La vitréorétinopathie exsudative familiale (Familial Exudative Vitreoretinopathy ; FEVR) est une maladie vitréorétinienne décrite pour la première fois en 1969 par Criswick et Schepens. Elle est caractérisée par une dysgénésie des vaisseaux rétiniens entraînant une avascularité et des anomalies de trajet des vaisseaux dans la rétine périphérique. Les lésions secondaires comprennent des plaques d’exsudation rétinienne, des néovaisseaux, des hémorragies vitréennes et un décollement de la rétine. L’aspect du fond d’œil ressemble à celui de la rétinopathie du prématuré.
Il s’agit d’une maladie héréditaire dont les quatre principaux gènes responsables sont FZD4, LRP5, TSPAN12 et NDP. Le mode de transmission le plus fréquent est autosomique dominant, mais des cas autosomiques récessifs et récessifs liés à l’X existent également. La transmission héréditaire n’est pas toujours évidente, et la moitié des cas sont sporadiques.
L’incidence chez les nouveau-nés est de 0,11 % et l’âge moyen d’apparition est de 6 ans 1). Le mode de transmission le plus fréquent est autosomique dominant (AD), mais des modes autosomique récessif (AR) et récessif lié à l’X (XLR) ont également été rapportés 1). Plus de 11 gènes responsables ont été identifiés à ce jour, mais seulement environ 50 % des cas sont expliqués par des mutations connues 1).
Le tableau clinique est asymétrique entre les patients et même au sein d’une même famille, allant de formes légères asymptomatiques à des troubles visuels sévères 1). L’acuité visuelle est bonne tant qu’il n’y a pas de décollement de la rétine, mais une fois la maladie grave, elle devient souvent réfractaire au traitement. Un diagnostic précoce et un traitement préventif sont déterminants pour le pronostic.
QLa FEVR est-elle toujours associée à des antécédents familiaux ?
A
Bien que le terme « familial » soit utilisé, la moitié des cas sont sporadiques et les antécédents familiaux ne sont souvent pas clairs. En raison d’une pénétrance incomplète, il peut y avoir des porteurs asymptomatiques de mutations au sein de la famille, et le phénotype peut varier considérablement. L’identification d’une mutation par test génétique augmente la certitude diagnostique, mais l’absence de mutation détectée n’exclut pas la FEVR.
De nombreux patients sont asymptomatiques et peuvent être découverts lors d’examens scolaires ou en raison d’antécédents familiaux. De nombreux cas présentent uniquement des anomalies rétiniennes périphériques légères sans symptômes. Le mode de découverte varie selon l’âge.
Leucocorie (pupille blanche) : observée dans les cas graves. Les nourrissons sont souvent amenés en consultation après que la famille a remarqué ce signe.
Baisse de l’acuité visuelle : devient évidente en cas d’ectopie maculaire ou de décollement de rétine évolué.
Strabisme et anisométropie : surviennent en raison d’un trouble fonctionnel visuel chez le jeune enfant. Parfois découvert lors d’une amblyopie réfractive.
Erreur de réfraction : souvent une myopie modérée, avec parfois de l’astigmatisme.
Trouble du développement visuel et amblyopie : peuvent résulter d’un pli rétinien falciforme.
Les signes cliniques de la FEVR sont classés en stades 1 à 5. L’évolution du tableau clinique en fonction de l’âge est caractéristique. Chez le nourrisson, elle se manifeste par une leucocorie ou un pli rétinien falciforme dû à des modifications prolifératives ou à un décollement de rétine par traction. Dans l’enfance, des exsudats provenant de néovaisseaux ou une hémorragie du vitré peuvent survenir.
Le fond d’œil ressemble à celui de la rétinopathie du prématuré (ROP), mais contrairement à la ROP, une reprolifération peut survenir même après la stabilisation postnatale. La fréquence est élevée jusqu’à l’âge de 2-3 ans, et il est important de noter qu’une reprolifération peut encore survenir après 10 ans.
Forme légère (stades 1-2)
Zone avasculaire périphérique : une zone avasculaire en forme de V se forme dans la région temporale périphérique. C’est le signe le plus fondamental.
Rectitude et traction vasculaires : près de la limite de la zone avasculaire, les vaisseaux deviennent rectilignes et sont tirés vers la macula.
Modifications en brosse (brushing) : à l’angiographie, une dilatation en brosse des vaisseaux rétiniens au bord de la zone avasculaire est caractéristique.
Ectopie maculaire : déplacement latéral de la macula dû à la traction.
Forme sévère (stades 3-5)
Plis rétiniens : Formation de plis rétiniens avec modifications prolifératives. Observé dans environ 28 % des cas 5).
Néovascularisation et exsudation : Formation de nouveaux vaisseaux et exsudation lipidique à partir de la rétine ischémique.
Décollement de rétine partiel/total : Décollement de rétine exsudatif ou tractionnel. Observé dans 21 à 64 % des cas 5).
Leucocorie : Signe le plus grave observé au stade 5 (décollement total).
Les détails de la classification par stade sont présentés ci-dessous.
Stade
Observations
Principale stratégie thérapeutique
1
Zone avasculaire uniquement
Surveillance
2
Néovascularisation et exsudation
Laser / anti-VEGF
3
Décollement de rétine périphérique
Vitrectomie / cerclage
4
Décollement de la rétine extramaculaire
Vitrectomie
5
Décollement total de la rétine
Vitrectomie
Les détails du fond d’œil comprennent des zones avasculaires périphériques, une ramification excessive des vaisseaux rétiniens, une linéarisation et un croisement artério-veineux excessif. Au pôle postérieur, on observe une hypoplasie de la papille optique, une traction maculaire et une ramification vasculaire excessive. L’occlusion incomplète du côté temporal de la macula est également une caractéristique de cette maladie, pouvant former un trou rétinien dans la zone avasculaire et conduire à un décollement de la rétine.
La plupart des cas de FEVR sont bilatéraux, mais des cas unilatéraux ont également été rapportés. Boal et al. (2021) ont rapporté un cas de FEVR unilatérale, montrant qu’elle peut présenter un phénotype cliniquement asymétrique 5). La sévérité peut varier considérablement au sein d’une même famille, et un tableau clinique très asymétrique est l’une des caractéristiques de cette maladie.
Les quatre principaux gènes responsables de la FEVR sont FZD4, LRP5, TSPAN12 et NDP, tous impliqués dans la voie de signalisation Wnt et essentiels au développement normal des vaisseaux rétiniens. Le mode de transmission est le plus souvent autosomique dominant, mais des cas autosomiques récessifs et liés à l’X existent également.
AD/AR (autosomique)
FZD4 : code pour le récepteur Frizzled-4. Rôle central dans la voie Norrin/β-caténine 1).
LRP5 : corécepteur Wnt. Impliqué dans la maturation capillaire 3). Peut suivre une transmission autosomique dominante ou récessive.
TSPAN12 : 5,6 à 8,0 % des patients FEVR1). 38 % des mutations sont concentrées dans la boucle extracellulaire 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 et KIF11 : autres gènes responsables.
XLR (récessif lié à l'X)
NDP : code pour la protéine Norrin. Gène responsable de la FEVR récessive liée à l’X.
Lien avec la maladie de Norrie : les mutations de NDP sont également associées à la maladie de Norrie (cécité, surdité, retard mental), formant un spectre de maladies.
La présence de plusieurs mutations aggrave la maladie. Il a été rapporté que les cas avec doubles mutations de LRP5 et TSPAN12 présentent un phénotype significativement plus sévère que les cas avec une seule mutation 3).
De nouvelles délétions de TSPAN12 ont été identifiées chez des patients FEVR, suggérant que les délétions d’exons pourraient constituer une partie des mutations de TSPAN12 1).
Mutation TUBGCP6 : des cas avec microcéphalie et anomalies vasculaires rétiniennes de type FEVR ont été rapportés 2).
Déficit en FADD : des exemples de lésions vasculaires de type FEVR via une anomalie de la voie apoptotique ont été rapportés 7).
Pénétrance incomplète : le phénotype peut varier considérablement au sein d’une même famille portant la même mutation 1, 4).
QPeut-on diagnostiquer une FEVR même sans mutation génétique identifiée ?
A
Oui, c’est possible. Seulement environ 50 % des cas sont expliqués par des mutations connues ; les autres seraient dus à des mutations non encore identifiées1). En présence de signes cliniques typiques (zone avasculaire périphérique, aspect en V à l’angiographie, antécédents familiaux), un diagnostic clinique est possible même sans mutation détectée.
Pour le diagnostic de la FEVR, l’angiographie à la fluorescéine grand angle (FA grand angle) est la plus importante. Les anomalies du trajet des vaisseaux rétiniens peuvent être peu visibles à l’ophtalmoscopie, mais sont mises en évidence par l’angiographie, ce qui est utile. L’angiographie est également nécessaire pour déterminer la présence de néovaisseaux.
Angiographie grand angle : détecte les zones avasculaires périphériques, les fuites vasculaires et les néovaisseaux. Le motif en V des zones avasculaires et les changements en brosse des vaisseaux sont caractéristiques1).
Tomographie par cohérence optique (OCT) : évalue la traction vitréo-maculaire (TVM), la disparition du contour fovéolaire et la persistance d’une fovéa de type fœtal. On peut observer une hypoplasie maculaire, une membrane épirétinienne et une prolifération de tissu glial autour de la papille optique.
Angiographie par tomographie par cohérence optique (OCTA) : permet d’évaluer la réduction de la zone avasculaire fovéolaire (ZAF) et la diminution de la densité vasculaire.
Ophtalmoscopie : les caractéristiques du fond d’œil comprennent une ramification excessive des vaisseaux rétiniens, leur rectification et un croisement artério-veineux excessif. Un examen minutieux de la rétine périphérique est essentiel.
RetCam III : utile pour le dépistage chez les nouveau-nés et les nourrissons4).
Le séquençage du génome entier (WGS) est utile pour détecter les variations du nombre de copies (CNV) et est supérieur pour détecter les délétions d’exons qui pourraient être manquées par le séquençage ciblé conventionnel1).
La FEVR doit être différenciée des maladies suivantes. Il est particulièrement important de la distinguer des maladies présentant une hypoplasie des vaisseaux rétiniens, des maladies provoquant des plis rétiniens falciformes et du décollement de rétine rhegmatogène chez les jeunes.
Rétinopathie du prématuré (ROP) : La présence ou l’absence d’antécédents de prématurité est la clé du diagnostic différentiel. La FEVR survient même chez les nourrissons nés à terme et peut se reproduire après une stabilisation postnatale, ce qui la distingue.
Syndrome de Bloch-Sulzberger (incontinentia pigmenti) : provoque une dysplasie vasculaire rétinienne et des plis rétiniens falciformes. Survient principalement chez les filles et s’accompagne de lésions cutanées.
Même en l’absence de symptômes, il est important d’examiner le fond d’œil des membres de la famille pour déterminer s’ils sont atteints. L’utilité d’un programme de dépistage néonatal utilisant le RetCam III a été rapportée 4).
QDes examens réguliers sont-ils nécessaires même en l'absence de symptômes ?
A
Oui. La FEVR a une pénétrance incomplète élevée, et des lésions peuvent être présentes chez des membres de la famille asymptomatiques. Un dépistage dès la petite enfance est recommandé pour les personnes ayant des antécédents familiaux. L’utilité d’un programme de dépistage néonatal utilisant le RetCam III a été rapportée 4).
Le traitement de la FEVR est choisi par étapes en fonction du stade de la maladie. Un diagnostic précoce et un traitement préventif tel que la photocoagulation au laser sont cruciaux pour le pronostic.
1. Prise en charge des erreurs de réfraction et de l’amblyopie
Chez l’enfant, une correction des erreurs de réfraction et un traitement de l’amblyopie peuvent être nécessaires dans certains cas. Une myopie modérée et un astigmatisme sont fréquents ; il est important de fournir une correction optique appropriée et un traitement de l’amblyopie pendant la période de développement visuel. En cas d’anisométropie, l’occlusion de l’œil sain peut être envisagée.
En présence de néovascularisation rétinienne ou de déchirures rétiniennes, une photocoagulation au laser est réalisée autour des zones avasculaires ou des déchirures. La photocoagulation des zones non perfusées est le traitement standard 4, 6), visant à faire régresser les néovaisseaux et à réduire l’exsudation. Elle est particulièrement efficace pour les lésions précoces de stade 1 à 2.
Des médicaments anti-VEGF tels que le bévacizumab et le ranibizumab sont utilisés 3, 4). Ils sont efficaces contre la néovascularisation et l’exsudation, mais il faut noter qu’en monothérapie, ils risquent d’aggraver les modifications tractionnelles 3). Ils sont souvent utilisés en association avec la photocoagulation au laser.
La vitrectomie est réalisée pour les modifications prolifératives (membranes prolifératives, décollement tractionnel) 3). Elle est indiquée pour les cas de stade 3 ou plus. En cas de décollement de rétine sévère, celui-ci devient souvent réfractaire, donc une intervention précoce est recommandée.
Le cerclage scléral est choisi pour les décollements de rétine associés à des déchirures périphériques. Même si la lésion est contrôlée par le cerclage ou le laser, il existe un risque de décollement rétinien ultérieur dû aux modifications tractionnelles lors de la croissance. Une surveillance à long terme pendant toute la période de croissance est essentielle.
QDes examens réguliers sont-ils nécessaires après le traitement au laser ?
A
Oui. Dans la FEVR, une progression de l’ischémie a été rapportée même à l’âge adulte. Chez les patients présentant une double mutation de LRP5 et TSPAN12, la maladie a progressé après l’âge de 19 ans 3). Même après le traitement, un suivi ophtalmologique régulier à vie est recommandé.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
L’essence de la FEVR est une malformation des vaisseaux rétiniens due à une anomalie génétique. Les produits des gènes responsables sont tous impliqués dans la voie de signalisation Wnt et sont essentiels au développement normal des vaisseaux rétiniens.
Le cœur de la pathologie de la FEVR est un dysfonctionnement de la voie Norrin/β-caténine1).
Normalement, la protéine Norrin (codée par NDP) se lie au récepteur FZD4 et active la signalisation Wnt/β-caténine via le corécepteur LRP5 et TSPAN12. Ce signal est essentiel à la formation et à la maturation des vaisseaux rétiniens 1).
Rôle de TSPAN12 : Il interagit avec FZD4 au niveau de la région ECL-2 (boucle extracellulaire 2) pour renforcer le signal 1). Le fait que 38 % des mutations FEVR soient concentrées dans l’ECL-2 souligne l’importance fonctionnelle de cette région 1).
Rôle de LRP5 : Il agit comme corécepteur Wnt et participe à la maturation et à la stabilisation des capillaires 3). La double mutation de LRP5 et TSPAN12 entraîne un phénotype plus sévère qu’une mutation unique, probablement en raison de l’altération simultanée de plusieurs composants de la même voie de signalisation 3).
Lorsque ce signal est perturbé, la formation capillaire dans la périphérie rétinienne est incomplète, créant une zone avasculaire. Cette zone provoque une ischémie, entraînant une augmentation du VEGF, des néovaisseaux, des exsudations et des tractions.
Dans les lésions de type FEVR dues à un déficit en FADD (Fas-associated protein with death domain), on pense qu’une régulation négative de l’apoptose via la voie TNFα–FAS–FADD–caspase entraîne une survie anormale des cellules endothéliales rétiniennes, une ischémie et une néovascularisation7).
Meer et al. (2022) ont rapporté des anomalies vasculaires rétiniennes de type FEVR chez des patients présentant un déficit en FADD 7). Cet exemple montre l’existence d’un phénotype similaire à la FEVR indépendant de la voie Norrin/FZD4, suggérant une diversité pathologique.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Le SZN-413, un agoniste spécifique du récepteur FZD4, a montré une restauration du développement vasculaire rétinien dans des études précliniques 4). En activant directement la voie Norrin/FZD4, il est censé corriger la pathologie commune en aval des mutations génétiques.
Yang et al. (2025) dans leur rapport de cas de mutation FZD4 discutent également de la justification théorique d’une approche thérapeutique visant à renforcer la signalisation FZD44).
EMC1 (sous-unité 1 du complexe membranaire du réticulum endoplasmique)
EMC1 a été identifié comme un nouveau régulateur de la voie Wnt4). EMC1 pourrait être impliqué dans la stabilité de la protéine FZD4 et constituer une nouvelle cible thérapeutique.
Séquençage du génome entier (WGS) et identification de nouvelles mutations
Le WGS est plus sensible que les méthodes conventionnelles pour le diagnostic génétique de la FEVR et peut détecter des variations du nombre de copies telles que des délétions d’exons1). Il joue un rôle important dans l’identification de nouvelles délétions de TSPAN12 et la recherche de mutations génétiques non élucidées1).
L’utilité d’un programme de dépistage néonatal et infantile utilisant le RetCam III a été rapportée4), et une amélioration du pronostic grâce à un diagnostic et un traitement précoces est attendue.
