La maladie de Norrie (ND) est une maladie génétique récessive liée à l’X causée par des mutations du gène NDP (Xp11.4-p11.3). Elle se manifeste par une dysplasie rétinienne bilatérale à la naissance ou peu après, conduisant généralement à la cécité. Environ 30 % des cas présentent une surdité et des troubles du développement intellectuel.
En 1961, l’ophtalmologiste danoise Mette Warburg a décrit pour la première fois ce syndrome. Il a été nommé d’après l’ophtalmologiste danois Gordon Norrie (1855–1941).
La maladie de Norrie est le phénotype le plus sévère des « rétinopathies associées à NDP ». Ce spectre comprend les maladies suivantes 1).
La prévalence exacte est inconnue, mais plus de 400 cas ont été rapportés. Il n’y a pas d’association avec une ethnie ou une race particulière. La pénétrance est de 100 % chez les garçons atteints. Plus de 75 mutations pathogènes du gène NDP sont connues.
En raison de l’hérédité récessive liée à l’X, elle survient presque exclusivement chez les garçons. Les femmes sont conductrices mais généralement asymptomatiques. Rarement, des femmes présentant des signes oculaires légers ou une surdité partielle ont été rapportées en raison d’une inactivation non aléatoire du chromosome X ou d’une consanguinité.
La plupart des patients sont aveugles de naissance ou perdent la vue très tôt dans la vie. La maladie est souvent découverte vers 2 à 3 mois après la naissance en raison d’un mauvais fixation ou d’une leucocorie.
Les signes oculaires de la maladie de Norrie sont généralement bilatéraux et symétriques. Ils se manifestent de manière variée à mesure que la maladie progresse.
Stade précoce à actif
Leucocorie (pseudogliome) : Masse jaunâtre et bombée derrière le cristallin, constituée d’agrégats de cellules rétiniennes immatures.
Décollement de la rétine : Décollement partiel ou total progressant au cours des premiers mois de vie.
Microphtalmie : Peut être présente dès la naissance.
Atrophie et synéchies iriennes : Peuvent entraîner une chambre antérieure peu profonde avec synéchies antérieures et postérieures.
Stade terminal
Cataracte : opacification progressive du cristallin.
Chambre antérieure peu profonde et glaucome : lorsque le cristallin comprime l’arrière, la chambre antérieure s’affaisse, entraînant un glaucome secondaire.
Opacité cornéenne et dégénérescence cornéenne en bandelette : la cornée devient trouble, d’un blanc laiteux.
Phthisis bulbi : le globe oculaire se rétracte et s’enfonce dans l’orbite.
Une chambre antérieure peu profonde est un signe précurseur de glaucome et d’opacité cornéenne, nécessitant des examens réguliers.
La plupart des patients naissent avec une audition normale, mais une surdité de perception progressive débute à l’adolescence (âge médian de 12 ans). Au début, il s’agit d’une perte auditive légère dans les hautes fréquences, avec de longues périodes de stagnation ou une récupération partielle, mais elle évolue vers une surdité sévère touchant toutes les fréquences avant l’âge de 35 ans.
La maladie de Norrie est causée par des mutations du gène NDP. Il n’existe aucun facteur de risque connu autre que génétique.
Le gène NDP code pour la protéine norrine, impliquée dans la signalisation moléculaire essentielle au développement normal des vaisseaux rétiniens et de l’oreille interne (voir la section « Physiopathologie » pour plus de détails).
Il existe plus de 75 mutations pathogènes du gène NDP. La sévérité varie selon le type de mutation.
Au sein d’une même famille portant la même mutation génétique, il existe une variabilité phénotypique, et des différences ont été rapportées entre les yeux gauche et droit d’une même personne. On suppose l’implication d’interactions entre gènes et de facteurs environnementaux.
Chez les nourrissons présentant les signes oculaires suivants, suspecter une maladie de Norrie.
Si l’état intraoculaire n’est pas visible en raison de modifications du segment antérieur, une échographie en mode B permet de confirmer un décollement de rétine ou une hémorragie sous-rétinienne. La tomodensitométrie est utile pour différencier un rétinoblastome.
Le diagnostic définitif repose sur l’analyse moléculaire du gène NDP. Environ 95 % des hommes atteints présentent une mutation pathogène identifiable.
Lorsque la mutation causale est identifiée dans la famille, un test génétique prénatal par prélèvement de villosités choriales est possible2). Des cas de détection de décollement de rétine in utero par échographie fœtale ont été rapportés2).
Les principales maladies à différencier présentant une leucocorie sont énumérées ci-dessous.
| Diagnostic différentiel | Points clés du diagnostic différentiel |
|---|---|
| Rétinoblastome | Détection de calcium par échographie |
| FEVR | Forme légère même avec mutation NDP |
| Persistance du vitré primitif hyperplasique | Généralement unilatéral |
Il est également nécessaire de différencier la maladie de Norrie de la rétinopathie du prématuré, de la maladie de Coats, de l’uvéite, de la trisomie 13 et du syndrome de Walker-Warburg.
Dans la maladie de Norrie, les résultats d’imagerie suivants ont été rapportés.
Jokela et al. (2022) ont rapporté un rehaussement gadoliné de multiples nerfs crâniens chez un homme finlandais de 45 ans atteint de la maladie de Norrie4). Une élévation des protéines dans le liquide céphalorachidien (1 066 mg/L ; normale 150-450 mg/L) a également été observée.
Le pronostic visuel de la maladie de Norrie est généralement mauvais et aucun traitement curatif n’est établi.
Une chambre antérieure peu profonde est un signe précurseur de glaucome et d’opacité cornéenne, nécessitant des examens réguliers pour déterminer le moment opportun d’une intervention thérapeutique. Une fois que la cornée devient opaque, il n’existe aucun traitement efficace.
Justin et al. (2024) ont rapporté un cas où une échographie transabdominale réalisée à 32 semaines chez un fœtus avec test génétique positif a détecté un décollement rétinien bilatéral complet in utero2). Après un accouchement précoce à 37 semaines, un examen sous anesthésie a été effectué, mais il s’agissait d’un décollement rétinien bilatéral complet inopérable.
D’autre part, des rapports antérieurs ont montré un cas où, après un accouchement prématuré planifié à 34 semaines, une photocoagulation rétinienne au laser et une injection intravitréenne d’anti-VEGF ont permis de maintenir une acuité visuelle à 20/80 aux deux yeux après 8 ans2). Un autre rapport a également fait état d’une acuité visuelle de 20/100 aux deux yeux après photocoagulation au laser à la naissance2).
Dans la maladie de Norrie typique, le pronostic visuel est sombre. Cependant, dans des cas combinant un accouchement précoce planifié par diagnostic prénatal et une photocoagulation rétinienne au laser immédiatement après la naissance, une acuité visuelle de 20/80 à 20/100 a été rapportée comme préservée2). Si le décollement de la rétine est déjà complet in utero, l’intervention devient difficile.
Le gène NDP est un gène de 28 kb qui code pour la protéine norrine (Norrin), composée de 133 acides aminés. La norrine comprend deux domaines principaux : un peptide signal N-terminal et un motif nœud de cystéine hautement conservé1).
Les mutations dans la région du nœud de cystéine provoquent une dysplasie rétinienne plus sévère (maladie de Norrie). En revanche, les mutations en dehors du nœud sont plus fréquentes dans la FEVR, où la rétine est présente mais la vascularisation est incomplète1).
La norrine se lie au récepteur Frizzled-4 (FZD4) et, avec les corécepteurs TSPAN-12 et LRP-5, active la voie de signalisation Norrin-Wnt-β-caténine1)3). Cette voie est essentielle pour les processus suivants.
Le trouble du développement des vaisseaux rétiniens est l’essence de cette maladie. Secondairement, une prolifération fibrovasculaire intraoculaire se produit, entraînant une leucocorie due au tissu prolifératif rétrolenticulaire et un décollement de la rétine. Lorsque le cristallin est comprimé par l’arrière, la chambre antérieure s’effondre et un glaucome se développe. Finalement, une opacité cornéenne apparaît et la vision est perdue.
La strie vasculaire cochléaire maintient sa structure vasculaire en dépendant de la signalisation Norrin-FZD4-Wnt. Dans les modèles murins, la strie vasculaire périnatale est normale, mais des capillaires anormaux dilatés apparaissent progressivement par la suite, et après une perte cellulaire et une expansion de l’espace interstitiel, elle régresse presque complètement3). La dégénérescence de la strie vasculaire entraîne une diminution des cellules ciliées externes, et plus tard, les neurones du ganglion spiral et les cellules ciliées internes dégénèrent également3). La fonction vestibulaire n’est pas affectée3).
Les deux font partie du spectre des rétinopathies liées à NDP causées par des mutations du gène NDP1). La maladie de Norrie est souvent associée à des mutations du motif du nœud de cystine et constitue la forme la plus sévère, avec dysplasie rétinienne et cécité. La FEVR est souvent liée à des mutations en dehors du nœud, où la rétine est présente mais la vascularisation périphérique est incomplète. La FEVR est souvent asymptomatique sur le plan systémique.
Pauzuolyte et al. (2023) ont rapporté que l’administration intraveineuse du vecteur adéno-associé 9 (AAV9) chez des souris knockout Ndp a permis de restaurer la microvascularisation dans la rétine neurale et la cochlée1).
Cette étude montre qu’il est possible de traiter les lésions vasculaires de la rétine et de l’oreille interne en restaurant la fonction de la norrine. Aucun essai clinique pour une application humaine n’a encore été réalisé.
Dans un modèle murin de rétinopathie induite par l’oxygène, une injection intravitréenne unique de protéine norrine a favorisé la repousse vasculaire et réduit la perte de cellules neuronales dans la rétine interne1). Dans un modèle de rétinopathie diabétique, il a été rapporté que la norrine exogène restaure les jonctions des cellules endothéliales rétiniennes via la voie de signalisation Wnt et répare la rupture de la barrière hémato-rétinienne1).
Barkovich et al. (2025) ont rapporté un rehaussement cochléaire bilatéral à l’IRM chez un enfant de 3 ans atteint de maladie de Norrie avec une audition normale3). Cette observation précède la surdité neurosensorielle et pourrait constituer un biomarqueur pour la sélection des candidats à la thérapie génique et le suivi de l’efficacité du traitement.
