殖性改變（增殖膜、牽引性剝離）進行玻璃體切除術3)。適用於第3期及以上病例。視網膜剝離一旦加重易變為難治性，因此建議早期介入。

5. 鞏膜扣帶術

Section titled “5. 鞏膜扣帶術”

對於伴有周邊部裂孔的視網膜剝離，選擇鞏膜扣帶術。即使透過扣帶或雷射控制了病變，由於牽引性改變，隨著眼球生長仍有發生視網膜剝離的風險。必須在整個生長期進行長期追蹤。

Q 雷射治療後還需要定期檢查嗎？
A

需要。FEVR在成年後也有缺血進展的報告。LRP5和TSPAN12雙重突變的病例在19歲後疾病仍有進展3)，即使治療後也建議終身定期眼科管理。

6. 病理生理學·詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機制”

FEVR的本質是基因異常導致的視網膜血管發育不全。所有致病基因產物均參與Wnt信號通路，對視網膜血管的正常發育至關重要。

Norrin/FZD4信號通路

Section titled “Norrin/FZD4信號通路”

FEVR病理的核心是Norrin/β-連環蛋白通路的功能障礙1)。

正常情況下，Norrin蛋白（由NDP編碼）與FZD4受體結合，通過LRP5共受體和TSPAN12激活Wnt/β-連環蛋白信號。該信號對視網膜血管的形成和成熟至關重要1)。

  • TSPAN12的作用：它在ECL-2（細胞外環2）區域與FZD4相互作用以增強信號1)。38%的FEVR突變集中在ECL-2，表明該區域的功能重要性1)。
  • LRP5的作用：它作為Wnt共受體，參與毛細血管的成熟和穩定3)。LRP5和TSPAN12的雙重突變比單一突變導致更嚴重的表現型，可能是因為同一信號通路的多個組分同時受損3)。

當該信號受損時，視網膜周邊的毛細血管形成不完全，導致無血管區形成。無血管區引起缺血，VEGF升高，導致新生血管、滲出和牽引。

FADD介導的特殊病理

Section titled “FADD介導的特殊病理”

在FADD（Fas相關死亡結構域蛋白）缺陷導致的FEVR樣病變中，通過TNFα–FAS–FADD–caspase通路的凋亡下調被認為導致視網膜血管內皮細胞存活異常、缺血和新生血管形成7)。

Meer等人（2022）報告了FADD缺陷患者出現FEVR樣視網膜血管異常7)。該例子表明存在獨立於Norrin/FZD4通路的FEVR樣表現型，提示病理的多樣性。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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FZD4激動劑（SZN-413）

Section titled “FZD4激動劑（SZN-413）”

FZD4受體的特異性激動劑SZN-413在臨床前研究中顯示出恢復視網膜血管發育的作用4)。通過直接激活Norrin/FZD4通路，有望糾正基因突變下游的共同病理。

Yang等人（2025）的FZD4突變病例報告也討論了旨在增強FZD4信號傳導的治療方法的理論依據4)。

EMC1（內質網膜複合體亞基1）

Section titled “EMC1（內質網膜複合體亞基1）”

EMC1已被確定為Wnt通路的新型調節因子4)。EMC1可能參與FZD4蛋白的穩定性，並可能成為新的治療靶點。

全基因組測序（WGS）與新突變鑑定

Section titled “全基因組測序（WGS）與新突變鑑定”

WGS在FEVR的基因診斷中比傳統方法更敏感，可以檢測外顯子缺失等拷貝數變異1)。它在鑑定新的TSPAN12缺失突變和探索未解決的基因突變中發揮重要作用1)。

新生兒篩檢的開展

Section titled “新生兒篩檢的開展”

使用RetCam III進行新生兒和嬰兒篩檢計劃的有效性已有報導4)，早期發現和早期治療有望改善預後。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Jiang Z, Wang P. Novel TSPAN12 deletions in familial exudative vitreoretinopathy. Genes. 2023;14(3):587.
  2. Sengillo JD, et al. Familial exudative vitreoretinopathy-like phenotype associated with TUBGCP6 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(4):344-347.
  3. Tsai ASH, et al. Aggressive familial exudative vitreoretinopathy with combined LRP5 and TSPAN12 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(4):457-461.
  4. Yang B, et al. Novel FZD4 variant in familial exudative vitreoretinopathy. Medicine. 2025;104(45):e45894.
  5. Boal NS, et al. Unilateral familial exudative vitreoretinopathy: clinical profile and pathology. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):386-391.
  6. Fan J, et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101312.
  7. Meer E, et al. FADD deficiency resembling familial exudative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101305.

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