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视网膜与玻璃体

诺里病

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是诺里病？

Section titled “1. 什么是诺里病？”

诺里病（Norrie disease; ND）是由NDP基因（Xp11.4-p11.3）突变引起的X连锁隐性遗传病。出生时或出生后不久出现双侧视网膜发育不良，通常导致失明。约30%的病例伴有听力损失和精神发育障碍。

1961年，丹麦眼科医生Mette Warburg首次将其作为一个综合征报告。以丹麦眼科医生Gordon Norrie（1855–1941）命名。

诺里病是“NDP相关视网膜病变”中最严重的表型。该谱系包括以下疾病1)。

确切患病率未知，但已报告超过400例。与特定民族或种族无关。患病男性的外显率为100%。已知NDP基因有75种以上致病性突变。

Q 诺里病会发生在女性身上吗？
A

由于X连锁隐性遗传，几乎只发生在男性。女性为携带者，通常无症状。罕见情况下，由于非随机X染色体失活或近亲结婚，有女性出现轻度眼部表现或部分听力损失的报道。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

大多数患者先天失明或在出生后早期丧失视力。常在出生后2-3个月因固视不良或白瞳症被发现。

临床所见（医生检查确认的所见）

Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”

诺里病的眼部所见通常为双侧对称。随着病程进展，呈现多种所见。

初期至活动期

白瞳症（假性胶质瘤）：晶状体后方可见灰黄色隆起肿块，由未成熟视网膜细胞聚集而成。

视网膜脱离：出生后数月内出现部分至完全脱离。

小眼球症：出生时即可存在。

虹膜萎缩和粘连：可伴有前后粘连，导致前房变浅。

末期

白内障：晶状体混浊进行性加重。

浅前房和青光眼：晶状体从后方受压时前房塌陷，导致继发性青光眼。

角膜混浊和带状角膜变性：角膜呈乳白色混浊。

眼球痨：眼球收缩并陷入眼眶。

浅前房是青光眼和角膜混浊并发的征兆，需要定期检查。

眼外症状

Section titled “眼外症状”
  • 感音神经性听力损失：从青春期开始隐匿性进展。发病年龄中位数为12岁（范围5-48岁）。初期为高频区域的轻度、不对称性听力损失，到35岁时发展为重度、对称性、全频段听力损失。原因被认为是耳蜗血管纹的变性3)。
  • 认知和行为障碍：约30-50%的患者存在发育迟缓或智力障碍。据报道，自闭症或自闭症样行为（27%）、抑郁/情绪不稳定（25%）也可见。
  • 癫痫：约10%的患者发生3)。
  • 外周血管疾病：几乎所有50岁以上的男性都有静脉淤滞性溃疡、下肢静脉曲张和勃起功能障碍。推测微血管病变是原因。
Q 听力损失从什么时候开始？
A

许多患者出生时听力正常，但从青春期（中位年龄12岁）开始出现进行性感音神经性听力损失。初期为轻度高频听力损失，虽然可能出现长期平台期或部分恢复，但到35岁时发展为重度全频段听力损失。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

诺里病是由NDP基因突变引起的。除遗传外，没有已知的风险因素。

NDP基因编码Norrin蛋白，该蛋白参与视网膜和内耳血管正常发育所必需的分子信号传导（详见病理生理学部分）。

NDP基因存在75种以上的致病突变。疾病的严重程度因突变类型而异。

  • 无义突变：阻止Norrin的完全产生，导致更严重的疾病。
  • 错义突变：不阻止蛋白质产生但改变其功能，影响相对有限。

即使在同一基因突变的家族内，表型也存在差异，同一患者左右眼之间也有差异报道。推测基因间相互作用和环境因素可能参与其中。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

临床诊断

Section titled “临床诊断”

以下眼部表现的婴儿应怀疑诺里病：

  • 先天性视力障碍或失明
  • 双侧对称性眼部病变
  • 白瞳症（双侧时尤其重要）
  • 晶状体后纤维血管性改变
  • 小眼球、白内障

如果前节检查无法明确眼内情况，B超可确认视网膜脱离或视网膜下出血。CT有助于与视网膜母细胞瘤鉴别。

基因检测

Section titled “基因检测”

确诊依赖于NDP基因的分子遗传学检测。约95%的患病男性可检出致病性变异。

  • 序列分析：约85%可检测到错义突变、剪接突变和部分缺失。
  • 缺失/重复分析：检测序列分析无法发现的剩余约15%的微小缺失。
  • 连锁分析：当上述方法不可用时，对家系中多名患者进行。

产前诊断

Section titled “产前诊断”

如果家系中已确定致病突变，可通过绒毛膜绒毛取样进行产前基因检测2)。也有通过胎儿超声检查发现宫内视网膜脱离的报道2)。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

表现为白瞳症的主要鉴别疾病如下。

鉴别疾病鉴别要点
视网膜母细胞瘤超声可检测到钙化
FEVRNDP突变也可引起轻型
永存原始玻璃体增生症通常单侧

此外，需要与早产儿视网膜病变、Coats病、葡萄膜炎、13三体综合征、Walker-Warburg综合征进行鉴别。

MRI表现

Section titled “MRI表现”

Norrie病已报道以下影像学表现：

  • 多对脑神经的钆增强：动眼神经（III）、三叉神经（V）、面神经（VII）、前庭蜗神经（VIII）、舌咽神经（IX）、迷走神经（X）、副神经（XI）可见强化4)。这被认为反映了血脑屏障功能障碍4)。
  • 耳蜗增强：MRI显示双侧耳蜗有对比增强，可能先于感音神经性耳聋出现3)。推测是由于血管纹变性导致钆渗漏到内淋巴中3)。

Jokela等人（2022）报告了一名45岁芬兰男性Norrie病患者，其多对脑神经出现钆增强4)。还观察到脑脊液蛋白升高（1,066 mg/L；参考范围150–450 mg/L）。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

Norrie病的视力预后通常较差，目前尚无根治性治疗方法。

手术治疗

Section titled “手术治疗”
  • 玻璃体切除术：用于视网膜脱离，但预后不良。
  • 晶状体切除术：可能用于预防青光眼和角膜混浊。

浅前房是青光眼和角膜混浊即将发生的征兆，需要定期检查以确定干预时机。一旦角膜混浊，则无有效治疗方法。

计划性早期分娩与早期干预

Section titled “计划性早期分娩与早期干预”

Justin等人（2024）报告了一例基因检测阳性的胎儿，在32周时经腹超声检查发现宫内双侧完全性视网膜脱离2)。在37周早期分娩后，麻醉下检查显示为无法手术的双侧完全性视网膜脱离。

另一方面，既往报告显示，一例在34周计划早产并接受激光光凝和玻璃体内抗VEGF注射的病例，8年后双眼视力保持在20/802)。另一例在出生时接受激光光凝，双眼视力达到20/1002)。

支持治疗

Section titled “支持治疗”
  • 义眼：可能出于美容原因使用
  • 助听器：适用于进行性感音神经性听力损失
  • 早期干预计划：低视力护理和发育支持
  • 遗传咨询：为希望生育第二个孩子的夫妇提供考虑
Q 有可能保存视力吗？
A

在典型的诺里病中，视力预后很差。然而，有报道称，通过产前诊断计划早期分娩并结合出生后立即进行激光视网膜光凝术的病例，视力可保持在20/80至20/100 2)。如果子宫内视网膜脱离已经完成，则难以干预。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

NDP基因与Norrin蛋白

Section titled “NDP基因与Norrin蛋白”

NDP基因是一个28 kb的基因，编码由133个氨基酸组成的Norrin蛋白。Norrin包含两个主要结构域：N端信号肽和高度保守的半胱氨酸结基序 1)。

半胱氨酸结区域的突变会导致更严重的视网膜发育不良（诺里病）。相反，结外的突变常见于FEVR，其中视网膜存在但血管化不完全 1)。

Norrin Wnt信号传导通路

Section titled “Norrin Wnt信号传导通路”

Norrin与Frizzled-4受体（FZD4）结合，并与共受体TSPAN-12和LRP-5一起激活Norrin Wnt-β-连环蛋白信号传导通路1)3)。该通路对以下过程至关重要：

  • 视网膜血管发育：控制视网膜内层三层微血管床（浅层、中间层、深层）的形成1)
  • 内血-视网膜屏障（iBRB）的形成：建立视网膜毛细血管内皮细胞的高屏障特性1)
  • 胎儿血管的退化：促进玻璃体动脉和晶状体血管膜的正常退化1)
  • 耳蜗血管纹的维持：参与内淋巴的产生和耳蜗毛细胞的成熟3)

眼部病变的进展

Section titled “眼部病变的进展”

视网膜血管发育障碍是本病的本质。继发性引起眼内纤维血管增生，导致晶状体后增生组织引起的白瞳和视网膜脱离。当晶状体从后方受压时，前房塌陷，并发青光眼。最终出现角膜混浊，导致视力丧失。

听力障碍的机制

Section titled “听力障碍的机制”

耳蜗血管纹依赖Norrin-FZD4-Wnt信号维持其血管结构。在小鼠模型中，围产期血管纹正常，但随后出现进行性扩张的异常毛细血管，经过细胞丢失、间质腔扩大，最终几乎完全退化3)。随着血管纹的变性，外毛细胞减少，后期螺旋神经节神经元和内毛细胞也发生变性3)。前庭功能不受影响3)。

Q FEVR和Norrie病有什么区别？
A

两者都属于NDP基因突变引起的NDP相关视网膜病变谱系1)。Norrie病通常与半胱氨酸结基序的突变有关，是最严重的类型，表现为视网膜发育不良和失明。FEVR通常与结外的突变有关，视网膜存在但周边血管化不完全。FEVR通常不伴有全身症状。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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AAV9基因治疗

Section titled “AAV9基因治疗”

Pauzuolyte等人（2023）报告，在Ndp基因敲除小鼠中静脉注射腺相关病毒载体9（AAV9），成功恢复了神经视网膜和耳蜗的微血管形成1)。

这项研究表明，恢复norrin功能可能同时治疗视网膜和内耳的血管病变。尚未开展针对人体应用的临床试验。

Norrin蛋白的玻璃体内注射

Section titled “Norrin蛋白的玻璃体内注射”

在氧诱导视网膜病变小鼠模型中，单次玻璃体内注射norrin蛋白可促进血管再生并减少内视网膜神经元丢失1)。在糖尿病视网膜病变模型中，外源性norrin通过Wnt信号通路恢复视网膜内皮细胞连接，修复血-视网膜屏障破坏1)。

MRI耳蜗增强作为生物标志物的潜力

Section titled “MRI耳蜗增强作为生物标志物的潜力”

Barkovich等人（2025）报告了一名听力正常的3岁Norrie病患儿，MRI显示双侧耳蜗增强3)。他们认为这一发现先于感音神经性耳聋出现，可能作为基因治疗候选者筛选和治疗效果监测的生物标志物。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Le V, Abdelmessih G, Dailey WA, et al. Mechanisms underlying rare inherited pediatric retinal vascular diseases: FEVR, Norrie disease, persistent fetal vascular syndrome. Cells. 2023;12(21):2579.
  2. Justin GA, Boyd BK, Vajzovic L. Transabdominal fetal ultrasound before early-term planned delivery for Norrie disease. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(1):91-92.
  3. Barkovich EJ, Fazio Ferraciolli S, Jaimes C. Abnormal cochlear enhancement in Norrie disease. Neuroradiol J. 2025;38(4):506-510.
  4. Jokela M, Karhu J, Nurminen J, Martikainen MH. Multiple cranial nerve gadolinium enhancement in Norrie disease. Ann Neurol. 2022;91(1):158-159.

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