โรคจอประสาทตาและน้ำวุ้นตาอักเสบเรื้อรังในครอบครัว (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) เป็นโรคของจอประสาทตาและน้ำวุ้นตาที่รายงานโดย Criswick และ Schepens ในปี 1969 สาระสำคัญคือการสร้างหลอดเลือดจอประสาทตาที่ผิดปกติ ทำให้เกิดบริเวณไร้หลอดเลือดส่วนปลายหรือความผิดปกติของแนวหลอดเลือด โดยมีรอยโรคทุติยภูมิ เช่น แผ่นสารหลั่งจอประสาทตา หลอดเลือดใหม่ เลือดออกในน้ำวุ้นตา และจอประสาทตาลอก ลักษณะอวัยวะรับภาพคล้ายกับจอประสาทตาในทารกคลอดก่อนกำหนด
เป็นโรคทางพันธุกรรม โดยมียีนหลักสี่ชนิดที่ทราบคือ FZD4, LRP5, TSPAN12 และ NDP รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยคือ autosomal dominant แต่ก็มีกรณี autosomal recessive และ X-linked recessive บ่อยครั้งที่การถ่ายทอดทางพันธุกรรมไม่ชัดเจน และครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยเป็นแบบประปราย
อุบัติการณ์ในทารกแรกเกิดคือ 0.11% และอายุเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการคือ 6 ปี 1) รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดคือ autosomal dominant (AD) โดยมีรายงาน autosomal recessive (AR) และ X-linked recessive (XLR) เช่นกัน 1) ปัจจุบันมีการระบุยีนก่อโรคมากกว่า 11 ชนิด แต่การกลายพันธุ์ที่ทราบแล้วอธิบายได้เพียงประมาณ 50% ของผู้ป่วย 1)
ภาพทางคลินิกไม่สมมาตรระหว่างผู้ป่วยและแม้แต่ในครอบครัวเดียวกัน ตั้งแต่ไม่แสดงอาการไปจนถึงการสูญเสียการมองเห็นอย่างรุนแรง 1) การมองเห็นดีตราบใดที่ไม่เกิดจอประสาทตาลอก แต่เมื่อรุนแรงแล้วมักดื้อต่อการรักษา การวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ และการรักษาเชิงป้องกันมีผลต่อพยากรณ์โรค
แม้จะเรียกว่า “ในครอบครัว” แต่ครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยเป็นแบบประปราย และประวัติครอบครัวมักไม่ชัดเจน เนื่องจากการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ อาจมีพาหะของการกลายพันธุ์ที่ไม่มีอาการในครอบครัว และฟีโนไทป์อาจแตกต่างกันมาก หากตรวจพบการกลายพันธุ์โดยการตรวจทางพันธุกรรม การวินิจฉัยจะแน่นอนขึ้น แต่การไม่พบการกลายพันธุ์ไม่ได้ตัด FEVR ออก
ผู้ป่วยจำนวนมากไม่มีอาการ มักตรวจพบจากการตรวจสุขภาพในโรงเรียนหรือประวัติครอบครัว มีหลายกรณีที่มีความผิดปกติของจอประสาทตาส่วนปลายเล็กน้อยโดยไม่มีอาการ สาเหตุการตรวจพบแตกต่างกันไปตามอายุ
อาการแสดงทางคลินิกของ FEVR แบ่งเป็นระยะที่ 1 ถึง 5 การเปลี่ยนแปลงของภาพทางคลินิกตามอายุเป็นลักษณะเฉพาะ ในวัยทารก แสดงเป็นรูม่านตาขาวหรือรอยพับจอประสาทตารูปเคียวเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงแบบเพิ่มจำนวนหรือจอประสาทตาลอกแบบดึงรั้ง ในวัยเด็กเกิดจุดขาวจากเส้นเลือดใหม่หรือเลือดออกในวุ้นตา
ภาพจอประสาทตาคล้ายกับจอประสาทตาในทารกคลอดก่อนกำหนด (ROP) แต่ต่างจาก ROP ตรงที่อาจเกิดการเพิ่มจำนวนซ้ำแม้หลังสงบแล้วหลังคลอด ความถี่สูงโดยเฉพาะจนถึงอายุ 2-3 ปี และสำคัญที่การเพิ่มจำนวนซ้ำอาจเกิดขึ้นได้แม้หลังอายุ 10 ปี
ไม่รุนแรง (ระยะที่ 1-2)
บริเวณไร้หลอดเลือดส่วนปลาย: บริเวณไร้หลอดเลือดรูปตัว V เกิดขึ้นที่ส่วนปลายด้านขมับ เป็นอาการแสดงพื้นฐานที่สุด
การเหยียดตรงและการดึงรั้งของหลอดเลือด: หลอดเลือดเหยียดตรงใกล้ขอบบริเวณไร้หลอดเลือด และถูกดึงไปทางจุดรับภาพ
การเปลี่ยนแปลงแบบแปรง (brushing): ในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี การขยายของหลอดเลือดจอประสาทตาแบบแปรงที่ขอบบริเวณไร้หลอดเลือดเป็นลักษณะเฉพาะ
การเคลื่อนของจุดรับภาพ: การเคลื่อนของจุดรับภาพไปด้านข้างเนื่องจากการดึงรั้ง
รุนแรง (ระยะที่ 3-5)
รอยพับจอประสาทตา: การเกิดรอยพับของจอประสาทตาร่วมกับการเปลี่ยนแปลงแบบเพิ่มจำนวน พบในประมาณ 28% ของผู้ป่วย5).
เส้นเลือดใหม่และการซึมออก: การสร้างเส้นเลือดใหม่และการซึมออกของไขมันจากจอประสาทตาที่ขาดเลือด.
จอประสาทตาลอกบางส่วน/ทั้งหมด: จอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอหรือแบบดึงรั้ง พบใน 21-64% ของผู้ป่วย5).
ม่านตาขาว: อาการที่รุนแรงที่สุด พบในระยะที่ 5 (จอประสาทตาลอกทั้งหมด).
รายละเอียดการแบ่งระยะแสดงดังด้านล่าง.
| ระยะ | อาการที่พบ | แนวทางการรักษาหลัก |
|---|---|---|
| 1 | เฉพาะบริเวณไร้หลอดเลือด | สังเกตอาการ |
| 2 | เส้นเลือดใหม่และการซึมออก | เลเซอร์/ยาต้าน VEGF |
| 3 | จอประสาทตาลอกส่วนปลาย | การตัดน้ำวุ้นตา/การรัดลูกตา |
| 4 | จอประสาทตาลอกนอกจุดรับภาพ | การผ่าตัดน้ำวุ้นตา |
| 5 | จอประสาทตาลอกทั้งหมด | การผ่าตัดน้ำวุ้นตา |
รายละเอียดของจอประสาทตา ได้แก่ บริเวณไร้หลอดเลือดในส่วนรอบนอก การแตกแขนงมากเกินไปของหลอดเลือดจอประสาทตา การเหยียดตรง และการไขว้กันของหลอดเลือดแดงและดำมากเกินไป ในขั้วหลังพบภาวะดิสก์แก้วนำแสงเจริญไม่เต็มที่ การดึงรั้งของจุดรับภาพ และการแตกแขนงของหลอดเลือดมากเกินไป การเชื่อมต่อของจุดรับภาพด้านขมับไม่สมบูรณ์ก็เป็นลักษณะหนึ่งของโรคนี้ ซึ่งอาจทำให้เกิดรอยฉีกขาดของจอประสาทตาในบริเวณไร้หลอดเลือดและนำไปสู่จอประสาทตาลอกได้
ในการตรวจด้วยเครื่องเอกซเรย์เชื่อมโยงแสง (OCT) อาจพบภาวะจุดรับภาพเจริญไม่เต็มที่ เยื่อเหนือจอประสาทตา และการเพิ่มขึ้นของเนื้อเยื่อเกลียรอบดิสก์แก้วนำแสง
ยีนหลักสี่ชนิดที่ทำให้เกิด FEVR คือ FZD4, LRP5, TSPAN12 และ NDP ซึ่งทั้งหมดเกี่ยวข้องกับวิถีสัญญาณ Wnt และจำเป็นต่อการพัฒนาหลอดเลือดจอประสาทตาตามปกติ รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมส่วนใหญ่เป็นแบบ autosomal dominant แต่ก็มีกรณี autosomal recessive และ X-linked recessive
AD/AR (ออโตโซม)
FZD4: เข้ารหัสตัวรับ Frizzled-4 มีบทบาทสำคัญในวิถี Norrin/β-catenin 1)
LRP5: ตัวรับร่วมของ Wnt เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเส้นเลือดฝอย 3) สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่นหรือด้อยบนออโตโซม
TSPAN12: 5.6-8.0% ของผู้ป่วย FEVR 1) การกลายพันธุ์ 38% กระจุกตัวอยู่ใน extracellular loop 2 (ECL-2) 1)
ZNF408 และ KIF11: ยีนก่อโรคอื่นๆ
XLR (ด้อยเกี่ยวเนื่องกับโครโมโซม X)
NDP: เข้ารหัสโปรตีน Norrin ยีนก่อโรค FEVR แบบด้อยเกี่ยวเนื่องกับโครโมโซม X
ความสัมพันธ์กับโรค Norrie: การกลายพันธุ์ของ NDP ยังสัมพันธ์กับโรค Norrie (ตาบอด หูหนวก ปัญญาอ่อน) และก่อให้เกิดสเปกตรัมของโรค
การกลายพันธุ์หลายตำแหน่งทำให้อาการรุนแรงขึ้น มีรายงานว่าผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์คู่ของ LRP5 และ TSPAN12 มีฟีโนไทป์ที่รุนแรงกว่าผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์เดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญ 3)
มีการระบุการกลายพันธุ์แบบขาดหายใหม่ของ TSPAN12 ในผู้ป่วย FEVR ซึ่งบ่งชี้ว่าการขาดหายของเอ็กซอนอาจเป็นส่วนหนึ่งของการกลายพันธุ์ทั้งหมดของ TSPAN12 1)
สามารถวินิจฉัยได้ มีเพียงประมาณ 50% ของผู้ป่วยเท่านั้นที่อธิบายได้ด้วยการกลายพันธุ์ที่ทราบ ส่วนที่เหลือเชื่อว่าเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่ยังไม่ระบุ 1) หากมีลักษณะทางคลินิกที่จำเพาะ (บริเวณไร้หลอดเลือดส่วนปลาย, ผล FA รูปตัว V, ประวัติครอบครัว) ก็สามารถวินิจฉัยทางคลินิกได้แม้ไม่พบการกลายพันธุ์
การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนแบบมุมกว้าง (FA มุมกว้าง) มีความสำคัญมากที่สุดในการวินิจฉัย FEVR ความผิดปกติของแนวเส้นเลือดจอประสาทตาอาจไม่ชัดเจนในการตรวจด้วยกล้องตรวจตา แต่จะเห็นได้ใน FA จึงมีประโยชน์ นอกจากนี้ FA ยังจำเป็นในการตรวจสอบว่ามีเส้นเลือดใหม่หรือไม่
การหาลำดับจีโนมทั้งหมด (WGS) มีประโยชน์ในการตรวจหาความแปรผันของจำนวนสำเนา (CNV) และเหนือกว่าในการตรวจหาการขาดหายของเอ็กซอนที่อาจพลาดไปจากการหาลำดับแบบกำหนดเป้าหมายแบบดั้งเดิม 1)
| การตรวจ | ข้อมูลหลัก | ลักษณะเฉพาะ |
|---|---|---|
| การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนมุมกว้าง | บริเวณไร้หลอดเลือดและการรั่วซึม | หลักในการวินิจฉัย ทุกช่วงอายุ |
| OCT | ชั้นจอประสาทตาและการดึงรั้ง | ไม่รุกราน ทำซ้ำได้ |
| OCTA | ความหนาแน่นของเส้นเลือดฝอยและ FAZ | ไม่ต้องใช้สารทึบแสง FA |
FEVR จำเป็นต้องแยกจากโรคต่อไปนี้: โรคที่มีภาวะหลอดเลือดจอประสาทตาพัฒนาน้อย, โรคที่ทำให้เกิดรอยพับจอประสาทตารูปเคียว, และจอประสาทตาลอกชนิดมีรอยฉีกขาดในวัยรุ่น
แม้ไม่มีอาการ การตรวจอวัยวะรับภาพของสมาชิกในครอบครัวเพื่อยืนยันว่ามีโรคหรือไม่เป็นสิ่งสำคัญ มีรายงานประโยชน์ของโปรแกรมคัดกรองทารกแรกเกิดโดยใช้ RetCam III 4)
จำเป็น FEVR มีอัตราการแทรกซึมไม่สมบูรณ์สูง และอาจพบรอยโรคในสมาชิกครอบครัวที่ไม่มีอาการ แนะนำให้คัดกรองตั้งแต่วัยทารกสำหรับผู้ที่มีประวัติครอบครัว มีรายงานประโยชน์ของโปรแกรมคัดกรองทารกแรกเกิดโดยใช้ RetCam III 4)
การรักษา FEVR จะเลือกตามระยะของโรค การวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ และการรักษาเชิงป้องกัน เช่น การจี้จอตาด้วยเลเซอร์ ส่งผลต่อการพยากรณ์โรค
ในเด็ก บางรายจำเป็นต้องแก้ไขความผิดปกติของการหักเหแสงและฝึกตาขี้เกียจ มักพบร่วมกับสายตาสั้นปานกลางหรือสายตาเอียง และสิ่งสำคัญคือต้องแก้ไขด้วยแว่นตาที่เหมาะสมและฝึกตาขี้เกียจในช่วงพัฒนาการทางสายตา หากมีสายตาต่างกันมาก อาจพิจารณาปิดตาข้างที่ดี
หากมีเส้นเลือดใหม่ในจอประสาทตาหรือจอประสาทตาฉีกขาด จะทำการจี้ด้วยเลเซอร์รอบบริเวณที่ไม่มีหลอดเลือดหรือรอยฉีกขาด การจี้บริเวณที่ไม่มีการไหลเวียนเลือดเป็นการรักษามาตรฐาน 4, 6) โดยมีเป้าหมายเพื่อให้เส้นเลือดใหม่หดตัวและลดการรั่วซึม มีประสิทธิภาพโดยเฉพาะในรอยโรคระยะเริ่มต้นที่ 1-2
ใช้ยาต้าน VEGF เช่น bevacizumab และ ranibizumab 3, 4) มีประสิทธิภาพต่อเส้นเลือดใหม่และการรั่วซึม แต่ต้องระวังว่าการใช้เดี่ยวๆ มีความเสี่ยงที่จะทำให้การเปลี่ยนแปลงแบบดึงรั้งแย่ลง 3) มักใช้ร่วมกับการจี้ด้วยเลเซอร์
การผ่าตัดน้ำวุ้นตาทำสำหรับการเปลี่ยนแปลงแบบ proliferative (เยื่อ proliferative, จอประสาทตาลอกแบบดึงรั้ง) 3) มีข้อบ่งชี้ในกรณีระยะที่ 3 ขึ้นไป เนื่องจากจอประสาทตาลอกรุนแรงมักจะดื้อต่อการรักษา จึงแนะนำให้รักษาตั้งแต่เนิ่นๆ
การอัดลูกตาด้วยแถบซิลิโคนถูกเลือกใช้สำหรับจอประสาทตาลอกร่วมกับรอยฉีกขาดบริเวณรอบนอก แม้ว่ารอยโรคจะถูกควบคุมด้วยการอัดหรือเลเซอร์ แต่ก็ยังมีความเสี่ยงที่จะเกิดจอประสาทตาลอกในภายหลังเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงแบบดึงรั้งตามการเจริญเติบโต การติดตามระยะยาวตลอดช่วงการเจริญเติบโตเป็นสิ่งจำเป็น
สาระสำคัญของ FEVR คือการสร้างหลอดเลือดจอประสาทตาที่ไม่สมบูรณ์เนื่องจากความผิดปกติทางพันธุกรรม ผลิตภัณฑ์ของยีนที่เป็นสาเหตุทั้งหมดเกี่ยวข้องกับวิถีสัญญาณ Wnt และจำเป็นต่อการพัฒนาหลอดเลือดจอประสาทตาตามปกติ
ศูนย์กลางของพยาธิสรีรวิทยาของ FEVR คือความผิดปกติของวิถี Norrin/β-catenin 1)
ในภาวะปกติ โปรตีน Norrin (ซึ่งถูกเข้ารหัสโดย NDP) จะจับกับตัวรับ FZD4 กระตุ้นสัญญาณ Wnt/β-catenin ผ่านตัวรับร่วม LRP5 และ TSPAN12 สัญญาณนี้จำเป็นต่อการสร้างและการเจริญเต็มที่ของหลอดเลือดจอประสาทตา 1)
เมื่อสัญญาณนี้บกพร่อง การสร้างเส้นเลือดฝอยบริเวณรอบนอกจอประสาทตาจะไม่สมบูรณ์ ทำให้เกิดบริเวณไร้หลอดเลือด บริเวณไร้หลอดเลือดทำให้เกิดภาวะขาดเลือด เพิ่ม VEGF และนำไปสู่การสร้างหลอดเลือดใหม่ การรั่วซึม และการดึงรั้ง
ในรอยโรคคล้าย FEVR จากการขาด FADD (Fas-associated protein with death domain) การลดลงของอะพอพโทซิสผ่านวิถี TNFα–FAS–FADD–caspase เชื่อว่าทำให้เกิดการอยู่รอดผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือดจอประสาทตา ภาวะขาดเลือด และการสร้างหลอดเลือดใหม่ 7)
Meer และคณะ (2022) รายงานความผิดปกติของหลอดเลือดจอประสาทตาคล้าย FEVR ในผู้ป่วยที่ขาด FADD 7) ตัวอย่างนี้บ่งชี้ถึงการมีอยู่ของฟีโนไทป์คล้าย FEVR ที่เป็นอิสระจากวิถี Norrin/FZD4 ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความหลากหลายทางพยาธิสรีรวิทยา
SZN-413 ซึ่งเป็นสารกระตุ้นจำเพาะของตัวรับ FZD4 แสดงให้เห็นถึงการฟื้นฟูการพัฒนาหลอดเลือดจอประสาทตาในการศึกษาก่อนทางคลินิก 4) โดยการกระตุ้นวิถี Norrin/FZD4 โดยตรง คาดว่าจะสามารถแก้ไขพยาธิสรีรวิทยาร่วมที่อยู่ปลายน้ำของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมได้
รายงานผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ FZD4 โดย Yang และคณะ (2025) ได้กล่าวถึงเหตุผลของแนวทางการรักษาที่มุ่งเพิ่มสัญญาณ FZD44)
EMC1 ถูกระบุว่าเป็นตัวควบคุมใหม่ของวิถี Wnt4) EMC1 อาจเกี่ยวข้องกับความเสถียรของโปรตีน FZD4 จึงอาจเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่
WGS มีความไวสูงกว่าวิธีการทั่วไปในการวินิจฉัยทางพันธุกรรมของ FEVR และสามารถตรวจพบความแปรผันของจำนวนสำเนา เช่น การขาดหายของเอ็กซอน1) WGS มีบทบาทสำคัญในการระบุการกลายพันธุ์แบบขาดหายของ TSPAN12 ใหม่ และการค้นหาการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่ยังไม่ทราบสาเหตุ1)
มีการรายงานประโยชน์ของโปรแกรมการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดและทารกโดยใช้ RetCam III4) และคาดว่าจะช่วยพยากรณ์โรคดีขึ้นผ่านการตรวจพบและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ
