Norrie hastalığı (Norrie disease; ND), NDP genindeki (Xp11.4-p11.3) mutasyon sonucu oluşan X’e bağlı resesif kalıtımlı bir hastalıktır. Doğumda veya doğumdan hemen sonra bilateral retina displazisi ile ortaya çıkar ve genellikle körlüğe yol açar. Vakaların yaklaşık %30’unda işitme kaybı veya zihinsel gelişim bozukluğu eşlik eder.
1961 yılında Danimarkalı göz doktoru Mette Warburg tarafından ilk kez bir sendrom olarak rapor edilmiştir. Adını Danimarkalı göz doktoru Gordon Norrie’den (1855–1941) almıştır.
Norrie hastalığı, ‘NDP ilişkili retinopatiler’ içinde en şiddetli fenotiptir. Bu spektrum aşağıdaki hastalıkları içerir1):
Kesin prevalans bilinmemekle birlikte 400’den fazla vaka bildirilmiştir. Belirli bir etnik grup veya ırkla ilişkisi yoktur. Etkilenen erkek çocuklarda penetrans %100’dür. NDP geninde 75’ten fazla patojenik mutasyon bilinmektedir.
X’e bağlı resesif kalıtım nedeniyle neredeyse sadece erkek çocuklarda görülür. Kadınlar taşıyıcıdır ancak genellikle asemptomatiktir. Nadiren, rastgele olmayan X kromozomu inaktivasyonu veya akraba evliliği nedeniyle hafif göz bulguları veya kısmi işitme kaybı gösteren kadınlar bildirilmiştir.
Hastaların çoğu doğuştan kördür veya yaşamın erken dönemlerinde görme yetisini kaybeder. Genellikle doğumdan 2-3 ay sonra fiksasyon eksikliği veya beyaz pupil nedeniyle fark edilir.
Norrie hastalığında göz bulguları genellikle iki taraflı ve simetriktir. Hastalığın ilerlemesiyle birlikte çeşitli bulgular ortaya çıkar.
Erken-aktif dönem
Beyaz pupil (psödoglioma): Lens arkasında grimsi sarı renkli kabarık bir kitle görülür. Olgunlaşmamış retina hücre kümelerinden oluşur.
Retina dekolmanı: Kısmi veya tam dekolman, yaşamın ilk aylarında ilerler.
Mikroftalmi (küçük göz): Doğumdan itibaren mevcut olabilir.
İris atrofisi ve yapışıklığı: Ön ve arka yapışıklıklarla birlikte sığ ön kamaraya neden olabilir.
Son dönem
Katarakt: Lens opasitesi ilerler.
Sığ ön kamara ve glokom: Lens arkadan basınç yaptığında ön kamara çöker ve sekonder glokom gelişir.
Kornea opasitesi ve bant keratopati: Kornea süt beyazı renkte bulanıklaşır.
Fizis bulbi (göz küresinin büzüşmesi): Göz küresi küçülür ve yörünge içine çöker.
Sığ ön kamara, glokom ve kornea bulanıklığının eşlik ettiğinin bir işaretidir ve düzenli muayene gerektirir.
Çoğu hasta normal işitme ile doğar, ancak ergenlikten itibaren (ortanca 12 yaş) ilerleyici sensörinöral işitme kaybı başlar. Başlangıçta yüksek frekanslarda hafif işitme kaybıdır ve uzun duraklama dönemleri veya kısmi iyileşmeler görülebilir, ancak 35 yaşına kadar tüm frekans bantlarını kapsayan şiddetli işitme kaybına dönüşür.
Norrie hastalığının nedeni NDP genindeki mutasyondur. Kalıtım dışında bilinen bir risk faktörü yoktur.
NDP geni, retina ve iç kulak damarlarının normal gelişimi için gerekli olan moleküler sinyal iletiminde rol oynayan Norrin proteinini kodlar (ayrıntılar için «Patofizyoloji» bölümüne bakın).
NDP geninde 75’ten fazla patojenik mutasyon bulunmaktadır. Mutasyon tipine göre şiddet değişir.
Aynı gen mutasyonuna sahip ailelerde bile fenotipik farklılıklar görülür ve aynı kişinin iki gözü arasında bile farklılık bildirilmiştir. Genler arası etkileşimler ve çevresel faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir.
Aşağıdaki göz bulgularına sahip bebeklerde Norrie hastalığından şüphelenilir:
Ön segment bulguları ile göz içi durumu net değilse, B-mod ultrason ile retina dekolmanı veya subretinal kanama doğrulanır. BT, retinoblastomdan ayırt etmede faydalıdır.
Kesin tanı, NDP geninin moleküler genetik testi ile konur. Etkilenen erkeklerin yaklaşık %95’inde patojenik varyantlar tespit edilebilir.
Ailede nedensel mutasyon tanımlanmışsa, koryon villus örneklemesi ile doğum öncesi genetik test mümkündür2). Fetal ultrason ile intrauterin retina dekolmanı tespit edildiğine dair raporlar da vardır2).
Beyaz pupilla ile prezente olan başlıca ayırıcı tanılar aşağıda verilmiştir.
| Ayırıcı tanı | Ayırıcı noktalar |
|---|---|
| Retinoblastom | Ultrasonda kalsiyum tespiti |
| FEVR | NDP mutasyonu da hafif formda görülebilir |
| Primer vitreus hiperplazisi kalıntısı | Genellikle tek taraflı |
Bunun yanı sıra, prematüre retinopatisi, Coats hastalığı, üveit, trizomi 13 ve Walker-Warburg sendromu ile ayırıcı tanı yapılması gereklidir.
Norrie hastalığında aşağıdaki görüntüleme bulguları rapor edilmiştir.
Jokela ve ark. (2022), 45 yaşında bir Fin erkek Norrie hastasında birden fazla kranial sinirde gadolinyum tutulumu bildirmiştir4). Beyin omurilik sıvısında protein yüksekliği (1066 mg/L; normal aralık 150-450 mg/L) de gözlenmiştir.
Norrie hastalığında görme prognozu genellikle kötüdür ve kesin bir tedavi yoktur.
Sığ ön kamara, glokom ve kornea opasitesinin habercisidir ve tedavi müdahalesinin zamanlamasını belirlemek için düzenli muayene gereklidir. Kornea bir kez opaklaştığında etkili bir tedavi yoktur.
Justin ve ark. (2024), genetik testi pozitif olan bir fetüste 32. haftada transabdominal ultrason yaparak intrauterin bilateral total retina dekolmanı tespit eden bir vaka bildirmiştir2). 37. haftada erken doğum sonrası anestezi altında muayene yapılmış, ancak bilateral total retina dekolmanı ameliyat edilemez durumdaydı.
Öte yandan, geçmiş raporlarda 34. haftada planlı erken doğum ve lazer fotokoagülasyon ile anti-VEGF intravitreal enjeksiyon sonrası 8 yıl sonra her iki gözde 20/80 görme keskinliği korunmuştur2). Doğumda lazer fotokoagülasyon ile her iki gözde 20/100 görme elde edildiği de bildirilmiştir2).
Tipik Norrie hastalığında görme prognozu kötüdür. Ancak, doğum öncesi tanı ile planlı erken doğum ve doğumdan hemen sonra lazer fotokoagülasyonun kombine edildiği vakalarda 20/80 ila 20/100 arasında görme korunduğu bildirilmiştir2). Rahim içinde retina dekolmanı tamamlanmışsa müdahale zordur.
NDP geni, 133 amino asitten oluşan Norrin proteinini kodlayan 28 kb’lik bir gendir. Norrin, N-terminal sinyal peptidi ve yüksek oranda korunmuş bir sistin düğüm motifi olmak üzere iki ana alandan oluşur1).
Sistin düğüm bölgesindeki mutasyonlar daha şiddetli retina displazisine (Norrie hastalığı) neden olur. Öte yandan, düğüm dışındaki mutasyonlar daha çok FEVR’de görülür; retinada vaskülarizasyon eksiktir ancak retina mevcuttur1).
Norrin, Frizzled-4 reseptörüne (FZD4) bağlanır ve yardımcı reseptörler TSPAN-12 ve LRP-5 ile birlikte Norrin Wnt-β-katenin sinyal yolunu aktive eder 1)3). Bu yol aşağıdaki süreçler için gereklidir:
Retina damar gelişimindeki bozukluk bu hastalığın temelidir. İkincil olarak göz içi fibrovasküler proliferasyon gelişir ve lens arkası proliferatif doku nedeniyle beyaz pupilla (lökokori) ve retina dekolmanı oluşur. Lens arkadan sıkıştırıldığında ön kamara çöker ve glokom gelişir. Sonunda kornea opasitesi oluşur ve görme kaybı meydana gelir.
Koklea stria vaskülarisi, damar yapısını korumak için Norrin-FZD4-Wnt sinyaline bağımlıdır. Fare modellerinde, perinatal dönemde stria vaskülaris normaldir, ancak daha sonra ilerleyici şekilde genişlemiş anormal kılcal damarlar ortaya çıkar ve hücre kaybı ile interstisyel boşluğun genişlemesinin ardından neredeyse tamamen geriler 3). Stria vaskülaris dejenerasyonu ile birlikte dış tüy hücreleri azalır ve geç dönemde spiral ganglion nöronları ve iç tüy hücreleri de dejenere olur 3). Vestibüler fonksiyon etkilenmez 3).
Her ikisi de NDP gen mutasyonuna bağlı NDP ilişkili retinopati spektrumunda yer alır 1). Norrie hastalığı genellikle sistin düğüm motifindeki mutasyonlarla ilişkilidir ve retina displazisi ve körlük ile seyreden en şiddetli formdur. FEVR genellikle düğüm dışı mutasyonlarla ilişkilidir, retina mevcuttur ancak periferik vaskülarizasyon eksiktir. FEVR sıklıkla sistemik semptomlarla birlikte görülmez.
Pauzuolyte ve ark. (2023), Ndp nakavt farelerine intravenöz olarak adeno-ilişkili virüs vektörü 9 (AAV9) uygulayarak nöral retina ve kokleada mikrovasküler oluşumu başarıyla restore ettiklerini bildirmiştir 1).
Bu çalışma, norrin fonksiyonunun geri kazanılmasının hem retina hem de iç kulaktaki vasküler lezyonları tedavi edebileceğini göstermektedir. İnsanlarda uygulamaya yönelik klinik deneyler henüz yapılmamıştır.
Fare oksijen kaynaklı retinopati modelinde, tek bir vitreus içi norrin proteini enjeksiyonunun damar yeniden büyümesini teşvik ettiği ve iç retinadaki nöron kaybını azalttığı gösterilmiştir 1). Diyabetik retinopati modelinde, ekzojen norrin’in Wnt sinyal yolu aracılığıyla retina endotel hücre bağlantılarını onardığı ve kan-retina bariyerinin bozulmasını düzelttiği rapor edilmiştir 1).
Barkovich ve ark. (2025), işitmesi normal olan 3 yaşındaki bir Norrie hastası çocukta MRG’de bilateral koklear güçlenme tespit edildiğini bildirmiştir 3). Bu bulgu sensörinöral işitme kaybından önce ortaya çıkmıştır ve gen tedavisi adaylarının seçimi ve tedavi etkinliğinin izlenmesinde biyobelirteç olarak kullanılabileceği düşünülmektedir.
